Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"
Автор книги: А. Чучалин
Жанр:
Медицина
сообщить о нарушении
Текущая страница: 125 (всего у книги 191 страниц)
1) приступы БА;
2) эозинофилия крови ≥1,5x109/л;
3) мононеврит или полинейропатия;
4) легочные инфильтраты;
5) двухсторонний верхнечелюстной синусит;
6) экстраваскулярные некротизирующиеся гранулемы и эозинофильная инфильтрация в биоптатах легких.
Диагноз СЧС может быть установлен при наличии не менее 4 критериев из 6 [24]. Важными диагностическими критериями являются также обнаружение ANCA в крови и характерных патологических изменений в биоптатах кожи, мышц и легких.
В качестве стартового лечения больных с СЧС применяют пульс-терапию метилпреднизолоном, после которой в течение нескольких месяцев продолжается прием ГКС в начальной суточной дозе 1 мг/кг с последующим ее уменьшением. У половины пациентов такое лечение позволяет добиться стойкой ремиссии [25]. Важным показателем достижения ремиссии является поддержание уровня эозинофилии в крови <1x109/л. В случаях тяжелого течения СЧС, неэффективности СГКС, развития рецидивов после отмены или уменьшения дозы СГКС терапию дополняют назначением цитостатиков (азатиоприна или циклофосфамида). Имеется опыт успешного применения альфаинтерферона, комбинации циклоспорина с в/в иммуноглобулином у пациентов с тяжелым течением СЧС. Показатель 5летней выживаемости больных СЧС достигает 79% [26].
type: dkli00296
ГИПЕРЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ СИНДРОМ
Гиперэозинофильный синдром был описан Chusid M.J. и соавт. в 1975 г. как заболевание неизвестной природы, которое характеризуется эозинофилией крови более 1,5x109/л, сохраняющейся дольше 6 мес, и полиорганностью: гепатоспленомегалией, застойной сердечной недостаточностью вследствие поражения сердца, диффузным или локальным поражением центральной нервной системы, легочным фиброзом, лихорадкой, похуданием и анемией [27]. Позже было установлено, что ГЭС развивается в результате клональной пролиферации эозинофилов (миелопролиферативный вариант) или Тлимфоцитов, продуцирующих эозинофилопоэтины (в первую очередь, ИЛ5) – лимфоцитарный вариант [28 – 31].
ГЭС в большинстве случаев наблюдается у мужчин в возрасте от 20 до 50 лет. Широкий спектр симптомов обусловлен поражением сердца, тромбоэмболиями в головной мозг, периферической нейропатией и кожными проявлениями (папулами, эритемой, крапивницей, ангионевротическим отеком). Наиболее частыми общими симптомами являются слабость и повышенная утомляемость. Вовлечение органов дыхания, наблюдаемое в 40% случаев ГЭС, характеризуется плевральным выпотом, интерстициальной инфильтрацией и тромбоэмболиями ветвей легочной артерии. Характерны приступообразный кашель и одышка. Нередко изменения в легких могут быть вторичными вследствие поражения сердца. Поражение сердца, наблюдаемое в 60% случаев, заключается в развитии эндомиокардиального фиброза, который проявляется кардиомегалией и застойной сердечной недостаточностью [27, 32, 33].
ГЭС характеризуется очень высокой эозинофилией крови (от 20x109/л до 100x109/л). Эозинофилия в БАЛ выражена умеренно. Изменения в легких на рентгенограммах и КТ неспецифичны и представлены периферически расположенными участками «матового стекла», мелкими узелковыми образованиями [27].
Для лечения ГЭС применяют СГКС, эффект от которых отмечается менее, чем у половины пациентов, а также химиотерапию гидроксимочевиной, этопозидом, винкристином, циклоспорином, интерферономальфа, иматинибом (ингибитором протеинтирозинкиназы, применяемым при лейкозах) [33, 34]. За последние 20 лет прогноз при ГЭС значительно улучшился, 10летняя выживаемость пациентов достигает 70%.
type: dkli00297
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ
АБЛА развивается в результате сенсибилизации к антигенам плесневых грибов рода Aspergillus , колонизирующих бронхи. В легочной ткани формируются участки эозинофильной пневмонии. Персистирующее аллергическое воспаление приводит к нарушению структуры бронхиального эпителия, стенок бронхов и прилежащей легочной ткани. В расширенных бронхах формируются плотные слизистые пробки, содержащие нити гриба, ЭГ и кристаллы Шарко – Лейдена [35].
В течении АБЛА выделяют 5 стадий: острую, ремиссии, повторных обострений, ГКСзависимой БА и легочного фиброза. В острой стадии и при последующих обострениях АБЛА проявляется симптомами БА, аллергического синусита, эпизодами лихорадки или субфебрилитета.
Критериями, позволяющими диагностировать АБЛА, являются: наличие БА, обнаружение грибов Aspergillus в мокроте, эозинофилия крови >1x109/л, повышение общего и антиген-специфического IgE в крови, выявление преципитирующих антител к Aspergillus в сыворотке крови, положительные немедленная и поздняя кожные реакции с аспергиллезным антигеном. В острой стадии АБЛА на рентгенограммах и КТ эпизодически выявляются инфильтраты, которые могут рассасываться или фиброзироваться. С течением времени формируются характерные для АБЛА изменения в легких, представленные проксимальными бронхоэктазами, участками гиповентиляции различной протяженности, обусловленными обтурацией бронхов разного калибра слизистыми пробками, пневмосклерозом и эмфиземой (рис. 11-33). У пациентов с АБЛА наблюдаются стойкие обструктивнорестриктивные вентиляционные нарушения с постепенным развитием ДН и хронического легочного сердца [35, 36].
В острой стадии и при обострениях АБЛА применяют лечение СГКС в суточной дозе 1 мг/кг с последующим ее уменьшением до полной отмены после устранения симптомов и рассасывания инфильтратов. Длительную интермиттирующую терапию малыми дозами ГКС (<0,5 мг/кг) применяют у больных с прогрессирующим течением заболевания. Противогрибковая терапия итраконазолом продолжительностью до 4 мес в сочетании с ГКС позволяет уменьшить выраженность симптомов АБЛА, эозинофилии крови и мокроты, частоту обострений и снизить поддерживающую дозу ГКС [37, 38].
path: pictures/11-33-.png
Рис. 11-33. Фрагмент КТ ОГК пациента с АБЛА. Участки уплотнения в легких, проксимальные бронхоэктазы (собственные наблюдения)
type: dkli00298
БРОНХОЦЕНТРИЧЕСКИЙ ГРАНУЛЕМАТОЗ
БГ – продуктивный воспалительный процесс, вызываемый плесневыми грибами. БГ в большинстве случаев ассоциируется с БА и АБЛА, поэтому скорее может расцениваться как своеобразный тип тканевой реакции, чем самостоятельная нозологическая форма. БГ характеризуется образованием в стенках бронхиол гранулем из гистиоцитов и ЭГ. Формирующиеся гранулемы разрушают слизистую оболочку и стенку бронхиол и распространяются на окружающую легочную ткань. В центре гранулем часто обнаруживают нити гриба. Гранулемы окружены плотными инфильтратами преимущественно из ЭГ, в прилежащей легочной ткани могут обнаруживаться васкулиты [39].
БГ проявляется лихорадкой, кашлем и одышкой. Содержание в крови обычно превышает 1x109/л, но может оставаться в пределах нормы, особенно у пациентов без сопутствующей БА. На рентгенограммах в легких выявляются участки воспалительной инфильтрации, сетчато-узелковые образования, которые обычно имеют одностороннюю верхнедолевую локализацию [40]. Диагноз БГ требует гистологического подтверждения.
БГ хорошо поддается терапии ГКС, имеет благоприятный прогноз, но может рецидивировать.
type: dkli00299
ТРОПИЧЕСКАЯ ЭОЗИНОФИЛИЯ
ТЭ была впервые описана R.Weingarten как заболевание, характеризующееся тяжелым спастическим бронхитом, лейкоцитозом и высокой эозинофилией в крови [41]. ТЭ – эндемическое заболевание, распространенное в тропических и субтропических регионах побережья Азии, островов Тихого океана, Африки, Южной и Центральной Америки, которое вызывается сенсибилизацией к гельминтам микрофиляриям Wuchereria bancrofti и Brugia malayi [42]. Люди заражаются при укусах москитов в результате отложения личинок паразитов в коже. В течение 6 – 12 мес личинки трансформируются во взрослых паразитов, которые попадают в кровоток и лимфатические пути. Хронический лимфангит может приводить к лимфостазу и слоновости конечностей. В случаях ТЭ поражение лимфатических сосудов, как правило, отсутствует, микрофилярии не обнаруживаются в крови, они фиксируются в сосудах легких и вызывают специфическую сенсибилизацию. На ранней стадии ТЭ (в течение первых 2 нед) в крови появляется высокая эозинофилия, в легочной ткани определяется гистиоцитарная инфильтрация. Позже, через 1 – 3 мес, формируется эозинофильная пневмония с участками абсцедирования и формированием гранулем из эпителиоидных, гигантских клеток инородных тел и ЭГ, расположенных по периферии. В результате длительного течения заболевания формируется диффузный пневмофиброз.
Основные симптомы ТЭ – упорный малопродуктивный кашель в ночные и предутренние часы, свистящее дыхание, экспираторная одышка – аналогичны проявлениям БА. ТЭ свойственны также лихорадка, похудание и потеря аппетита.
Обследование пациентов позволяет выявить эозинофилию в крови от 2x109/л до 60x109/л. В крови значительно повышен общий IgE, определяются IgGантитела к филяриям. ЭГ и кристаллы Шарко – Лейдена обнаруживаются в мокроте. Дегранулированные ЭГ составляют более половины клеток в осадке БАЛ. На рентгенограммах и КТ выявляется диссеминация преимущественно в нижних отделах легких, у большинства пациентов имеются сетчато-узелковые изменения легочного рисунка, бронхоэктазы, эмфизема, медиастинальная лимфаденопатия. Исследование ФВД выявляет смешанные обструктивнорестриктивные изменения вентиляции, обратимое нарушение проходимости дыхательных путей [43, 44].
Диагноз ТЭ устанавливают на основании выявления характерных симптомов у жителей или выходцев из эндемичных для филяриоза регионов, высокой эозинофилии в крови, мокроте и БАЛ, значительного повышения уровня IgЕ, присутствия IgGантител к филяриям в крови и эффекта от специфической антигельминтной терапии [45]. Лечение диэтилкарбамазином приводит к заметному уменьшению выраженности симптомов, эозинофилии в крови и БАЛ в течение 2 нед. Дополнительное назначение ГКС усиливает эффект лечения и ускоряет устранение симптомов [46, 47] .
type: dkli00300
ЛЭ, ВЫЗВАННЫЕ ПРИЕМОМ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ПРОДУКТОВ И ПИЩЕВЫХ ДОБАВОК
В конце прошлого века были зарегистрированы два массовых эпизода своеобразных форм ЛЭ, вызванных приемом аллергенных продуктов и пищевых добавок.
Массовая вспышка синдрома токсического масла (СТМ) произошла в 1981 г. в Испании. Причиной ее явилось употребление в пищу рапсового масла, предназначенного для промышленных целей, но маркированного как оливковое. Пострадали около 20 000 человек. СТМ характеризовался полиорганностью поражений с развитием васкулита и эозинофилии. В течение первых 4 мес болезни изменения в легких были представлены васкулитом, отеком и эозинофильно-мононуклеарной инфильтрацией интерстиция. Заболевание проявлялось лихорадкой, кашлем, одышкой, кожной сыпью, миалгией. Эозинофилия крови могла достигать 20x109/л. На рентгенограммах и КТ в легких обнаруживалась диффузная интерстициальная и паренхиматозная инфильтрация. Смертность в острой фазе СТМ составила более 1,5%, основной причиной смерти была дыхательная недостаточность. Хроническое течение СТМ характеризовалось формированием диффузного интерстициального пневмосклероза, легочной гипертензии, сухого синдрома, полинейропатии, сгибательных контрактур, склеродермоподобными изменениями кожи, мышечной слабостью, отеками конечностей. Для лечения СТМ с успехом использовали ГКС [48].
Синдром эозинофилиимиалгии (СЭМ) был впервые описан в 1989 г. в США. Во всех случаях развитию заболевания предшествовал длительный прием аминокислоты Lтриптофана в качестве седативного средства. Заболевание вызывали аллергенные примеси, обнаруженные в препарате, поставлявшемся одним и тем же производителем. СЭМ – полиорганное заболевание: описаны эозинофильный фасциит, пневмония, миокардит, восходящая полинейропатия. Респираторные нарушения наблюдались у 67% больных, изменения в легких на рентгенограммах и КТ были обнаружены в 13% случаев. СЭМ проявлялся непродуктивным кашлем, одышкой, болью в груди, генерализованной миалгией, мышечной слабостью, парестезиями, артралгиями, кожной сыпью, отеками, повышенной утомляемостью. Уровень эозинофилии в крови мог достигать 5x109/л. Рентгенография и КТ выявляли диффузные интерстициальные изменения и инфильтраты в легких, иногда плевральный выпот. Функциональное обследование обнаруживало рестриктивные нарушения, значительное снижение диффузионной способности легких, гипоксемию. В биоптатах легких определялись явления васкулита с вовлечением как артерий, так и вен мелкого и среднего калибра, инфильтрацией стенок сосудов и интерстиция лимфоцитами, ЭГ и макрофагами. Прекращение приема Lтриптофана и назначение ГКС приводило к быстрому устранению симптомов СЭМ, нормализации уровня ЭГ в крови. Прогноз СЭМ, как правило, благоприятный, особенно при своевременном лечении ГКС, но известны случаи смертельного исхода [49].
Повышение содержания ЭГ в легочной ткани может наблюдаться также при идиопатических интерстициальных пневмониях, саркоидозе, лангергансоклеточном гистиоцитозе, узелковом периартериите, экзогенном аллергическом альвеолите, радиационном пневмоните, после трансплантации легких, как паранеопластическая реакция; однако патогенетическая роль эозинофильного воспаления в названных случаях не является первостепенной. БА подробно рассматривается в отдельной главе.
9
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Чучалин А.Г. Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания // Тер. Архив. 2003. 3. С. 5-15.
2.Анаев Э.Х. Эозинофилы и эозинофилии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. 3.
3.Rothenberg M.E. Eosinophilia // N. Engl. J. Med. 1998.V.338. P.1592-1600.
4.The BAL Cooperative Group Steering Committee. Bronchoalveolar lavage constituents in healthy individuals, idiopathic pulmonary fibrosis, and selected comparison groups // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. V.141.P.S169-S202.
5.Cottin V., Cordier J.F. Eosinophilic pneumonias//Allergy. 2005. V.60. P.841-857.
6.Reeder W.H., Goodrich B.E. Pulmonary infiltration with eosinophilia (PIE syndrome).// Ann. Intern. Med. 1952. V.36. P.1217-1240.
7.Crofton J.W., Livingstone J.L., Oswald N.C. et al. Pulmonary eosinophilia. // Thorax. 1952. V7. P.1-35.
8.Chitkara R.K., Krishna G. Parasitic pulmonary eosinophilia. // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2006. V.27. P.171-184.
9.Shintani H., Fujimura M., Yasui M. et al. Acute eosinophilic pneumonia caused by cigarette smoking // Intern. Med. 2000. V.39. P.66-68.
10.Tazelaar H.D., Linz L.J., Colby T.V. et al. Acute eosinophilic pneumonia: Histopathologic findings in nine patients // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V.155. P.296-302.
11.Pope-Harman A.L., Davis W.B., Allen E.D. et al. Acute eosinophilic pneumonia: A summary of 15 cases and a review of the literature // Medicine (Baltimore) 1996. V.75. P.334-342.
12.Philit F., Etienne-Mastroianni B., Parrot A. et al. Idiopathic acute eosinophilic pneumonia: A study of 22 patients // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V.166. P.1235-1239.
13.Carrington C., Addington W., Goff A. et al. Chronic eosinophilic pneumonia // N. Engl. J. Med. 1969. V.280. P.787-798.
14.Marchand E., Etienne-Mastroianni B., Chanez P. et al. Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia and asthma: How do they influence each other? // Eu. Respir. J. 2003. V.22. P.8-13.
15.Cottin V., Deviller P., Tardy F. et al. Urinary eosinophil-derived neurotoxin/protein X: A simple method for assessing eosinophil degranulation in vivo // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V.101. P.116-123.
16.Jederlinic P.J., Sicilian L., Gaensler E.A. Chronic eosinophilic pneumonia: A report of 19 cases and a review of the literature // Medicine (Baltimore). 1988. V.67. P.154-162.
17.Marchand E., Reynaud-Gaubert M., Lauque D. et al. Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia: A clinical and follow-up study of 62 cases // Medicine (Baltimore). 1998. V.77. P.299-312.
18.Churg J., Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa // Am. J. Pathol. 1951. V.27. P.277-301.
19.Katzenstein A.L. Diagnostic features and differential diagnosis of Churg-Strauss syndrome in the lung: A review // Am. J. Clin. Pathol. 2000. V.114. P.767-772.
20.Keogh K.A., Specks U. Churg-Strauss syndrome: Clinical presentation, antineutrophil cytoplasmic antibodies, and leukotriene receptor antagonists // Am. J. Med. 2003. V.115. P.284-290.
21.Olsen K.D., Neel H.B. 3d, De Remee R.A. et al. Nasal manifestations of allergic granulomatosis and angiitis (Churg Strauss syndrome) // Otolaryngol. Head Neck Surg. 1995. V.88. P.85-89.
22.Guillevin L., Cohen P., Gayraud M. et al. Churg-Strauss syndrome: Clinical study and long-term follow-up of 96 patients // Medicine (Baltimore). 1999. V.78. P.26-37.
23.Choi Y.H., Im J.G., Han B.K. et al. Thoracic manifestation of Churg-Strauss syndrome: Radiologic and clinical findings // Chest. 2000. V.117:117-124.
24.Masi A.T., Hunder G.G., Lie J.T. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis) // Arthritis Rheum. 1990. V.33. P.1094-1100,.
25.Cohen P., Pagnoux C., Mahr A. et al. Treatment of Churg-Strauss syndrome (CSS) without poor prognostic factor at baseline with corticosteroids (CS) alone: Preliminary results of a prospective multicenter trial // Arthritis Rheum. 2003. V.48. P.S209.
26.Guillevin L., Lhote F., Gayraud M. et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome: A prospective study in 342 patients // Medicine (Baltimore). 1996. V.75. P.17-28.
27.Chusid M.J., Dale D.C., West B.C. et al. The hypereosinophilic syndrome: Analysis of fourteen cases with review of the literature // Medicine (Baltimore). 1975. V.54. P.1-27.
28.Bain B.J. Eosinophilic leukaemias and the idiopathic hypereosinophilic syndrome // Br. J. Haematol. 1996. V.95. P.2-9.
29.Simon H.U., Plotz S.G., Dummer R. et al. Abnormal clones of T cells producing interleukin-5 in idiopathic eosinophilia // N. Engl. J. Med. 1999. V.341. P.1112-1120.
30.Roufosse F., Cogan E., Goldman M. The hypereosinophilic syndrome revisited // Annu. Rev. Med. 2003. V.54. P.169-184.
31.Weller P.F., Bubley G.J. The idiopathic hypereosinophilic syndrome // Blood. 1994. V.83. P.2759-2779.
32.Parrillo J.E., Borer J.S., Henry W.L. et al. The cardiovascular manifestations of the hypereosinophilic syndrome: Prospective study of 26 patients, with review of the literature // Am. J Med. 1979. V.67. P.572-582.
33.Fauci A.S., Harley J.B., Roberts W.C. et al. The idiopathic hypereosinophilic syndrome: Clinical, pathophysiologic and therapeutic considerations. // Ann. Intern. Med. 1982. V.97. P.78-92.
34.Cools J., DeAngelo D.J., Gotlib J. et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome // N. Engl. J. Med. 2003. V.348. P.1201-1214.
35.Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis / Patterson R., Greenberger P.A., Roberts M.L. (eds). 1995. Providence. RI. OceanSide Publications.
36.Greenberger P.A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V.110. P.685-692.
37.Wark P. Pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis and an evidence-based review of azoles in treatment // Respir. Med. 2004. V.98. P.915-923.
38.Wark P.A., Hensley M.J., Saltos N. et al. Anti-inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: A randomized controlled trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V.111. P.952-957.
39.Katzenstein A.L., Liebow A.A., Friedmann P.J. Bronchocentric granulomatosis, mucoid impaction and hypersensitivity reaction to fungi // Am. Rev. Respir. Dis. 1975. V.111. P.497-537.
40.Ward S., Heyneman L.E., Flint J.D. et al. Bronchocentric granulomatosis: Computed tomographic findings in five patients // Clin. Radiol. 2000. V.55. P.296-300.
41.Weingarten R.J. Tropical eosinophilia // Lancet. 1943. V.1. P.103-105.
42.Ottesen E.A., Neva F.A., Paranjape R.S. et al. Specific allergic sensitisation to filarial antigens in tropical eosinophilia syndrome // Lancet. 1979. V.2. P.1158-1161.
43.Ong R.K., Doyle R.L.: Tropical pulmonary eosinophilia // Chest. 1998.113. P.1673-1679.
44.Rohatgi P.K., Smirniotopoulos T.T. Tropical eosinophilia // Semin. Respir. Med.1991. V.12. P.98-106.
45.Cooray J.H., Ismail M.M. Re-examination of the diagnostic criteria of tropical pulmonary eosinophilia // Respir. Med. 1999. V.93. P.655-659.
46.Pinkston P., Vijayan V.K., Nutman T.B. et al. Acute tropical pulmonary eosinophilia: Characterization of the lower respiratory tract inflammation and its response to therapy // J. Clin. Invest.1987. V.80. P.216-225.
47.Vijayan V.K., Kuppu Rao K.V., Sankaran K. et al. Tropical eosinophilia: Clinical and physiological response to diethylcarbamazine // Respir. Med. 1991. V.85. P.17-20.
48.Alonso-Ruiz A., Calabozo M., Perez-Ruiz F. et al. Toxic oil syndrome: A long-term follow-up of a cohort of 332 patients // Medicine (Baltimore). 1993. V.72. P.285-295.
49.Tazelaar H.D., Myers J.L., Drage C.W. et al. Pulmonary disease associated with L-tryptophan-induced eosinophilic myalgia syndrome. Clinical and pathologic features // Chest.1990. V.97. P.1032-1036.
document:
$pr:
version: 01-2007.1
codepage: windows-1251
type: klinrek
id: kli12377805
: 11.8. ЛИМФАНГИОЛЕЙОМИОМАТОЗ ЛЕГКИХ
meta:
author:
fio[ru]: М.М. Илькович
codes:
next:
type: dklinrek
code: III.VI
Лимфангиолейомиоматоз легких (ЛАМ) – редкое заболевание, характеризующееся опухолеподобным разрастанием гладкомышечных волокон в интерстициальной ткани легких, вокруг кровеносных и лимфатических сосудов, бронхов, бронхиол, в лимфатических узлах с последующей мелкокистозной трансформацией легочной паренхимы («сотовое» легкое, мелкокистозное легкое). Болезнь впервые была описана в 1918 г. [13], затем в 1937 г. [17].
type: dkli00182
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЛАМ поражает только женщин, как правило, детородного возраста (средний возраст 30 лет), однако может встречаться и в других возрастных диапазонах. В 2000 г. были описаны два случая ЛАМ у лиц мужского пола [3], однако наличие у этих пациентов ангиофиброматоза лица, ангиомиолипомы почек позволяет эти случаи отнести скорее к туберозному склерозу (ТС), или болезни Бурневилля – Прингла, при котором гистологические изменения в легких (если легкие поражены) практически неотличимы от ЛАМ. Эпидемиологические, генетические и молекулярные исследования показывают связь между ЛАМ и ТС – аутосомно-доминантным заболеванием, обусловленным мутацией генов TSC 1 и TSC 2 с неполной пенетрантностью.
Установить истинную распространенность ЛАМ не представляется возможным изза редкой встречаемости заболевания, трудностей диагностики, нередко ошибочной трактовки не только клинических, но и аутопсийных данных. ЛАМ нередко сочетается с ТС – наследственным заболеванием, при котором могут выявлять гамартомы, ангиофибромы, ангиолипомы почек, дисплазии многих органов. Заболеваемость ЛАМ составляет приблизительно 1 – 5 на 1 млн женщин, а ориентировочная численность больных ЛАМ, по обобщенным статистическим данным, составляет от 25 до 50 тыс. В отличие от ЛАМ, ТС встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин (1,2 случая на 1,5 млн человек). За последние 10 – 20 лет были опубликованы результаты наблюдения сравнительно больших групп больных (32 – 69 человек) [11, 12, 19]. В клинике пульмонологии СПбГМУ диагноз ЛАМ был установлен у 38 больных. Передача ЛАМ от матери к дочери не описана. Имеются единичные сообщения о случаях наследственного сочетания ЛАМ с ТС.
type: dkli00290
ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
Этиология ЛАМ неизвестна. О важной роли эндокринных нарушений в возникновении и развитии этого заболевания свидетельствуют следующие факты:
–ЛАМ возникает только у женщин и, как правило, в детородном возрасте;
–начало болезни или ее обострение может быть спровоцировано лечением эстрогенами;
–во время менструации усиливается дыхательная недостаточность;
–болезнь обостряется во время беременности;
–в ряде случаев после наступления менопаузы или удаления яичников прогрессирование заболевания замедляется;
–ЛАМ часто сочетается с фибромиомой (лейомиомой) матки.
В связи с этим некоторые авторы относят ЛАМ к многофокусным гамартомным процессам, в прогрессировании которых важную роль играют женские половые гормоны. Обсуждается роль генетической предрасположенности к ЛАМ. Речь идет о наличии генетического дефекта, являющегося причиной аномального ответа мышечных клеток на женские половые гормоны.
У больных ЛАМ помимо точечных мутаций гена TSC 2 могут также быть выявлены мутации, называемые утратой гетерозиготности локуса TSC 2 [6]. Эти аномалии приводят к потере функции подавления опухолевого роста клетки и могут объяснить бесконтрольную пролиферацию клеток при ЛАМ [16]. Ряд авторов считает гипотезу о развитии ЛАМ вследствие метастазирования клеток ЛАМ из опухоли почек, лимфатических узлов и других органов обоснованной [16]. Предположение о метастазировании косвенно подтверждает факт возникновения ЛАМ в донорском легком после трансплантации [4]. В возникновении ЛАМ важную роль играет так называемый сывороточный ответный фактор (serum response factor – SRF). Этот фактор транскрипции избыточно представлен в клетках, пролиферирующих при ЛАМ. Повышенный уровень SRF увеличивает экспрессию матриксных металлопротеиназ 2го и 14го типа (ММР2 и ММР14). Их содержание при ЛАМ повышается. Уровень тканевых ингибиторов металлопротеиназ 3го тпа (TIMP3), наоборот, снижается. Этот дисбаланс вносит дополнительный вклад в необратимую перестройку легочной ткани, выявляющуюся при ЛАМ [21]. Как следует из представленных данных, основная «поломка» при развитии ЛАМ происходит на уроне генов, которые в норме должны подавлять бесконтрольную пролиферацию при прохождении всех этапов клеточного цикла.
type: dkli00194
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез ЛАМ изучен недостаточно. Основа патологического процесса – пролиферация атипичных гладкомышечных клеток в интерстициальной ткани легких, стенках бронхов и сосудов, в лимфатических узлах, а также в других органах (матка, почки, абдоминальные лимфатические узлы и др.).
Недостаточно изучена роль эстрогенов в патогенезе ЛАМ. Известно, что они регулируют транскрипцию многих генов, а также могут играть роль стимула в пролиферации и миграции гладкомышечных клеток в другие органы и ткани. Наряду с этим клетки ЛАМ участвуют в секреции деструктивных протеаз. Выявляемый в атипичных гладкомышечных клетках больных ЛАМ дисбаланс протеаз (избыточный синтез ММР1, 2 и 9 и угнетение TIMP3) могут играть, как уже упоминалось, важную роль в формировании деструктивных изменений – множественных кист в легочной паренхиме.
В гладкомышечных волокнах части больных ЛАМ выявляют прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, которые обычно отсутствуют в нормальных гладкомышечных клетках, но эти данные противоречивы [14]. Выявлены два морфологических варианта эпителиоидных клеток, формирующих фокусы ЛАМ: веретенообразные и кубические. Оба вида клеток дают положительную окраску на актин, виментин и десмин. Однако только кубические клетки реагируют с моноклональными антителами HMB45, синтезируемыми против белка gp100, фермента меланогенеза. Меланомзависимый маркер HMB45 никогда не определяют в нормальных гладкомышечных клетках. Такое иммуногистохимическое исследование имеет высокую диагностическую ценность, так как другие гладкомышечные клетки не реагируют с упомянутыми моноклональными антителами. Специфичность этого теста составляет >95% [7, 15, 20]. Есть предположения, что формирование бронхообструктивного синдрома при ЛАМ также связано с инфильтрацией и пролиферацией гладкомышечных клеток в дыхательных путях [21].
type: dkli00191
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ
ЛАМ может проявляться в виде двух морфологических форм: очаговой или диффузной. Гистологическая картина очаговой формы ЛАМ характеризуется возникновением в легких опухолевидных образований, морфологическая структура которых соответствует структуре лейомиом. При диффузной форме ЛАМ можно наблюдать характерную макроскопическую картину: легкие увеличены в объеме, на их поверхности видны распространенные кистозные вздутия размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре. По мере прогрессирования болезни эмфизематозные вздутия увеличиваются в объеме. Таким образом, для гистологической картины ЛАМ характерны следующие признаки: пролиферация гладкомышечных волокон, деструктивные изменения альвеол, стенок бронхов, лимфатических и кровеносных сосудов. Аналогичные изменения могут быть выявлены в средостении, органах брюшной полости, ретроперитонеальном пространстве и лимфатических узлах. Прогрессирование болезни ведет к формированию так называемого микрокистозного легкого.
type: dkli00301
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ТЕЧЕНИЕ
Как уже упоминалось, ЛАМ возникает только у лиц женского пола, причем преимущественно в репродуктивном возрасте. Однако менопауза не исключает возможность возникновения ЛАМ. ЛАМ в очаговой форме может протекать бессимптомно и быть выявлен при профилактическом флюорографическом исследовании. Выявление лейомиом в брюшной полости, ретроперитонеальном пространстве, матке, кишечнике, почках и других органах свидетельствует о системности заболевания. Формирование опухолевидных образований в кишечнике может стать причиной непроходимости, что вызовет необходимость хирургического вмешательства.
При диффузной форме ЛАМ одышка нередко бывает первым признаком болезни. По мере прогрессирования заболевания одышка неуклонно усиливается. Кровохарканье регистрируется у 20 – 40% заболевших. У 50 – 80% больных ЛАМ развивается пневмоторакс, а приблизительно у 1/3 больных это первое проявление болезни. Пневмоторакс (одно или двусторонний) в дальнейшем, как правило, рецидивирует, часто совпадает с менструацией. При вовлечении в патологический процесс лимфатических сосудов примерно у 20 – 40% женщин в плевральной полости накапливается хилезная жидкость. Нередко возникает необходимость в многократной эвакуации этой жидкости.
По мере прогрессирования болезни может быть выявлен хилоперикардит, хилезный асцит (хилоперитонеум), хилурия, хилориноррея. Около половины больных отмечают боль в груди. Лейомиомы (фибромиомы) матки выявляют в 41% случаев. Ангиомиолипомы почек (как правило, двусторонние) у больных ТС или у больных ТС и ЛАМ выявляют значительно чаще – в 70 – 80% случаев [10]. Спонтанные кровотечения в ангиомиолипоматозных узлах могут сопровождаться болями в брюшной полости, острым снижением артериального давления по типу циркуляторного коллапса и/или анемией. Увеличение лимфатических узлов ретроперитонеального пространства может имитировать рак почек, яичников, лимфому.
