Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

Автор книги: А. Чучалин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 80 (всего у книги 191 страниц)

Болезнь впервые была описана в 1938 г. Дороти Андерсен, патологоанатомом Нью-Йоркской детской больницы. Она опубликовала первое подробное описание кистозной дегенерации поджелудочной железы в сочетании с легочной патологией у детей, выделив его в самостоятельную нозологическую единицу под названием «кистозный фиброз» (англ. – cystic fibrosis) [1]. Другое наименование – «муковисцидоз» предложил С.Фарбер в 1944 г. (лат. mucus – слизь, viscus – вязкий), указывая на роль повышения вязкости экскрета [2]. Уже тогда была очевидна ведущая роль хронической легочной инфекции в патогенезе МВ. С началом эры антибиотиков (середина 1940-х годов) связаны первые успехи в лечении МВ, когда Paul di Sant’Agnese применил пенициллин. Тогда наиболее распространенным бактериальным патогеном был пенициллинчувствительный Staphylococcus aureus [3]. В эти же годы Андерсен и Ходжес высказали предположение об аутосомно-рецессивном типе наследования МВ [4]. Важным открытием 1950-х годов явилось обнаружение повышенного содержания хлоридов в поте больных МВ во время жары в Нью-Йорке летом 1953 г. (тепловой коллапс у грудничков) [5]. Потовый тест, разработанный Гиббсоном и Куком, стал «золотым стандартом» прижизненной диагностики МВ [6]. До этого времени считалось, что МВ приводит к смерти больного в 1-й декаде жизни; однако в начале 1960-х годов появились первые сообщения о больных, достигших подросткового и взрослого возраста. Тогда же были введены в практику программы активного непрерывного лечения МВ, которые продолжают совершенствоваться и сейчас [7 – 10]. В дальнейшем были созданы специализированные центры для лечения больных МВ, что привело к значительному увеличению выживаемости и росту числа взрослых больных [11 – 14]. В настоящее время предполагаемая выживаемость больных Великобритании, родившихся в 2000 г., приближается к 50 годам [15].

Муковисцидоз – не только наиболее частое моногенное заболевание, но и яркий пример достижений современной молекулярной биологии в изучении наследственных заболеваний [16]. В 1989 г. совместными усилиями канадских и американских ученых под руководством д-ра Лап Чи-Тсуи был открыт ген МВ. Новый ген получил название гена Трансмембранного Регуляторного Белка Муковисцидоза (МВТР) [17, 18]. Проблема доставки МВТР-гена в эпителиальные клетки с целью получения терапевтически значимой дозы белкового продукта продолжает оставаться центральной во всех проектах по генной терапии.

type: dkli00189

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ

Муковисцидоз является самым частым моногенным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. В среднем каждый 25-й представитель европейской расы является носителем гена МВ. Частота заболевания в разных популяциях, нациях и этнических группах существенно варьирует, составляя в среднем 1:2000 – 2500 новорожденных у представителей белой расы и 1:9000 – 10 000 у представителей африканской расы [19, 20]. Эпидемические исследования в России дают различные цифры частоты МВ от 1:3860 новорожденных до 1:12 300 [21]. По оценке ВОЗ, частота МВ в России – 1 случай на 4900 новорожденных (табл. 8-33).

Таблица 8-33. Частота муковисцидоза в разных странах [22]

Страна

Частота (1 случай на количество новорожденных)

Страна

Частота (1 случай на количество новорожденных)

Европа:

Латинская Америка:

Финляндия

25 000

Мексика

8 500

Турция

10 000

Бразилия

6 902

Швеция

7 300

Чили

4 000

Польша

6 000

Куба

3 900

Северная Ирландия (Великобритания)

5 350

Ближний Восток:

Россия

4 900

ОАЭ

15 876

Дания

4 700

Бахрейн

5 800

Эстония

4 500

Азия:

Норвегия

4 500

Индия

40 000–100 000

Нидерланды

3 650

Япония

1 000 000–350 000

Греция

3 500

США

3 500

Испания

3 500

Австралия

2 500

Германия

3 300

Южная Африка

(африканское население)

7 056

Чешская Республика

2 833

Великобритания

2 600

Италия

2 438

Франция

2 350

Швейцария

2 000

Шотландия (Великобритания)

1 984

Ирландия

1 800

Прогресс в диагностике и лечении МВ привел к значительным изменениям продолжительности жизни при этом заболевании. В 1938 г. 70% заболевших погибало в течение первого года жизни. В 2001 г. средняя продолжительность жизни больных МВ в США и странах Западной Европы достигла 32 лет [23]. Аналогичный показатель по России – 23,6 лет [24], что связано с недостаточным развитием общенациональной сети специализированных центров МВ, отсутствием самостоятельной клиники МВ взрослых.

type: dkli00152

ЭТИОЛОГИЯ

МВ развивается в результате мутации гена, расположенного на длинном плече

7-й хромосомы, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген МВТР состоит из 250 000 пар оснований, его смысловая часть, кодирующая матричную РНК, представлена 27 экзонами [18, 25]. Мутация гена МВ приводит к нарушению функции белка – трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР), который локализуется главным образом в эпителиальных клетках дыхательных путей, слюнных, потовых железах, поджелудочной железе, кишечнике [26, 27]. Внутриклеточно он располагается на поверхности апикальной мембраны, а также в мембранах эндоплазматического ретикулума и в составе пиноцитозных пузырьков. МВТР относится к семье АТФ-связывающих протеинов, является трансмембранным белком и функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал [28].

Первичный повреждающий эффект мутации гена МВТР на молекулярном уровне может реализовываться в результате нарушения 5 различных процессов (отсутствие или снижение синтеза, нарушение внутриклеточного транспорта, нарушение регуляции и функции МВТР как ионного канала) (рис. 8-13). В результате каждый из этих механизмов приводит к нарушению экскреции ионов хлора [29].

path: pictures/0813.png

Рис. 8-13. Типы мутаций трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза: 1 – норма, 2 – отсутствие синтеза МВТР, 3 – нарушение внутриклеточного транспорта МВТР, 4 – нарушение регуляции МВТР, 5 – нарушение функции МВТР как ионного канала, 6 – снижение синтеза МВТР.

В настоящее время известно более 1300 мутаций, из которых большинство являются редкими или даже уникальными. Мутация 10-го экзона – делеция трех нуклеотидов (СТТ), ведущая к потере аминокислоты фенилаланина в 508-м положении МВТР, – является доминирующей для всех популяций белой расы. Она получила название дельта F508 (delF508) и была выявлена у 66% из 20 000 хромосом пациентов всего мира [17, 30]. Следует отметить, что распространение данной мутации в Европе происходит не случайно, а соответствует определенному градиенту: с севера на юг и с запада на восток [31]. Так, максимальная частота мутации (80 – 85%) была зарегистрирована в Дании и Великобритании, на юге Европы она снижалась до 50% (в Испании – 49%, в Италии – 42%). Минимальная частота отмечена у жителей Ближнего Востока (евреи ашкенази) – 30%. Частота delF508 в России составляет 56% [32 – 34]. Проведенные мультицентровые исследования в 17 странах Центральной и Восточной Европы определили 33 частые мутации, имеющие важное диагностическое значение для этих стран [35]. Другие, так называемые мажорные мутации встречаются не чаще чем в 2 – 5% наблюдений. В РФ наиболее часто встречаются F508 del (52,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (6,08%), N1303K (2,24%), W1282X (2,16%), 2143 delT (1,9%), 2184 ins A (1,54%), G542X (1,65%), 3849+10kb C→T (1,98%), R334W (0,89%), 1677 delTT (0,74%), L138ins (0,66%), 394 delTT (0,64%); всего на их долю приходится около 75% обследованных мутантных хромосом [36]. Большое число описанных мутаций гена МВ обусловливает разнообразие клинических проявлений муковисцидоза. Среди пациентов старше 16 лет наиболее часто встречается форма с преимущественным поражением бронхолегочной системы, которую в 95% наблюдений определяют течение и прогноз заболевания.

type: dkli00190

ПАТОГЕНЕЗ ЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ

МВТР состоит из 1480 аминокислот и имеет две симметричные части, каждая из которых включает 6 мембранно-связанных участков и АТФ-фиксирующий домен, крупный несимметричный регуляторный R-домен . R-домен несет многочисленные сайты для фосфорилирования [37]. Первичный продукт трансляции имеет молекулярный вес 130 килоДальтон (форма А) и становится функционально активным, только претерпев гликолизирование и фосфорилирование. Молекулярный вес зрелого продукта (форма С) составляет 170 кД [38].

МВТР обнаружен в эпителиальных клетках всех органов, пораженных при МВ, – дыхательных путях, поджелудочной железе, потовых железах, кишечнике, семявыносящих протоках. Более 50% зрелого МВТР находится в апикальной мембране эпителиальных клеток. Остальной белок сосредоточен в эндоплазматическом ретикулуме и эндоплазматических везикулах. Известно, что перемещение МВТР происходит в эндоплазматических везикулах. Попав в апикальную мембрану, белок не находится там постоянно, а может выходить из мембраны и мигрировать в цитоплазме в составе везикулов, образование и перемещение которых сам же и регулирует [39, 40].

МВТР является мембранным каналом для активного транспорта ионов хлора, а также регулятором абсорбции ионов натрия. Нарушение функции МВТР в эпителиальных клетках бронхиального дерева блокирует транспорт ионов хлора и увеличивает абсорбцию ионов натрия, следствием чего является снижение или полное прекращение секреции жидкости через апикальную мембрану эпителиальных клеток (рис. 8-14) [41, 42]. Вырабатываемый в бронхах секрет обезвоживается и становится более густым и вязким, тогда как уровень очистки (клиренса) на поверхности реснитчатого эпителия резко снижается. Биохимические нарушения, связанные с основным дефектом при муковисцидозе, провоцируют развитие бактериальной колонизации. Присоединению и в последующем колонизации микроорганизмов способствуют изменения характера секрета, повышенная осмолярность в легких при муковисцидозе, a также измененный состав гликоконъюгатов эпителиальных клеток. В то же время изменение осмолярности среды в просвете бронхов приводит к снижению активности защитных противомикробных систем на клеточном и молекулярном уровнях (рис. 8-15).

path: pictures/0814.png

Рис. 8-14. Механизм развития экзокринопатии при муковисцидозе.

path: pictures/0815.png

Рис. 8-15. Патофизиологический каскад воспалительной реакции в легких при муковисцидозе.

Инфекционный процесс при муковисцидозе не связан с первичным повреждением клеточной и гуморальной защитных систем.

Инфекционный процесс при муковисцидозе имеет ряд особенностей, в том числе эндобронхиальное распространение и характерную бактериальную флору: наиболее частые возбудители при муковисцидозе – золотистый стафилококк и синегнойная палочка (в последние годы – и другие виды неферментирующих грамотрицательных бактерий).

Постоянная персистенция микроорганизмов в легких не является следствием функциональной неполноценности фагоцитов, в том числе макрофагов и нейтрофилов. Скорее, это является отражением способности микроорганизмов персистировать в иммунокомпетентных клетках (характерно для синегнойной палочки) или связано с повторным инфицированием (свойственно золотистому стафилококку).

Бактериальное инфицирование и выброс бактериальных липополисахаридов грамотрицательными микроорганизмами стимулируют выработку эндогенных антимикробных субстанций белковой природы, относящихся к классу бета-дефензинов, а также повышенную экспрессию воспалительных маркеров, в том числе гена MUC2, посредством активации фактора транскрипции NF-каппаВ, что ведет к повышению выработки IL-8 эпителиальными клетками и макрофагами, являющегося хемоаттрактантом для нейтрофилов [43, 44]. Лизосомальные ферменты нейтрофилов могут высвобождаться из клеток путем трех различных механизмов: во время фагоцитоза из еще незамкнутой фаголизосомы, в результате незавершенного фагоцитоза или клеточной гибели. Нейтрофильная эластаза играет важную роль в патофизиологии хронического воспаления при муковисцидозе, поскольку, помимо инактивации ингибитора альфа₁-протеиназы, разрушает эластин легочной ткани. Кроме того, нейтрофильная эластаза, так же как и катепсин G, обладает способностью стимулировать секрецию желез и разрушать высвобождающиеся протеогликаны [45]. Показано, что нейтрофильная эластаза снижает частоту биения ресничек, усугубляя нарушение мукоцилиарного клиренса при муковисцидозе. Помимо этого, разрушение фибронектина, связанное с действием нейтрофильной эластазы, способствует адгезии синегнойной палочки и нарушает бактериальный клиренс. Разрушение фибронектина может также приводить к повышению концентрации лейкотриена В₄. Помимо перечисленных свойств, нейтрофильная эластаза играет важную роль в осуществлении опсонофагоцитоза, а именно этот фермент способен нарушать опсонофагоцитоз на уровне опсонизированных иммуноглобулинов, комплемента и рецепторов к комплементу на нейтрофилах и является медиатором повреждения лимфоцитарных рецепторов, что в дальнейшем приводит к ингибиции иммунного ответа против персистирующих бактерий при муковисцидозе [46]. Помимо нейтрофильной эластазы, другие протеиназы могут играть роль в деструкции легочной ткани при муковисцидозе, среди них – алкалиновая протеиназа и эластаза синегнойной палочки, интерстициальная коллагеназа, макрофагальные и нейтрофильные металлопротеиназы.

При нарушении баланса между протеазами и их ингибиторами повышение первых может приводить к повреждению эпителиальных клеток путем разрушения фибронектина или ресничек, что способствует адгезии синегнойной палочки. Перстенция синегнойной палочки у больных муковисцидозом приводит к выработке большого числа специфических антител, в результате связывания которых с антигеном образуются иммунные комплексы. Их можно выявить в мокроте, бронхиальном секрете, сыворотке больных муковисцидозом. Иммунные комплексы играют важную роль в иммунопатологии муковисцидоза, а их титры коррелируют с тяжестью течения заболевания [47].

Гуморальные антимикробные факторы, вырабатываемые секреторными клетками эпителия или подслизистого слоя, включающие бета-дефензины, лактоферрин, лизоцим, являются неспецифическими противовоспалительными агентами; показано, что их продукция при муковисцидозе не изменена. Однако их активность существенно снижается из-за изменения осмолярности в просвете бронхиального дерева, специфического для муковисцидоза [48]. Нарушение осмолярности также приводит к уменьшению активности нейтрофильных бактерицидных систем, в том числе выработки активных форм кислорода [49].

Иммунологические нарушения возрастают при длительной колонизации синегнойной палочкой, способной формировать на поверхности клеток дыхательных путей микроколонии, которые образуют вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и противосинегнойных препаратов. В процессе размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию [50].

Хронический характер бактериальной инфекции ведет к функциональному нарушению местного воспалительного ответа, причиной которого являются в большей степени сами медиаторы воспаления нежели продукты жизнедеятельности бактерий. Это, в свою очередь, приводит к хронизации бактериальной инфекции, усугублению бронхиальной обструкции – таким образом, замыкается «порочный круг».

type: dkli00191

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ЛЕГКИХ

ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Многие авторы показали, что легкие плода при подтвержденном генетически диагнозе муковисцидоза не имеют каких-либо изменений. Однако в одном исследовании было обнаружено повышенное содержание слизи в трахеобронхиальных железах у плода во II триместре [51].

ПОСТНАТАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Гистологически нарушения в бронхолегочной системе больных муковисцидозом можно обнаружить уже в первые дни жизни в виде гипертрофии подслизистых желез, обструкции их протоков и гиперплазии бокаловидных клеток трахеи и крупных хрящевых бронхов. Такие изменения описаны у умерших от мекониального илеуса в раннем неонатальном периоде при отсутствии каких-либо клинических проявлений инфекционного процесса в бронхолегочной системе [52]. Появление слизистых пробок в бронхах и бронхиолах – один из ранних признаков, которые удается выявить у детей первых месяцев жизни. Их наличие становится основой для присоединения бактериальной инфекции с появлением в очаге воспаления нейтрофилов. Густая слизь, приобретающая с присоединением нейтрофилов гнойный характер, вызывает обструкцию бронхов и бронхиол, приводя впоследствии к возможному коллапсу нижележащей респираторной ткани легких. Еще одной из причин развития коллапса являются увеличенные лимфоузлы, сдавливающие бронхи [53]. Наряду с изменением эпителия в виде утраты ресничек цилиндрическими клетками, стратификации эпителия и гиперплазии бокаловидных клеток, инфильтрация собственной пластинки и подслизистого слоя полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ), лимфоцитами и плазматическими клетками свидетельствует о развитии бронхита и бронхиолита. Воспалительный процесс в бронхах в сочетании с их обструкцией гнойными пробками приводит к необратимому расширению просвета и образованию бронхо– и бронхиолоэктазов.

У детей в 1-й месяц жизни бронхоэктазы не обнаружены, у детей в возрасте 1 – 6 мес их обнаруживают в 58% наблюдений, старше 6 мес – в 100% [53]. Бронхоэктазы при муковисцидозе развиваются в верхних и нижних долях легкого с одинаковой частотой. При обнаружении изолированных бронхоэктазов в верхних долях легких следует обследовать пациентов на возможное наличие муковисцидоза. При этом часто воспалительный процесс захватывает не только бронхи, но и легочную ткань, о чем свидетельствуют фокусы пневмонии, которые можно обнаружить у большинства умерших в 1-й год жизни [54].

С возрастом описанные изменения прогрессируют. При макроскопическом исследовании обнаруживают увеличение прикорневых лимфоузлов и лимфоузлов бифуркации трахеи. На разрезе определяется заполнение бронхов всех калибров вязким гнойным секретом. В отдельных аутопсийных наблюдениях вязкий секрет заполнял все бронхиальное дерево вплоть до бифуркации трахеи или находился в трахее, доходя до уровня голосовой щели. Типичными изменениями при муковисцидозе является наличие бронхо– и бронхиолоэктазов, определяемых макроскопически в виде сближенных бронхов, обнаруживают мешотчатые бронхоэктазы, располагающиеся, как правило, подплеврально и представляющие собой полости. Перибронхиально выявляются серовато-красные, иногда светло-серые с серым венчиком очаги пневмонии. Изменения в виде интерстициального фиброза также описаны у пациентов с муковисцидозом. Так, J.F. Tomashefski и соавт. обнаружили макроскопически интерстициальный фиброз у 21% пациентов. При этом наиболее выраженные фиброзные изменения наблюдали в нижних долях, задне-базальных сегментах и передних сегментах верхних долей [55]. У всех пациентов с выявленными фиброзными изменениями имела место синегнойная инфекция.

Микроскопически определяются десквамативный бронхит, гиперплазия бокаловидных клеток с появлением их в бронхиолах, где в норме они составляют 1% от всех клеток эпителия, папиллярная пролиферация и плоскоклеточная метаплазия бронхиального эпителия. В подслизистом слое бронхов обнаруживают гипертрофированные и кистозно-расширенные переполненные секретом железы (рис. 8-16) с преобладанием слизистых клеток над серозными [54]. Просветы бронхов и бронхиол, а также бронхоэктазы, как правило, заполнены густым гнойным содержимым с примесью нейтрофилов, десквамированных клеток бронхиального эпителия и клеточного детрита (рис. 8-17, 8-18). В подслизистом слое хрящевых бронхов характерным является наличие инфильтрации ПЯЛ и лимфоцитами. Воспаление в стенке бронхов может приводить к фиброзным изменениям с развитием облитерирующего бронхиолита, в результате которого происходит коллапс или, напротив, расширение альвеолярных ходов и мешочков («гиперинфляция») – в зависимости от возможностей коллатеральной вентиляции. Частота развития облитерирующего бронхиолита выше у подростков и взрослых больных муковисцидозом. В подслизистом слое бронхов иногда находят скопление светлых пенистых клеток – липофагов, свидетельствующих о развитии у этих больных липопротеиноза, связанного, по всей вероятности, с нарушением гомеостаза в сурфактантной системе легких. В зоне бронхоэктазов происходит истончение стенки бронхов с атрофией, а в некоторых участках и с полным отсутствием мышечного слоя бронхов (рис. 8-19). При исследовании популяции гладких миоцитов бронхов у больных муковисцидозом было обнаружено снижение фракции мелких и средних миоцитов, преобладали крупные миоциты, представляющие терминальную стадию клеточной дифференцировки [56].

path: pictures/0816.png

Рис. 8-16. Стенка бронха с кистозно-расширенными бронхиальными железами, полнокровием сосудов собственной пластинки слизистой оболочки. Окраска гематоксилином и эозином. x100.

path: pictures/0817.png

Рис. 8-17. Воспалительная инфильтрация стенки бронхиолы, в просвете – секрет с большим числом нейтрофилов, клеточным детритом. Окраска гематоксилином и эозином. x100.

path: pictures/0818.png

Рис. 8-18. Бронхиолоэктазы с выраженной лимфоидной перибронхиолярной инфильтрацией. Окраска гематоксилином и эозином. x100.

path: pictures/0819.png

Рис. 8-19. Бронхоэктазы с истончением стенки и атрофией мышечной оболочки. Окраска гематоксилином и эозином. x100.

Среди паренхиматозных изменений наиболее часто встречаются фокусы пневмонии, очаги фиброза и ателектазы. Пневмонию описывают у пациентов всех возрастов, к возрасту 24 лет при аутопсийном исследовании пневмонию обнаруживают в 82% наблюдений [53]. При микроскопическом исследовании в альвеолах определяется большое число нейтрофилов. Организующаяся пневмония с тельцами Массона в виде грануляционной ткани в альвеолах, а также наличие интерстициальной инфильтрации лимфоцитами и плазматическими клетками, очаговый фиброз, по-видимому, являются следствием вирусной инфекции. В очагах фиброза иногда можно обнаружить скопление гигантских многоядерных клеток типа «инородного тела». У некоторых пациентов организующаяся пневмония сочетается с облитерирующим бронхиолитом – характерно развитие псевдомембранозного некротического, фолликулярного или полипозного бронхиолита.

Роль грибковой инфекции, и в первую очередь Aspergillus fumigatus, в развитии воспаления при муковисцидозе является дискутабельной. Инвазивная или диссеминированная грибковая инфекция у этих больных встречается редко: при анализе 156 аутопсий с 1964 по 1982 г. было выявлено лишь одно наблюдение диссеминированного распространения грибковой инфекции [57], в другом же ретроспективном исследовании 63 аутопсийных наблюдений муковисцидоза описано грибковое поражение в 21% [58]. У пациентов с кандидозной инфекцией описаны фокусы воспаления и образование абсцессов, тогда как для аспергиллезной инфекции характерны очаги кровоизлияний с наличием гифов гриба, иногда с инвазией сосудов, что может приводить к развитию кровотечения. Аллергический бронхолегочный аспергиллез описан в 0,6 – 11% наблюдений, по данным разных авторов [59, 60]. Микроскопические проявления бронхолегочного аспергиллеза напоминают изменения при астме, могут наблюдаться бронхоэктазы, бронхоцентрические гранулемы или эозинофильная пневмония [61].

В результате нарушения в ферментной системе протеаз – антипротеаз, связанных с персистенцией инфекции и постоянным привлечением в очаг воспаления большого числа нейтрофилов, у больных муковисцидозом развивается локальная иррегулярная эмфизема, наиболее часто – буллезная. Эмфизематозные изменения редко можно обнаружить у детей до 2 лет жизни, тогда как в подростковом возрасте и у взрослых она встречается более чем в 30% наблюдений. Разрывы подплевральных булл могут приводить к развитию спонтанного пневмоторакса. По данным Boat и соавт. (1969), подплевральные буллы при аутопсийном исследовании взрослых умерших обнаруживают у 60% пациентов [62].

Изменения сосудов малого круга кровообращения у больных муковисцидозом прогрессируют с развитием гипоксии и связаны с вазоконстрикцией. Развитие гипертрофии мышечного слоя артериол наряду с интимальным фиброзом приводит к необратимой легочной гипертензии, прогрессирование которой связано с появлением гладких мышц в мелких легочных артериолах и венулах и редукцией их числа. Такие изменения чаще встречаются у взрослых пациентов, при этом нередко развивается кровохарканье в результате разрыва расширенных бронхиальных артерий или вен в стенке бронхов или бронхоэктатически расширенных полостей [63].

Выраженность морфологических изменений при муковисцидозе возрастает с возрастом пациентов. При этом увеличивается частота встречаемости кровотечений, буллезной эмфиземы с развитием пневмоторакса, что может являться причиной смерти пациентов. У взрослых пациентов с муковисцидозом повышается частота развития легочного сердца [64], описано развитие системного амилоидоза [65].

ВНЕЛЕГОЧНЫЕ ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Наиболее выражены изменения в поджелудочной железе (рис. 8-20), в большей степени – в экзокринной ее части [66]. Обтурация протоков секретом происходит довольно рано. Впоследствии протоки расширяются, эпителий сглаживается, происходит замещение ацинусов соединительной или жировой тканью, иногда встречаются кальцификаты, которые могут быть обнаружены при рентгенологическом исследовании. Воспалительная инфильтрация обычно не выражена. В более поздние сроки в процесс вовлекаются островки Лангерганса [67]. Выраженные нарушения в поджелудочной железе обнаруживают на аутопсии у 90% пациентов, страдавших МВ.

path: pictures/0820.png

Рис. 8-20. Поджелудочная железа больной муковисцидозом – кистозным фиброзом. ШИК-реакция. x100.

Патологические изменения в печени встречаются реже, характеризуются закупоркой печеночных протоков, сопровождающейся воспалительной инфильтрацией, разрастанием междольковой соединительной ткани с формированием мелкоузлового билиарного цирроза [68]. У приблизительно 30% пациентов имеет место жировой гепатоз. У 25% больных описаны изменения со стороны желчного пузыря в виде его гипоплазии, часто с образованием камней.

Изменения в тонкой кишке обычно не столь выражены, типична гипертрофия бруннеровых желез с расширением протоков и заполнением просвета слизью [69]. В аппендиксе часто наблюдают бокаловидно-клеточную гиперплазию эпителия, скопление секрета внутри крипт и в просвете, что можно считать патогномоничным признаком для муковисцидоза. Ряд исследователей полагают, что установление диагноза МВ возможно на основании исследования биопсии прямой кишки, при которой также можно обнаружить бокаловидно-клеточную гиперплазию и скопление слизи в просвете[70].

При МВ часто обнаруживают изменения в органах репродуктивной системы [71]. У большинства мужчин семявыводящие протоки, хвост и тело придатка яичка, а также семенные пузырьки облитерированы за счет разрастания в них фиброзной ткани. У женщин выявляют расширение цервикальных желез, закупорку цервикального канала вязким слизистым секретом.

Серозные железы, как правило, обычного строения. Муцинсодержащие железы, в частности слюнные, гипертрофированы, характерна закупорка протоков секретом.

type: dkli00192

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Разнообразие клинических проявлений МВ соответствует большому числу мутаций, которые в различной степени воздействуют на количество и функцию белка МВТР в эпителиальных клетках. В патологический процесс при МВ вовлекаются все органы, в эпителиальных клетках которых нарушен транспорт ионов хлора через апикальную мембрану (рис. 8-21).

path: pictures/0821.png

Рис. 8-21. Клинические проявления муковисцидоза.

СИСТЕМА ДЫХАНИЯ

Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине МВ, определяя ее прогноз у 95% больных. В течение первого года жизни появляются симптомы поражения респираторной системы: стойкий сухой кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью или при пробуждении. Как правило, воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи (респираторно-синцитиальные вирусы, адено– и риновирусы, вирусы гриппа, парагриппа), неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия и присоединению бактериальной флоры. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

В дальнейшем основными жалобами, связанными с поражением легких у больных МВ, являются кашель с большим количеством трудноотделяемой гнойной мокроты, периодическое кровохарканье, одышка, снижение физической работоспособности. Выраженность этих проявлений зависит от тяжести существующей легочной патологии или наличия обострения, связанного с вирусной суперинфекцией.

Физикальное исследование выявляет пониженное питание пациента, бочкообразную форму грудной клетки, деформацию позвоночника и изменение дистальных фаланг пальцев в виде «барабанных палочек». Может иметь место одышка, акроцианоз. При перкуссии грудной клетки определяется коробочный звук. Над легкими выслушиваются множественные разнокалиберные хрипы.

Характерной особенностью инфекционно-воспалительного процесса в легких взрослых больных МВ является его непрерывно-рецидивирующее течение на фоне стойких изменений бронхиальной стенки, сформированных бронхиоло– и бронхоэктазов, распространенного пневмофиброза и гиперинфляции легких.

РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Эти изменения находят отражение в рентгенологической картине легких – у большинства пациентов определяются признаки гипервоздушности легких: повышение прозрачности легочной ткани, уплощение диафрагмы, выбухание грудины вперед, кифоз грудного отдела позвоночника. Обращают на себя внимание выраженная деформация и усиление легочного рисунка, перибронхиальная инфильтрация, проявляющаяся при рентгенографии в виде параллельных линейных или кольцевидных теней (рис. 8-22). В настоящее время самым достоверным методом выявления соответствующих морфологических изменений является компьютерная томография органов грудной клетки. Этот метод позволяет выявить бронхоэктазы, буллы, мукоидные пробки и ателектазы, уточнить характер инфильтративных изменений (рис. 8-23). Исследование, проведенное в ФГУ «НИИ пульмонологии Росздрава», продемонстрировало, что наиболее частой находкой у взрослых больных МВ являются бронхоэктазы и перибронхиальная инфильтрация. Количество бронхоэктазов и уровень поражения бронхиального дерева в наибольшей степени коррелируют с клиническими, антропометрическими и функциональными показателями [72].