Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

meta:

author:

fio[ru]: Л.П. Ананьева, А.В. Волков, А.В. Смирнов, О.А. Антелава

codes:

next:

type: dklinrek

code: III.VI

type: dkli00023

ВВЕДЕНИЕ

Системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ) – группа воспалительных аутоиммунных заболеваний с частым вовлечением дыхательной системы. К самым частым и наиболее ярким представителям этой группы болезней относят ревматоидный артрит (РА), системную красную волчанку (СКВ), системную склеродермию (СС) и полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ). Реже встречаются смешанное заболевание соединительной ткани и болезнь Шегрена. Причины возникновения этих болезней неизвестны. В процесс могут вовлекаться все отделы респираторной системы: дыхательные пути, плевра, паренхима легких, мышцы, участвующие в акте дыхания, скелет грудной клетки и легочные сосуды [1, 2]. Разные СЗСТ могут иметь схожие проявления легочной патологии, и наоборот, одно заболевание может иметь несколько легочных проявлений.

Основные синдромы поражения органов дыхания при СЗСТ:

плеврит (сухой или экссудативный);

облитерирующий бронхиолит;

интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ);

диффузные альвеолярные геморрагии;

дисфункция диафрагмы;

легочный васкулит;

тромбоэмболическая болезнь;

легочная гипертензия (ЛГ);

аспирационная пневмония/пневмонит;

обструктивная болезнь легких;

легочные инфекции;

злокачественные новообразования.

Легочные проявления СЗСТ гетерогенны. Часть этих синдромов связана собственно с СЗСТ (легочный васкулит, дисфункция диафрагмы и др.), развитие других носит вторичный характер. У одного больного могут сочетаться поражения разного характера, включая легочный васкулит и легочную гипертензию, и эта множественность повреждений легких является общей чертой СЗСТ. В то же время для каждого заболевания имеется набор проявлений легочной патологии, наиболее типичный для данной болезни.

СЗСТ имеют прогрессирующий характер и длительное, часто тяжелое течение. Легочные проявления могут возникнуть на любой стадии. Поражение легких может предшествовать классическим проявлениям болезни за несколько лет. Клинические проявления основных синдромов поражения респираторного тракта неспецифичны. Ведущими симптомами при вовлечении дыхательной системы при СЗСТ являются одышка, кашель и боли в грудной клетке. Важна оценка этих симптомов в динамике развития болезни, выявление коморбидных состояний, семейного анамнеза, учет всех лекарств, которые пациент принимает и принимал. Наиболее часто при СЗСТ встречаются поражение плевры и интерстициальное заболевание легких. Выявление плеврита не трудно, однако достоверный диагноз может быть затруднен изза того, что некоторые другие заболевания (инфекция, легочная сосудистая эмболия, почечные заболевания, застойные явления в легких при заболеваниях сердца и др.) могут иметь сходные симптомы.

type: dkli00277

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ЛЕГКИХ

После того как были пересмотрены классификация и диагностические критерии идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП), изменения в легких при СЗСТ стали анализироваться с новых позиций. Оказалось, что практически все морфологические варианты ИИП встречаются при СЗСТ и мало отличаются от ИИП по клиническим проявлениям [3, 4]. ИЗЛ при СЗСТ, в отличие от ИИП, протекает волнообразно, прогрессирует медленно с периодами стабилизации. Быстрое прогрессирование с развитием тяжелого фиброза отмечается в 10 – 16% случаев. Наиболее частым морфологическим типом ИЗЛ при СЗСТ считают неспецифическую интерстициальную пневмонию (НИП), особенно при СС и ПМ/ДМ. Обычная интерстициальная пневмония (ОИП) чаще встречается при РА, болезни Шегрена (аутоиммунное поражение экзокринных желез, в виде «сухого» синдрома сочетается со всеми СЗСТ). Лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП) и респираторный бронхиолит с интерстициальным заболеванием легких (РБИЗЛ) при всех СЗСТ описаны в единичных случаях. Диффузные альвеолярные геморрагии чаще осложняют течение СКВ [4, 5].

Клинические проявления ИЗЛ при СЗСТ неспецифичны и включают одышку, сухой кашель, иногда боль в грудной клетке, быструю утомляемость. При аускультации в задне-базальных отделах легких выслушиваются множественные трескучие «целлофановвые» хрипы. Клинические симптомы ИЗЛ не позволяют рано диагностировать поражение легких, поэтому для верификации диагноза используют инструментальные методы исследования.

Рентгенография органов грудной клетки выявляет ряд важных симптомов, которые могут помочь в дифференциальной диагностике поражения легких. Это очаговые, узловые и диффузные фиброзные изменения в легких: симптомы увеличения внутригрудных лимфатических узлов. Метод рентгенографии не идентифицирует небольшие изменения в легочной ткани и ранние изменения в легких, в таких случаях используют КТВР. Альвеолярные уплотнения и симптом «матового стекла» без признаков «сотового легкого» характерны для больных с курабельным ИЗЛ, и поэтому необходимо разграничить воспалительные изменения от хронических фиброзных, что важно для лечения. У пациентов с РБИЗЛ на КТ обнаруживаются мозаичная картина поражения легких и наличие бронхоэктазов. Рентгенологическое исследование грудной клетки необходимо проводить в динамике для сравнения изменений, которые могут появляться на более поздних стадиях заболевания. В настоящее время комплексное обследование, включающее КТ легких, ФВД и эхокардиографию, имеет основное значение в диагностике и динамической оценке состояния легочного интерстиция и микроциркуляции [3, 6].

Мониторирование показателей ФВД в динамике, особенно в первые 5 лет после постановки диагноза СЗСТ, является основополагающим для раннего выявления ИЗЛ. На прогрессирование легочного фиброза при динамическом наблюдении указывают усиление одышки, снижение ЖЕЛ и DL_СО, распространение в легких участков «матового стекла» и «сотового легкого» при КТВР. Диагностике воспалительного процесса в легких помогает изучение состава клеточного осадка БАЛ. Когда диагноз остается сомнительным после получения данных клинического, рентгенологического, функционального и бронхологического обследования, может быть рекомендована хирургическая биопсия легких [6].

Поражение легких при СЗСТ, особенно в дебюте, дифференцируют с ИИП и системными васкулитами. При этом важную роль играют результаты серологического исследования (крови и, при наличии – плеврального выпота), позволяющие верифицировать аутоиммунную патологию. Так, для СКВ характерно наличие в сыворотке крови высоких титров антинуклеарных факторов (АНФ), антител к нативной ДНК и антигену Смитта (SmAg), низкий уровень комплемента. При РА обнаруживается высокий уровень ревматоидных факторов (РФ) и антител к циклическим цитрулиновым клеткам; при СС – антицентромерные антитела и антитела к антигену топоизомеразы-1 (Scl70); при ПМ/ДМ, протекающем с поражением легких, – антисинтетазные антитела к Joантигену. При антифосфолипидном синдроме, который может сочетаться с любым СЗСТ, но наиболее часто – с СКВ, выявляется тромбофилическое состояние с повышением уровня антител к фосфолипидам и волчаночного антикоагулянта [1, 6, 7].

Лечение ИЗЛ проводят по общим стандартам терапии СЗСТ. При ИЗЛ показано длительное комплексное применение ГКС (преднизолона до 1 мг/кг массы тела в сутки) и иммунодепрессантов – азатиоприна (2,5 мг/кг массы тела в сутки per os, но не более 150 мг в сутки), циклофосфамида (по 600 мг/м² поверхности тела в/в ежемесячно 1 – 6 мес), в тяжелых случаях – пульс-терапия метилпреднизолоном. Эффективность ГКС и цитостатиков, за исключением преднизолона (20 мг через день), в сочетании с циклофосфамидом в течение 6 – 12 месяцев при ИЗЛ у больных СС не подтверждена контролируемыми испытаниями.

Полагают, что прогноз ИЗЛ при СЗСТ лучше, чем при ИИП со сходным паттерном [10]. Однако развитие ИЗЛ при СЗСТ закономерно приводит к снижению качества жизни и ассоциируется с плохим прогнозом, что делает особенно актуальной раннюю диагностику поражения легких [11, 12].

type: dkli00278

ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ

Свойственная СЗСТ дисфункция и дефекты некоторых звеньев иммунной системы, массивная терапия ГКС и цитостатическими препаратами способствуют развитию инфекционных поражений в респираторном тракте. Снижение клеточного иммунитета является одной из причин склонности к тяжелому течению инфекций, таких, как бронхиты, пневмонии, сепсис и туберкулез. Клинически инфекционные осложнения наиболее часто проявляются синдромом пневмонии. При появлении новых теней и инфильтратов в легких прежде всего необходимо думать об инфекции. Если изменения в легких трактуются как проявление основного заболевания, закономерно назначается активная противоревматическая терапия ГКС и цитостатиками, что при наличии инфекции может приводить к ухудшению. Наряду с обычными возбудителями пневмоний, инфекционные осложнения нередко вызываются условно-патогенной флорой, микобактериями туберкулеза, вирусами и грибами. Эти осложнения создают высокий риск и являются одной из самых частых причин смерти при СЗСТ. Для подтверждения инфекционного генеза легочных изменений показана диагностическая фибробронхоскопия с микробиологическим исследованием жидкости БАЛ.

type: dkli00279

ТОКСИЧНОСТЬ, СВЯЗАННАЯ С ЛЕКАРСТВАМИ

Ряд препаратов, широко используемых в терапии СЗСТ, может вызвать легочные осложнения. Так, на фоне лечения препаратами золота или Dпеницилламином могут возникать облитерирующий бронхиолит и диффузное альвеолярное повреждение. Относительно новый препарат для лечения РА – лефлуномид, как и блокаторы фактора альфанекроза опухоли – может индуцировать тяжелые формы интерстициальной пневмонии. Лекарственные пневмониты могут развиваться при лечении сульфосалазином и нестероидными противовоспалительными препаратами. Острый пневмонит/бронхиолит – тяжелое осложнение, которое развивается у больных РА, леченных метотрексатом, в 0,3 – 11,6% случаев – обычно в первые 6 месяцев применения. Развитие этого осложнения не связано с кумулятивной дозой метотрексата. Гистологически определяется альвеолярная инфильтрация лимфоцитами в отличие от банальных пневмоний, где превалирует нейтрофильная инфильтрация. Эозинофилия встречается у 50% больных. Фактором риска считают предсуществующую патологию легких. На КТВР обычно выявляют участки «матового стекла» с центрилобулярными узлами и лимфаденопатию. Диагноз устанавливается после исключения других причин – оппортунистических инфекций или обострения предсуществовавшей интерстициальной пневмонии. Прием метотрексата прекращают и назначают высокие дозы ГКС. Исход обычно благоприятный, но смертность, по некоторым данным, может достигать 15%. Таким образом, прием метотрексата требует мониторинга и ранних диагностических мер – проведения КТВР, БАЛ и биопсии легкого. Нецелесообразно назначать метотрексат больным СЗСТ с интерстициальным поражением легких [8, 9].

type: dkli00280

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ПРИ ОТДЕЛЬНЫХ СЗСТ

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

СКВ – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, патогенетически связанное с нарушениями иммунорегуляции, которые являются причиной гиперпродукции широкого спектра аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих повреждение тканей и нарушение функций внутренних органов. Распространенность СКВ – 1 – 2 случая на 1000 населения. Часто развивается у женщин детородного возраста, соотношение выявления заболевания у мужчин и женщин 1:10 – 20. СКВ, более чем другим СЗСТ, присуща яркая системность [1, 6, 8]. Симптомами СКВ являются общая слабость, снижение массы тела, лихорадка, поражение кожи, суставов, сердца, легких, почек, ретикулоэндотелиальной и нервной системы. Типично поражение сосудов разного калибра, в тяжелых случаях по типу генерализованного васкулита. Болезнь характеризуется волнообразным течением и имеет прогрессирующий характер. Без лечения прогноз неблагоприятный. В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в лечении СКВ, при адекватной терапии возможно наступление ремиссии.

Клинически значимое поражение легких при СКВ описывают в 1 – 6% случаев. По данным КТВР, вовлечение легких обнаруживают чаще – до 30%, а на аутопсии – до 70% случаев. Плевро-легочные изменения типичны для СКВ, индуцированной лекарствами, особенно прокаинамидом. Иногда, преимущественно у женщин в постменопаузальном периоде, болезнь дебютирует поражением легких. Легочные изменения при СКВ могут протекать субклинически, быть единственными или преобладающими симптомами заболевания.

При СКВ встречается поражение верхних дыхательных путей: язвы твердого неба, подглоточные изъязвления, воспаление гортани, подглоточный стеноз, паралич голосовых связок. По сравнению с другими СЗСТ, вовлечение легких при СКВ имеет самый широкий спектр синдромов, которые могут сочетаться у одного больного. С разной частотой встречаются плеврит, острый волчаночный пневмонит, хронический интерстициальный пневмонит (ИЗЛ), РБИЗЛ, альвеолярные кровоизлияния, поражение дыхательной мускулатуры (сидром «усадки» легких), облитерирующий бронхиолит, легочный васкулит с ЛГ, тромбоэмболия ветвей легочной артерии (обычно в рамках антифосфолипидного синдрома), инфекционные осложнения [1 – 3, 13].

Клинические проявления зависят от остроты воспалительного процесса. При остром течении болезни поражение легких развивается одновременно с вовлечением других органов и систем и протекает особенно тяжело на фоне высокой активности процесса. Хроническое течение может быть субклиническим.

Легочные изменения при СКВ чаще всего связаны с инфекцией, которая является основной причиной появления новых инфильтратов. У больных СКВ восприимчивость к инфекции, особенно на фоне лечения ГКС и иммуносупрессивными препаратами, очень высока. Наряду с обычными возбудителями, пневмония может быть вызвана Nocardia asteroides.

ПЛЕВРИТ ПРИ СКВ

В рамках синдрома воспаления серозных оболочек, который при СКВ встречается чаще, чем при других СЗСТ, поражение плевры в момент установления диагноза выявляется у 20% больных, а на аутопсии – в 50 – 100% случаев. Плеврит обычно бывает двусторонним, он может быть сухим или экссудативным. При небольшом количестве выпота плеврит протекает малосимптомно. При рентгенологическом исследовании выявляют утолщение плевры, чаще с двух сторон, приподнятость диафрагмы. Иногда выпот бывает массивным, нередко сочетается с перикардитом. В экссудате выявляют высокое содержание иммуноглобулинов и типичных для СКВ антиядерных аутоантител (табл. 11-15).

При неадекватной противовоспалительной терапии образуются спайки и шварты, происходит осумкование выпота, реже – облитерация плевральных полостей. Массивные спайки могут деформировать диафрагму, подтягивать ее вверх, приводя к ее высокому стоянию с обеих сторон. Кроме активного воспаления, плеврит при СКВ может быть вызван инфекцией, легочным эмболизмом, сердечной недостаточностью или уремией при люпус-нефрите.

Таблица 11-15. Плевральный выпот при СКВ

Характер

серозный или серозно-геморрагический

Белок

>3 г/л

Лейкоциты

3–5x10 ⁹/л (в острой стадии нейтрофилы, при хроническом течении мононуклеары или лимфоциты)

Глюкоза

>60 мг/дл (эквивалентно глюкозе сыворотки)

Комплемент (С ₃и С ₄)

снижен

АНФ

позитивный

LE-клетки

обнаруживаются

ОСТРЫЙ ВОЛЧАНОЧНЫЙ ПНЕВМОНИТ И АЛЬВЕОЛЯРНЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ СКВ

Острый волчаночный пневмонит (ОВП) – редкое легочное проявление СКВ, которое наблюдается в 1 – 4% случаев, сочетается с экссудативным плевритом, сопровождается лихорадкой, одышкой, кашлем с мокротой, кровохарканьем.

Патогенез ОВП изучен мало; повидимому, ведущую роль играют васкулиты и отложение иммунных комплексов в легочной ткани. Патологические изменения при ОВП неспецифичны и включают воспаление стенок альвеол, альвеолярные геморрагии, появление гиалиновых мембран, повреждение интерстиция, капиллярный тромбоз, депозиты иммуноглобулина и комплемента и диффузные капилляриты.

На рентгенограммах грудной клетки выявляются диффузное усиление легочного рисунка, в базальных отделах легких – одно и двусторонние альвеолярные или интерстициальные инфильтраты, которые могут быть ограниченными или диффузными, дисковидные локальные ателектазы, высокое стояние купола диафрагмы. Возникновение дисковидных ателектазов связывают с воспалением в альвеолярной стенке, перибронхиальной и периваскулярной соединительной ткани.

Диагностика может быть затруднена изза сходных изменений при инфекционных пневмониях. ОВП редко (<2%) сопровождается диффузными альвеолярными геморрагиями, летальность при этом достигает 50 – 90%. В основе этого синдрома лежит легочный капиллярит. Кровохарканье отмечается у 35 – 58%. У четверти больных ДАГ проявляются выраженной одышкой, кашлем, высокой лихорадкой. Характерны значительные рестриктивные нарушения ФВД, снижение DLco. На фоне нарастающей тяжелой гипоксемии более чем у половины больных возникает потребность в ИВЛ. Развитие ДАГ ассоциируется с тяжелым люпус-нефритом, внутригоспитальной инфекцией, применением циклофосфана.

При появлении ДАГ особенно важно исключить вторичную инфекцию. Назначение высоких доз ГКС и цитостатиков при наличии вторичной инфекции может привести к значительному ухудшению состояния. Дифференциальный диагноз острого пневмонита с ДАГ нужно проводить с пневмонией, коагулопатиями, уремией, ТЭЛА, застойной сердечной недостаточностью при сердечных заболеваниях, гранулематозом Вегенера, синдромом Гудпасчера и микроскопическим полиангиитом.

ИЗЛ ПРИ СКВ

ИЗЛ при СКВ встречается в 3 – 8% случаев; как правило, ассоциируется с хроническим течением болезни и проявляется мягкими обострениями; может быть резидуальной формой в исходе острого пневмонита. Клинически, наряду с персистирующей одышкой при нагрузке и непродуктивным кашлем, нередко отмечаются плевральные боли. Гистологически в легких выявляются лимфоцитарные инфильтраты с перибронхиальной лимфоидной гиперплазией и в разной степени выраженный фиброз. Морфологические типы ИЗЛ при СКВ не изучены. Ранние проявления ИЗЛ при СКВ на обзорных рентгенограммах легких могут быть не обнаружены или проявляются в виде одно или двусторонних затемнений линейной формы в базальных отделах легких. Поздние изменения проявляются на рентгенограммах понижением прозрачности легочного фона за счет объемного уменьшения легких и формированием различных деформаций легочного рисунка вплоть до «сотового легкого». При СКВ описаны варианты интерстициального фиброза, которые по своей рентгенологической картине мало отличаются от изменений, выявляемых при фиброзирующем альвеолите.

СИНДРОМ «УСАДКИ» ЛЕГКОГО ПРИ СКВ

Синдром «усадки» легкого (СУЛ) связан с дисфункцией дыхательных мышц. СУЛ может быть проявлением обострения основного заболевания. Обычно СУЛ не сочетается с генерализованной мышечной слабостью, хотя и может быть проявлением общего мышечного синдрома. Больные предъявляют жалобы на одышку, усиливающуюся в положении сидя (когда роль диафрагмы увеличивается). Рентгенологически выявляют высокое стояние куполов диафрагмы, дисковидные ателектазы, уменьшение легочных объемов, при этом интерстициальные поражения отсутствуют. Линейные ателектазы чаще локализуются в базальных отделах легких и связаны с плевритом и высоким стоянием купола диафрагмы. ФВД нарушена по рестриктивному типу, DL_СО может быть сниженной или нормальной. При длительном течении СКВ на поздних стадиях болезни встречается вариант СУЛ с плохим прогнозом, связанный с мышечной слабостью дыхательных мышц и диафрагмы. На аутопсии в таких случаях обнаруживают утолщение и фиброзирование диафрагмы.

ТЭЛА ПРИ СКВ

Тромбоэмболические изменения у больных СКВ с антифосфолипидным синдромом обнаруживаются в 35 – 42% случаев и могут быть обнаружены с помощью ангиографии сосудов легких и КТВР. Необходима настороженность в отношении ТЭЛА, если у больного с СКВ и антифосфолипидным синдромом появляются одышка и плевральные боли.

ЛЕЧЕНИЕ ПОРАЖЕНИЙ ЛЕГКИХ ПРИ СКВ

Лечение поражений легких при СКВ проводится в рамках общих принципов лечения основного заболевания, основой которых являются ГКС и иммуносупрессивные средства. Доза ГКС зависит от остроты и тяжести процесса и составляет в период обострения максимально 1 – 2 мг/кг массы тела в сутки. В наиболее тяжелых случаях применяют плазмаферез, пульс-терапию метилпреднизолоном с циклофосфамидом. Схема пульс-терапии включает 3дневный курс введения метилпреднизолоном по 1000 мг в сутки и циклофосфамида по 1 г однократно на вторые сутки. При необходимости курсы повторяют ежемесячно в течение 3 – 6 мес. Прогноз СКВ с поражением легких ухудшается у больных с пневмонитом при присоединении вторичной инфекции, легочной гипертензии. Легочные геморрагии плохо отвечают на терапию и относятся к жизнеугрожающим состояниям [12].

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Ревматоидный артрит – тяжелое аутоиммунное заболевание суставов, поражающее примерно 1 – 2% населения. В типичном проявлении РА – хроническое симметричное воспаление синовиальной оболочки, в первую очередь суставов кистей и стоп, постепенно приводящее к их деструкции. Женщины болеют примерно в 2,5 раза чаще мужчин, преимущественно в возрасте 35 – 50 лет. Для болезни характерна выработка аутоантител класса IgМ к собственным иммуноглобулинам (ревматоидные факторы), которые обнаруживаются в сыворотке крови в умеренных и высоких титрах [1].

Наряду с поражением суставов у 40 – 50% больных развиваются системные внесуставные проявления, к которым относят лихорадку, похудание, анемию, ревматоидные узелки, увеличение лимфатических узлов, иногда в сочетании со спленомегалией, признаки васкулита кожи, ревматоидные поражения внутренних органов и нервной системы. Полагают, что их причиной является ревматоидный васкулит мелких сосудов. Особенно тяжелые формы васкулита развиваются у больных с криоглобулинемией. Достоверный диагноз устанавливается по данным гистологического исследования биоптатов, в которых обнаруживается некротизирующий васкулит сосудов мелкого и среднего калибров.

Внесуставные проявления развиваются на фоне системной воспалительной реакции с активацией воспалительных цитокинов и стимуляцией дифференциации различных клеток. Внесуставные проявления, особенно клинически значимые поражения внутренних органов, свидетельствуют о более тяжелом течении болезни и ассоциируются с плохим прогнозом. Риск летального исхода при развитии внесуставных проявлений увеличивается в 5 раз.

При РА патологические изменения встречаются во всех отделах респираторной системы (табл. 11-16) [14, 15].

Таблица 11-16. Поражение органов дыхания при РА

Локализация

Проявления

Перстневидночерпаловидные суставы гортани

Артрит

Плевра

Плеврит, пневмоторакс

Воздухоносные пути

Бронхоэктазы

Бронхиолиты: констриктивный, фолликулярный, лимфоидный, диффузный панбронхиолит

Паренхима

ИЗЛ: ОИП, НИП, РБИЗЛ, ЛИП, острая ИП

Некробиотические узлы