Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

Автор книги: А. Чучалин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 162 (всего у книги 191 страниц)

Аутосомно-рецессивное

Дефект созревания Т-, В-лимфоцитов и миелоидных клеток (дефект стволовой клетки)

Дефицит CD3g или CD3e

Аутосомно-рецессивное

Нарушение транскрипции CD3g или CD3e цепей

Дефицит CD8

Аутосомно-рецессивное

Мутации в гене ZAP-70 киназы

Синдром Вискотта–Олдрича

Х-сцепленное

Дефект цитоскелета, повреждающий дериваты гемопоэтических стволовых клеток, мутация в гене WASP

Атаксия-телеангиоэктазия

Аутосомно-рецессивное

Нарушения регуляции клеточного цикла, приводящие к хромосомной нестабильности

Аномалия Ди Джорджи

Неизвестно

Разнообразные эмбриональные дефекты, повреждающие развитие тимуса

Особенности дефектов фагоцитоза, типы наследования и нарушенные функции представлены в табл. 16-2.

 Таблица  16-2. Дефекты фагоцитоза

Заболевание

Пораженные клетки

Нарушенная функция

Наследование

Особенности

Хроническая гранулематозная болезнь

а) Х-сцепленная (дефицит 91 цепи цитохрома

б) Аутосомно-рецессивная

Нейтрофилы + моноциты

Нейтрофилы

Киллинг (отсутствие продукции перекисных радикалов)

Х-сцепленное

Аутосомно-рецессивное

Фенотип McLeod

Дефицит адгезии лейкоцитов I типа (дефицит b-цепи (CD18) LFA-1, Mac 1, p150, 95)

Нейтрофилы + моноциты + лимфоциты + NK

Подвижность, хемотаксис, прилипание, эндоцитоз

Аутосомно-рецессивное

Медленное заживление ран, хронические кожные язвы, периодонтит, лейкоцитоз

Дефект адгезии лейкоцитов 2 типа (отсутствие способности конвертировать GDP– маннозу в фрукозу)

Нейтрофилы + моноциты + лимфоциты + NK

Подвижность, хемотаксис, прилипание, эндоцитоз

Аутосомно-рецессивное

Медленное заживление ран, хронические кожные язвы, периодонтит, лейкоцитоз, задержка умственного развития

Дефицит G6PD нейтрофилов

Нейтрофилы

Киллинг

Х-сцепленное

Анемия

Дефицит миелопероксидазы

Нейтрофилы

Киллинг

Аутосомно-рецессивное

—

Дефицит вторичных гранул

Нейтрофилы

Киллинг

Аутосомно-рецессивное

—

Синдром Швахмана

Нейтрофилы

Хемотаксис

Аутосомно-рецессивное

Анемия, тромбоцитопения, недостаточность поджелудочной железы, гипогаммаглобулинемия

* У некоторых больных отмечаются делеции короткого плеча Ххромосомы. В этих случаях могут обнаруживаться мышечная дистрофия Дюшена, пигментный ретинит, задержка сепарации пупочного канатика.

Особенности иммунодефицитов, связанных с недостаточностью компонентов комплемента, представлены в табл. 16-3.

 Таблица  16-3. Дефициты компонентов комплемента

Дефицит

Наследование

Хромосомная локализация

Симптомы

С1q

Аутосомно-рецессивное (АР)

1

СКВ-подобный синдром

C1r*

АР

12

СКВ-подобный синдром

C4

АР

6

СКВ-подобный синдром

C2**

АР

6

СКВ-подобный синдром, васкулит, полимиозит

C3

АР

19

Повторные гнойные инфекции

C5

АР

9

Нейссериальные инфекции, СКВ

C6

АР

5

Нейссериальные инфекции, СКВ

C7

АР

5

Нейссериальные инфекции, СКВ, васкулит

C8a***

АР

1

Нейссериальные инфекции, СКВ

C8b

АР

1

Нейссериальные инфекции, СКВ

C9

АР

5

Нейссериальные инфекции

C1 ингибитор

Аутосомно-доминантное

11

Наследственный ангионевротический отек

Фактор I

АР

4

Повторные гнойные инфекции

Фактор Н

АР

1

Повторные гнойные инфекции

Фактор D

АР

?

Нейссериальные инфекции

Пропердин

Х-сцепленное

Х

Нейссериальные инфекции

* Дефицит C1r в большинстве случаев ассоциируется с дефицитом C1s. Ген C1s также расположен на хромосоме 12p ter.

** С2дефицит неравновесно сцеплен с HLAA25, B18 и DR2 и комплотипом SO42 (медленным вариантом фактора В, отсутствием С2, типом 4 С4А, типом 2 С4В).

*** С8a дефицит всегда ассоциирован с дефицитом С8g. Ген, кодирующий С8g, ковалентно сцеплен с С8a.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПИД

Симптоматика ПИД обусловлена в основном инфекционными заболеваниями, которые имеют ряд особенностей: повторные, хронические, мультифокальные, необычно протекающие или вызванные необычными возбудителями. Ряд неинфекционных синдромов также может ассоциироваться с ПИД. Это гастроэнтерологические проблемы, грубое отставание в физическом развитии, аутоиммунные заболевания, гематологические расстройства, аллергические или схожие проявления, кожные проявления, эндокринопатии и некоторые другие [5].

Инфекционный синдром, как правило, является ведущим в клинической картине заболевания [6]. Для иммунодефицитных состояний с преимущественным поражением гуморального звена иммунной системы характерны рецидивирующие инфекции пиогенными микроорганизмами (например, стафилококк, пневмококк, H. influenzae) и энтеровирусные инфекции (вакцинальный полиомиелит) [7]. При Тклеточных комбинированных иммунодефицитах в дополнение ко многим бактериальным инфекциям, как правило, выявляют инфицирование условно-патогенными микроорганизмами, такими, как грибы, вирусы, пневмоцисты, а также склонность к генерализации туберкулезной инфекции [8]. Дефицит многих компонентов системы комплемента протекает в виде рецидивирующих генерализованных инфекций инкапсулированными микроорганизмами ( Neisseria meningitidis, пневмококк, гемофильная палочка), дефекты фагоцитоза – в виде инфекций кожи и паренхиматозных органов (например, пероксидазопозитивные возбудители, такие, как Staphylococcus, Klebsiel l a, Serratia, при хронической гранулематозной болезни) [9].

ОЦЕНКА ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ ИММУНОДЕФИЦИТАХ

Наряду с тщательным анализом клинических данных оценка иммунного статуса при иммунодефицитах должна включать изучение количественных и функциональных параметров основных компонентов иммунной системы [10, 11, 12]. К ним относятся фагоцитарная система, система комплемента, Т и Всистемы иммунитета. Методы, применяемые для оценки этих систем, условно разделены на тесты 1го и 2го уровней [10]. Тесты 1го уровня (скрининговые) являются ориентировочными и направлены на выявление грубых дефектов в иммунной системе; тесты 2го уровня являются функциональными и направлены на идентификацию конкретного нарушения в иммунной системе [9].

К скрининговым лабораторным тестам относится определение:

–абсолютного количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов;

–сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM;

–гемолитической активности комплемента CH50;

–гиперчувствительности замедленного типа (кожные тесты).

При оценке Bсистемы иммунитета рекомендуется в качестве тестов 1го уровня определение числа Bлимфоцитов, а также уровня иммуноглобулинов. Оценка функциональной активности Tсистемы иммунитета представляет задачу исключительной важности, так как она может быть понижена, иногда даже существенно, при нормальном количестве Tклеток и их субпопуляций [10]. Методы оценки функциональной активности Tлимфоцитов достаточно сложны. Простейшим из них является реакция бласттрансформации с применением двух основных Tмитогенов: фитогемагглютинина и конканавалина А.

С помощью скринингтестов можно выявить следующие виды ПИД:

–Хсцепленную агаммаглобулинемию;

–общую вариабельную иммунологическую недостаточность;

–гипер-IgMсиндром;

–селективный дефицит IgA;

–тяжелый комбинированный иммунодефицит;

–синдром Вискотта – Олдрича;

–дефициты в системе комплемента.

Выявление гуморальной недостаточности иммунитета

К тестам 1го уровня оценки Bсистемы иммунитета относится определение:

–иммуноглобулинов G, A, M в сыворотке крови;

–иммуноглобулина E в сыворотке крови;

–определение процента и абсолютного количества Bлимфоцитов (CD19, СD20) в периферической крови.

К тестам 2го уровня оценки Всистемы иммунитета относится определение:

–субклассов иммуноглобулинов, особенно IgG;

–секреторного IgA;

–соотношения каппа– и лямбдацепей;

–специфических антител к белковым и полисахаридным антигенам;

–способности лимфоцитов давать пролиферативный ответ на B (стафилококк, липополисахарид энтеробактерий) и TB (митоген лаконоса) митогены.

Определение субклассов IgG представляет определенную диагностическую ценность, так как при нормальном уровне IgG могут быть дефициты по субклассам иммуноглобулинов [13].

Важную информацию о состоянии гуморального иммунитета дает определение антител к бактериальным белковым и полисахаридным антигенам, так как степень защиты организма от данной конкретной инфекции зависит не от общего уровня иммуноглобулинов, а от количества антител к ее возбудителю. Например, у больных с некоторыми ПИД развитие хронических синуситов и отитов зависит только от дефицита IgG3антител к Moraxella catarrhalis. Также часто у лиц, страдающих рецидивирующими инфекционными процессами дыхательных путей, при нормальном уровне всех классов иммуноглобулинов выявляется существенное снижение титр антител к Haemophilus influenzae.

Ценную информацию о состоянии гуморального иммунитета можно получить при изучении функциональных свойств антител, к примеру – аффинности, от которой в значительной степени зависит прочность взаимодействия антител с антигеном. Продукция низкоаффинных антител может вести к развитию иммунодефицитного состояния.

Важным функциональным свойством является опсонизирующая активность иммуноглобулинов. При исследовании больных с бактериемией, вызванной грамотрицательными бактериями, было установлено, что их нейтрофилы обладали пониженной способностью к киллингу E. coli. Это зависело только от неспособности сыворотки крови к опсонизации, так как добавление к нейтрофилам этих больных сыворотки здоровых доноров полностью восстанавливало способность нейтрофилов к киллингу E. coli.

ИССЛЕДОВАНИЕ ТКЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

К тестам 1го уровня оценки Tсистемы иммунитета относится определение:

–общего числа лимфоцитов;

–процента и абсолютного числа зрелых Tлимфоцитов (CD3) и двух основных их субпопуляций: хелперов/индукторов (CD4) и киллеров/супрессоров (CD8);

–пролиферативного ответа на основные Tмитогены: фитогемагглютинин и конканавалин A.

К тестам 2го уровня для оценки Tсистемы иммунитета относится определение:

–продукции цитокинов [ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, гамма-интерферона, фактора некроза опухоли (ФНО) и др.];

–активационных молекул на поверхностной мембране Tлимфоцитов (CD25, HLADR);

–молекул адгезии (CD11a, CD18);

–пролиферативного ответа на специфические антигены, чаще всего на дифтерийный и столбнячный анатоксины;

–аллергической реакции с помощью кожных тестов с рядом микробных антигенов.

Оценка фагоцитоза

К тестам 1го уровня для оценки фагоцитоза относится определение:

–абсолютного числа нейтрофилов и моноцитов;

–интенсивности поглощения микробов нейтрофилами и моноцитами;

–способности фагоцитов убивать микробы.

К тестам 2го уровня оценки фагоцитоза можно отнести определение:

–интенсивности хемотаксиса фагоцитов;

–экспрессии молекул адгезии (CD11a, CD11b, CD11c, CD18) на поверхностной мембране нейтрофилов.

Без сомнения, определение продукции цитокинов лимфоцитами и макрофагами должно стать главным методическим приемом в иммунодиагностике заболеваний, связанных с нарушениями иммунной системы. Идентификация цитокинов в ряде случаев позволит более точно установить диагноз заболевания и механизм иммунного нарушения.

ЛЕЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

Трансплантация клеток костного мозга от генетически HLAидентичных доноров (совместимых доноров-сибсов или других HLAидентичных членов семьи) приводит к полной иммунологической реабилитации многих пациентов с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью, включая пациентов с дефицитом ADA и PNP, а также с ретикулярной дисгенезией [14]. Кроме того, пересадка костного мозга дает положительные результаты при синдроме Вискотта – Олдрича, нарушении адгезии лейкоцитов и дефиците MHC II класса [15]. В идеале донор и реципиент должны быть идентичны по локусам HLAA, B, C и DR. Было проведено несколько удачных трансплантаций костного мозга от совместимых нерод-ственных доноров; такие доноры могут быть найдены в одном из HLAрегистров, особое внимание уделяется соответствию по HLADR. В последнее время значительный прогресс был достигнут при гаплоидентичной трансплантации костного мозга. Успешное приживление Тлимфоцитов является более надежным при гаплоидентичной трансплантации костного мозга, тогда как воссоздание Вклеточного пула достичь трудно.

ЗАМЕЩЕНИЕ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

Эффективность замещения иммуноглобулинов при синдромах с дефицитом антител была доказана более 40 лет назад. В настоящее время общепринято, что пациенты с первичными специфическими иммунодефицитами, имеющие значительное снижение уровня сывороточного IgG и/или нарушения антителообразования, должны получать заместительную терапию IgG [11]. Опыт показал, что внутривенное замещение иммуноглобулина является жизнеспасительной процедурой, позволяющей прервать цикл рецидивирующих инфекций и прогрессирующее поражение легких. Показано, что при введении больших доз IgG (>400 мг/кг в месяц) удается улучшить легочную функцию даже при наличии бронхоэктазий.

Заместительная терапия с использованием gглобулина для подкожного введения используется все чаще. Опыт показывает, что этот метод лечения хорошо переносится и частота побочных системных эффектов очень мала.

С целью заместительной терапии, общей стимуляции и дезинтоксикации рекомендуется применение 1 раз в неделю нативной плазмы по 10 – 20 мл/кг.

По достижении клинической ремиссии бронхолегочного заболевания и затем в течение всей последующей жизни больного проводят поддерживающее лечение по той же схеме, но с применением половинной дозы указанных препаратов.

ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ

При клинико-иммунологических изменениях, свидетельствующих о нарушении преимущественно клеточного иммунитета, показано применение иммуномодулирующих препаратов [10]. К ним относятся препараты вилочковой железы, человеческого лейкоцитарного интерферона и другие. Несмотря на то что иммуномодулирующая терапия нашла широкое применение в клинической практике, убедительных доказательств эффективности этих препаратов не получено.

ЗАМЕЩЕНИЕ ФЕРМЕНТОВ

Частичное замещение ферментов у новорожденных детей с дефицитом аденозиндезаминазы (ADA) и пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP) достигается при использовании замороженных облученных эритроцитов. Для частичного замещения ферментов при дефиците ADA описано применение еженедельного введения бычьей ADA, модифицированной путем конъюгации с полиэтиленгликолем.

С тех пор как был клонирован ген аденозиндезаминазы (ADA), появилась возможность экспрессировать его в Тлимфоцитах с помощью ретровирусного вектора. Это дало основу для попыток генной терапии у больных с дефицитом ADA. Такой терапевтический подход на данный момент является экспериментальным, так как достичь стабильной экспрессии фермента лимфоидными предшественниками не удается. В настоящее время терапией выбора остается пересадка HLAидентичного костного мозга.

ПЕРЕЛИВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ КРОВИ

Больным с клеточными формами иммунодефицитов никогда не должны проводиться переливания крови [10]. Исключением является полностью насыщенная кислородом, облученная и лишенная таким образом лейкоцитов кровь, в противном случае лейкоциты могут трансплантироваться больному и прижиться. Переливание крови также безопасно, если ему предшествует заморозка и центрифугирование. Тем не менее, жизнеспособные лимфоциты сохраняются в образцах просроченной крови, отмытых эритроцитах, необработанной плазме, тромбовзвеси.

ЛЕЧЕНИЕ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ

Лечение инфекций должно осуществляться своевременно, адекватными дозами антибактериальных препаратов [9, 16]. При выборе тактики антибактериальной терапии необходимо учитывать высокую инфицированность больных Haemophilus influenzae и другими микроорганизмами и их чувствительность к антибиотикам.

type: dkli00417

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ

В последние годы все чаще при различных видах терминальной недостаточности тех или иных органов стала использоваться трансплантация. В настоящее время в мире широкое распространение получила трансплантация отдельных органов, таких, как почка, печень, поджелудочная железа, тонкий кишечник, сердце, легкие и их сочетание. Проведение трансплантации костного мозга успешно осуществляется в течение нескольких десятилетий. После трансплантации, несмотря на подбор доноров по группе крови, HLAантигенам и кросс-матч реакции, в организме реципиента развивается иммунный ответ на многочисленные антигены трансплантата.

Для уменьшения реакции отторжения всем реципиентам проводят иммуносупрессивную терапию. Современная иммуносупрессивная терапия чаще всего включает 4 основных компонента: моно или поликлональные антитела; глюкокортикостероиды; ингибиторы кальциневрина и антиметаболиты. Эти препараты препятствуют активации иммунного ответа или блокируют эффекторные механизмы иммунитета.

В то же время благодаря действию иммуносупрессивной терапии реципиент становится уязвимым для инфекционных агентов [17]. Основными возможными инфекционными процессами, которые могут развиться у реципиентов, являются бактериальные, грибковые и вирусные инфекции (табл. 164).

Помимо этого, при некоторых видах трансплантаций развиваются неинфекционные поражения легких, такие, как альвеолиты, облитерирующие бронхиолиты, васкулиты и другие (табл. 16-5).

Неинфекционные респираторные поражения встречаются нередко при трансплантации костного мозга и трансплантации легких. Например, синдром идиопатического пневмонита, по некоторым данным, является одной из самых частых причин осложнений и смерти у реципиентов костного мозга, до 40% среди причин, не связанных с отторжением [18]. Остальные состояния встречаются от 2 до 70% в разных группах при использовании разных режимов иммуносупрессии при трансплантации костного мозга и клеток костного мозга.

Таблица 16-4. Наиболее частые инфекционные осложнения после трансплантации различных органов

 Таблица  16-4. Наиболее частые инфекционные осложнения после трансплантации различных органов

Бактериальные

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella

Legionella

Mycobacterium avium complex

Грибковые

Aspergillus

Histoplasma capsulatum

Coccidioides immitis

Blastomyces

Trichosporon

Fusarium

Zygomycetes

Candida

Pneumocystis jirovecii (carinii)

Вирусные

Цитомегаловирусная инфекция

Респираторные вирусные инфекции

Аденовирус

Грипп

Парагрипп

Риносинтициальный вирус

Герпетическая инфекция

 Таблица  16-5. Перечень респираторных осложнений неинфекционной природы при трансплантации солидных органов и костного мозга, описанных в литературе

Синдром идиопатического пневмонита

Диффузные альвеолярные кровоизлияния или легочные кровотечения

Облитерирующий бронхиолит или обструкция дыхательных путей

Поздний легочный токсический синдром

Облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией

Диффузное альвеолярное повреждение или токсический альвеолит, лекарственно обусловленный

Синдром приживления трансплантата

Кардиогенный или некардиогенный отек легких

Интерстициальный фиброз

Гиперчувствительный пневмонит или экзогенный аллергический альвеолит

Постлучевой пневмонит

Плевральный выпот

Гепатолегочный синдром

Сосудистая или злокачественная тромбоэмболия

Легочные цитолитические тромбы

Посттрансплантационные лимфопролиферативные повреждения

Острые повреждения легких, обусловленные трансфузиями

ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

При всех видах трансплантации бактериальные инфекции являются наиболее частыми осложнениями. Причиной этого являются как внешние, так и внутренние факторы. Например, влажные поверхности способствуют размножению бактерий, особенно таких, как синегнойная палочка. Данный микроорганизм способен выживать в раковинах, унитазах и даже в некоторых дезрастворах. Свежие фрукты и овощи нередко загрязнены микроорганизмами почвы, а в некоторых случаях и такими фекальными бактериями, как кишечная палочка, клебсиелла и синегнойная палочка [16]. С другой стороны, имеются факты, что за один день пребывания в больнице меняется приблизительно половина эндогенной флоры кожи и кишечника больного, находящегося в состоянии нейтропении, при этом обычные грамположительные аэробы и анаэробные бактерии замещаются аэробными грамотрицательными микроорганизмами [16]. Немаловажную роль играет и химиотерапия, нарушающая функцию реснитчатого эпителия дыхательных путей, сократительную способность желудочно-кишечного тракта, целостность слизистых оболочек, приводящая к уничтожению естественной микрофлоры дыхательных, пищеварительных путей и других отделов организма и замещению собственных микроорганизмов госпитальными штаммами. Многие режимы полихимиотерапии включают глюкокортикостероидные препараты, которые ингибируют комплементиндуцированную агрегацию гранулоцитов, повышая тем самым риск развития инфекции.

Доминирующими в этиологии бактериальных респираторных инфекций являются грамотрицательные микроорганизмы и золотистый стафилококк.

В качестве профилактики и лечения респираторных инфекций при трансплантации назначаются антибиотики широкого спектра действия [16]. Наиболее часто используемой комбинацией является сочетание цефалоспоринов III поколения с аминогликозидами [19].

Альтернативными схемами является сочетание цефалоспоринов III поколения с фторхинолонами, цефалоспорины IV поколения или карбапенемы [20]. Схемы лечения респираторных бактериальных инфекций должны быть адаптированы к микробному пейзажу стационаров и результатам мониторинга чувствительности препаратов [21].

Клиническая картина бактериальных инфекций в большинстве случаев стертая: субфебрильная температура, умеренный лейкоцитоз (или повышение числа нейтрофилов на фоне лейкопении), малопродуктивный кашель.

В их диагностике ведущая роль принадлежит физикальным и рентгенологическим методам исследования. Особое внимание должно уделяться мониторированию микробной флоры реципиентов.

ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ

При трансплантации органов наиболее высок риск развития инвазивной грибковой инфекции, что обусловлено нейтропенией и нарушениями клеточного иммунитета, связанными с химиотерапией, с одной стороны, и с наличием спор мицелиальных и дрожжевых грибов на стенах палат, на продуктах питания, на недостаточно обработанных руках персонала – с другой [22, 23]. Все эти факторы способствуют высокой частоте инвазивных микозов при различных видах органной трансплантации [24] (табл. 16-6).

Таблица 16-6. Частота инвазивных микозов при трансплантации органов

Трансплантируемый орган

Частота инвазивных микозов, %

Соотношение между грибами

Aspergillus

Candida

Почки

1,4–14

0–10

90–95

Сердце

5–21

77–91

8–23

Печень

7–42

9–34

35–91

Легкие или комплекс сердце–легкие

15–35

25–50

43–72

Поджелудочная железа

18–38

0–3

97–100

Костный мозг

10–25

Среди грибковых инфекций наиболее опасным для реципиентов после трансплантации является инвазивный аспергиллез (ИА) [23]. Сочетание длительной нейтропении с интенсивной медикаментозной иммуносупрессией, включающей применение глюкокортикостероидов, является главным фактором риска. В последние годы в связи с применением высокоэффективной очистки воздуха с помощью НЕРАфильтров (High Effective Purification Air) и ранним началом применения антимикотических препаратов – уже при первом подозрении на аспергиллез – частота ИА после трансплантации костного мозга стала уменьшаться и по некоторым данным составляет менее 5% [22].

Инвазивный легочный аспергиллез может протекать как локальное или диффузное поражение легочной паренхимы и/или как язвенный трахеобронхит. Типичными клиническими симптомами инвазивного аспергиллеза у пациентов с нейтропенией являются острая односторонняя плевральная боль, кашель, одышка, реже – кровохарканье, при аускультации – картина плевропневмонии. Часто первым симптомом инвазивной грибковой инфекции является рефрактерная к антибиотикам нейтропеническая лихорадка, а также множественные узловые или диффузные инфильтраты на рентгенограммах и компьютерных томограммах легких.

Для дифференциальной диагностики при подозрении на инвазивный аспергиллез применяют фибробронхоскопию (ФБС), исследование лаважной жидкости и различные виды биопсии. При ФБС можно выявить типичные некротические язвенные изменения слизистой оболочки бронхов, выполнить биопсию, посевы на грибковую флору. При отсутствии визуальных изменений и наличии инфильтратов неясного генеза материал для исследования можно получить с помощью трансбронхиальной биопсии.

В последние годы уделяется особое внимание изучению концентрации галактоманна с целью ранней диагностики аспергиллезной инвазии. Галактоманн – это компонент клеточной стенки аспергиллезного гриба, выделенный из сыворотки плазмы и образующийся вследствие инвазии гриба в ткани. При инвазивном аспергиллезе возрастание уровня галактоманна в среднем на 8 дней опережает появление изменений при компьютерной томографии легких. Чувствительность исследования на галактоманн составляет 50 – 60%, при повторном исследовании – достигает 90%, специфичность – 90 – 100% [24].

В связи с неблагоприятным прогнозом при выявлении у реципиентов ИА при его лечении необходимо соблюдать следующие правила:

–как можно раньше подозревать аспергиллез и осуществлять его диагностику;

–немедленно начинать антимикотическую терапию;

–стремиться быстрее восстанавливать уровень гранулоцитов;

–отменять (при невозможности – уменьшать дозу) глюкокортикостероидов.

В настоящее время во многие протоколы посттрансплантационного ведения реципиентов входит применение антимикотических средств с профилактической целью [24]. Наиболее часто используются азольные производные – итраконазол и вориконазол [22, 25, 26]. В лечении инвазивного аспергиллеза используется комбинированная терапия амфотерицином В и азольными производными. При неэффективности такой комбинации к терапии может быть добавлен каспофунгин [26].

ПНЕВМОЦИСТНАЯ ПНЕВМОНИЯ У РЕЦИПИЕНТОВ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ОРГАНОВ

Инфекции, вызванные P. carinii , оставались очень редкими до широкого использования иммуносупрессивных препаратов. Основным звеном в развитии пневмоцистной пневмонии является нарушение числа и/или функции Тлимфоцитов. Если пациент с числом CD4⁺лимфоцитов менее 200/мл не получает противопневмоцистную профилактику, риск развития пневмоцистной пневмонии составляет 8,4, 18,4 и 33,3% в течение 6, 12 и 36 мес соответственно [27].

Результаты серологических исследований показывают, что большинство людей перенесло асимптомную пневмоцистную инфекцию в первые годы жизни. Так, более 90% взрослых людей имеют антитела к P. carinii, а дети в возрасте до 4 лет – 75%.

Пневмоцистная пневмония является уникальной болезнью, так как даже в фатальных случаях инфекция редко выходит за пределы легких. Это связано с крайне низкой вирулентностью возбудителя [28].

По гистологическим признакам болезнь можно разделить на 3 стадии.

Начальная (I) стадия характеризуется наличием цист и трофозоитов, прикрепленных к фибронектину альвеолярной стенки. Характерно отсутствие воспаления стенок альвеол и клеточной инфильтрации, а также каких-либо клинических проявлений.

Во II стадии наблюдаются десквамация альвеолярного эпителия и повышение количества цист внутри альвеолярных макрофагов. На этой стадии могут появиться первые клинические симптомы болезни.

III (финальная) стадия представляет собой реактивный альвеолит с интенсивной десквамацией альвеолярного эпителия, вакуолизацией цитоплазмы альвеолярных макрофагов, моно или плазмоцитарной интерстициальной инфильтрацией, большим количеством пневмоцист как в макрофагах, так и в просвете альвеол.

По мере прогрессирования болезни трофозоиты и детрит накапливаются в просвете альвеол вплоть до их полной облитерации, нарушается синтез сурфактанта. При этом резко снижается диффузия газов, развивается дыхательная недостаточность.

Для обнаружения P. carinii может быть использован различный клинический материал: свободно отделяемая или индуцированная мокрота; жидкость бронхоальвеолярного лаважа; материал, полученный при различных видах биопсии легких. При исследовании жидкости, полученной с помощью бронхоальвеолярного лаважа, пневмоцисты обнаруживаются у 84 – 97% больных пневмоцистной пневмонией. Комбинация ТББ и БАЛ позволяет обнаружить пневмоцисты практически в 100% случаев.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) – один из наиболее перспективных методов диагностики пневмоцистной инфекции [29, 30]. Чувствительность ПЦР для индуцированной мокроты у пациентов с документированной пневмоцистной пневмонией составила 100%.

Существует 4 основных препарата, рекомендуемых для профилактики и лечения пневмоцистной пневмонии: котримоксазол, пентамидин, триметрексат и атоваквон [27]. Наиболее часто используется триметоприм/сульфаметоксазол (котримоксазол). Механизм действия котримоксазола связан с ингибированием продукции фолиевой кислоты, необходимой для синтеза ДНК. Другие лекарственные средства могут рассматриваться как препараты выбора при непереносимости котримоксазола.

В настоящее время разрабатываются новые классы противогрибковых антибиотиков, активных в отношении P. carinii – пневмокандины, бенаномицины и сордарины.

Первичная профилактика служит для предотвращения первого эпизода заболевания. Основным критерием для начала профилактики считается снижение числа CD4⁺лимфоцитов ниже 200. Профилактика должна продолжаться ровно столько, сколько сохраняется иммунодефицитное состояние. У взрослых рекомендуемая доза котримоксазола составляет 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола 3 раза в неделю.

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ

Клинически выраженная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция – одно из самых частых и серьезных инфекционных осложнений при пересадке органов [31]. У 20 – 50% больных после аллогенной пересадки костного мозга, почек, печени и у 50 – 80% пациентов, перенесших трансплантацию легких и сердца, развивается манифестная ЦМВинфекция, которая обостряет процессы, приводящие к реакции отторжения трансплантата, и значительно повышает риск его гибели.

Наиболее частым проявлением ЦМВинфекции является пневмония. При аллогенной пересадке костного мозга интерстициальная пневмония развивается у 20 – 40% больных, причем в половине случаев ее причиной является ЦМВинфекция [32]. При трансплантации легких ЦМВпневмония диагностируется у 55 – 75% реципиентов, а в случае пересадки органа от серопозитивного донора серонегативному реципиенту риск поражения легких достигает 85%. Риск летального исхода у больных ЦМВпневмонией при отсутствии этиотропной терапии, а у части пациентов, несмотря на ее проведение, составляет 45 – 50% при пересадке солидных органов и 80 – 85% при трансплантации аллогенного костного мозга [31].

Обязательным условием для реактивации ЦМВ, находящегося в латентном состоянии, а также для интенсивной репликации вируса при первичном или повторном инфицировании является наличие нарушений в клеточном звене иммунитета, прежде всего снижение количества CD4⁺лимфоцитовхелперов. Частота возникновения и тяжесть течения ЦМВпневмонии непосредственно связана со степенью иммуносупрессии. Максимальный риск заболевания у реципиентов органов наступает с 1 по 4 месяцы после трансплантации. Основными источниками инфекции являются донорский орган и переливаемая кровь, также может происходить и активация латентной инфекции у сероположительных реципиентов.