Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"
Автор книги: А. Чучалин
Жанр:
Медицина
сообщить о нарушении
Текущая страница: 19 (всего у книги 191 страниц)
type: dkli00071
РЕГУЛЯЦИЯ МУКОЦИЛИАРНОГО КЛИРЕНСА
Регуляция мукоцилиарного клиренса осуществляется по нескольким каналам: 1) путем влияния на активность реснитчатого аппарата клеток; 2) в результате стимуляции или подавления функции секреторных клеток и желез подслизистого слоя; 3) через усиление секреции хлора и ионного транспорта эпителиальными клетками, что регулирует поступление жидкости из них в околореснитчатое пространство; 4) благодаря усилению или угнетению трансбронхиального транспорта.
Известно, что функция реснитчатого аппарата клеток находится под двойным контролем. [23]. Прямой – нейрогуморальный контроль, ответственный за частоту колебаний ресничек, осуществляется путем бетаадренергического механизма, реализуемого через цАМФ аксонем ресничек. Другой – опосредованный – контроль основан на чувствительности реснитчатых клеток к механическим раздражителям, которые способствуют повышению концентрации внутриклеточного Са2+ и тем самым увеличивают содержание ионов Са2+ в аксонеме ресничек.
Выброс муцина из бокаловидных клеток и желез подслизистого слоя происходит путем регулируемого экзоцитоза. Связывание агонистов с рецептором на клеточной поверхности запускает механизм внутриклеточных сигналов, в частности повышение концентрации цитоплазматического кальция и активацию протеинкиназы C и протеинкиназы G. К агонистам относят множество различных веществ, включая нейротрансмиттерты, воспалительные медиаторы, продукты жизнедеятельности бактерий, протеазы.
В регуляции секреции муцина определенная роль принадлежит рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR – мембранный гликопротеин, активация которого происходит при действии таких веществ, как эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста-альфа (TGFальфа), гепарин-связывающий EGF (HBEGF), амфирегуллин, бетацеллюлин, эпирегулин [24]. Биологический ответ при активации EGFR может быть разнообразным, включая клеточную пролиферацию, апоптоз, миграцию и дифференциацию. Экспрессия EGFR более выражена в верхних отделах дыхательных путей, однако повышается в поврежденном эпителии, что подтверждает участие этого рецептора в процессах репарации [25]. Существует гипотеза о том, что активация EGFR регулирует дифференцировку клетокпредшественников в муцинсодержащие бокаловидные клетки. В ряде исследований было подтверждено, что активация EGFR вовлечена в процесс муцинообразования под воздействием различных стимулов, таких как продукты жизнедеятельности бактерий, аллергены, сигаретный дым, инородные тела, активные формы кислорода, интерлейкин (ИЛ)13, а также активированные нейтрофилы и эозинофилы [26,27]. В процессе продукции муцина также принимает участие фактор некроза опухоли-альфа (TNFальфа)конвертирующий фермент (TACE), активация которого в результате воздействия липополисахаридов (ЛПС) или сигаретного дыма вызывает последующую TGFальфазависимую активацию EGFR [26]. Показано снижение продукции муцина путем блокирования нейтрофильной эластазы (НЭ), действие которой осуществляется путем связывания с про-TGFальфа и также генерацией активных форм кислорода [28]. Участие матриксной металлопротеиназы (MMP)9 осуществляется, повидимому, благодаря притоку нейтрофилов в ответ на действие ЛПС [29].
Определенная роль в продукции муцина принадлежит нейтрофилам. Нейтрофильные протеазы: НЭ, катепсин G, протеаза3 – вызывают экзоцитоз гранул, содержащих муцин [30,31]. Это осуществляется в результате непосредственного связывания бета2интегрина Mac1 на нейтрофилах с внутриклеточной адгезивной молекулой (ICAM)1 на бокаловидных клетках. Селективные ингибиторы НЭ и антитела к Mac1 и ICAM1 предотвращают нейтрофилзависимую секрецию муцина [32].
При развитии воспаления и других патологических процессов усиление секреции слизи происходит за счет гипертрофии желез подслизистого слоя и гиперплазии бокаловидных клеток. Дифференцировка бокаловидных клеток происходит благодаря интеграции различных сигналов в локальном окружении клетокпредшественников – такими сигналами могут являться растворимые факторы – лиганды EGFR, а также факторы, высвобождающиеся в результате межклеточного взаимодействия под влиянием адгезивных молекул, в том числе Екадхерина [33, 34]. Блокада Екадхеринзависимой межклеточной адгезии приводит к ингибированию TGFальфаиндуцированной продукции муцина и повышению EGFRзависимой клеточной пролиферации через ингибицию дефосфорилирования тирозина EGFR. Низкий уровень фосфорилирования тирозина EGFR приводит к продукции муцина, тогда как высокий – к клеточной пролиферации, таким образом, амплитуда сигнала на EGFR оказывает влияние на клеточный ответ при активации рецептора [35].
type: dkli00072
РОЛЬ РАЗЛИЧНЫХ КЛЕТОЧНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ В ПРОДУКЦИИ СЛИЗИ
НЕЙТРОФИЛЫ
Нейтрофилы играют определенную роль в патогенезе заболеваний, связанных с повышенным образованием слизи. Так, нейтрофилы аккумулируются в слизи при обострении ХОБЛ, при муковисцидозе и бронхоэктазах. При БА основными эффекторными клетками считают эозинофилы и Tхелперы (Tx)2, однако при тяжелой БА в мокроте пациентов преобладают нейтрофилы, их также обнаруживают в эпителии бронхов [36, 37]. Кроме того, бронхиальный секрет пациентов, страдающих фатальной БА, содержит повышенную концентрацию ИЛ8 и НЭ [38]. Поскольку тяжелая БА ассоциирована с образованием слизистых пробок в бронхах, связь между тяжестью заболевания и появлением нейтрофилов указывает на определенную роль этих клеток в процессе гиперсекреции при БА. При наличии назальных полипов гиперпродукция слизи коррелирует с числом нейтрофилов, а не эозинофилов, что также свидетельствует об участии первых в секреции муцина.
СЕКРЕТОРНЫЙ ПРОТЕИН КЛЕТОК КЛАРА (СПКК) И ПРИВЛЕЧЕНИЕ НЕЙТРОФИЛОВ
При остром респираторном дистресссиндроме и бактериальной пневмонии большое число нейтрофилов, привлеченных в очаг воспаления, быстро удаляются из альвеол и воздухоносных путей, однако этот процесс нарушается при заболеваниях, связанных с гиперпродукцией слизи. Этот процесс регулируется повидимому, продуктами, секретируемыми клетками бронхиального эпителия. К таким продуктам относят СПКК – гомодимерный белок 16Д, секретируемый преимущественно клетками Клара и некоторыми бокаловидными клетками [39]. Секретируемый СПКК – основной компонент жидкости, выстилающей бронхи, но встречается также в межклеточном матриксе и кровотоке. Было обнаружено, что активация EGFR индуцирует экспрессию СПКК в клетках Клара, прежде чем происходит EGFRзависимая экспрессия муцина в этих же клетках [40]. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что действие табачного дыма или ИЛ13 приводит к усилению экспрессии СПКК в клетках Клара [41, 42]. Это доказывает, что дифференцировка клеток Клара в пребокаловидные и затем муцинсодержащие бокаловидные клетки связана с EGFRзависимой экспрессией СПКК, однако дифференцированные бокаловидные клетки уже не экспрессируют этот белок. Роль СПКК подтверждена при различных заболеваниях легких, в частности при ХОБЛ, БА и других болезнях, связанных с развитием нейтрофильной воспалительной реакции – бронхолегочная дисплазия, облитерирующий бронхиолит [43 – 45]. Обнаружено, что СПКК ингибирует хемотаксис нейтрофилов in vitro, вызывает ИЛ8зависимую регуляцию бета2интегринов на поверхности нейтрофилов с последующей их адгезией к эндотелиоцитам. Таким образом, СПКК путем ингибиции нейтрофильного хемотаксиса и активации способен ограничивать секрецию муцина и нейтрофилзависимую его продукцию [46]. Хемотаксическими факторами для привлечения нейтрофилов в дыхательные пути являются ИЛ8 и лейкотриен (ЛТ)B4 [47]. После активации нейтрофилов происходит перемещение активных азурофильных гранул, содержащих НЭ, катепсин G и протеазы3, к поверхности клетки, где они остаются связанными в энзимоактивном состоянии, обеспечивая таким образом протеолизис лишь в непосредственном окружении. Нейтрофилы являются коротко живущими клетками, большинство циркулирующих клеток погибает путем апоптоза в течение 24 ч после выхода из костного мозга [48]. Продолжительность жизни нейтрофилов, привлекаемых в очаг воспаления в дыхательных путях, выше. Нейтрофильные хемоаттрактанты ингибируют их апоптоз, увеличивая микробицидную активность клеток [49]. Впоследствии такие нейтрофилы также подвергаются апоптозу и фагоцитируются макрофагами, при этом не происходит выброса протеаз и активных кислородных радикалов. Кроме того, после фагоцитоза нейтрофилов макрофаги вырабатывают и секретируют TGFбета, который ингибирует продукцию ИЛ8, что способствует разрешению нейтрофильного воспаления [50]. Ни активированные, ни подвергшиеся апоптозу нейтрофилы не способны выбрасывать большие количества НЭ, который обнаруживают в высоких концентрациях (107 – 105М) в просвете бронхов при заболеваниях, связанных с повышенной секрецией [51]. Это возможно только при некрозе большого числа нейтрофилов. Пронекротическими факторами при этом являются продукты жизнедеятельности бактерий и H2O2. При гиперсекреторных заболеваниях несколько механизмов приводят к индукции некроза нейтрофилов: скопление нейтрофилов в дыхательных путях в анаэробных условиях, нарушенный мукоцилиарный клиренс, снижение экспрессии или НЭзависимое повреждение рецепторов на макрофагах, протеолитическая деградация сурфактантного протеина А, опсонизированного на макрофагах, который ингибирует нейтрофильный фагоцитоз и секрецию TGFбета. Таким образом, повышенные концентрации нейтрофильных протеаз, кислородных радикалов и нейтрофильных хемокинов приводят к усилению некроза нейтрофилов и прогрессированию нейтрофильного воспаления [52].
Эпителий воздухоносных путей часто повреждается в результате действия различных ингалированных агентов, а также воспалительных клеток. В ответ на повреждение при репарации эпителиального слоя происходит бокаловидно-клеточная гиперплазия. Кроме того, предполагают, что нейтрофилы могут также вносить свой вклад в процессы репарации – так, нейтрофильные дефензины при повреждении эпителия приводят к усилению клеточной миграции, пролиферации и, в конечном итоге, – к повышенной экспрессии муцина [53].
type: dkli00073
РОЛЬ БАКТЕРИЙ И ВИРУСОВ
Бактерии и вирусы также способны индуцировать секрецию слизи путем различных механизмов. Прежде всего, это происходит в результате привлечения нейтрофилов в дыхательные пути посредством различных хемокинов, продуцируемых эпителиальными клетками при повреждении их бактериями и вирусами. Кроме того, было показано, что ЛПС грамотрицательных бактерий приводят к повышению экспрессии муцина эпителиальными клетками через ядерный фактор NFkB [54]. Возможно также действие посредством активации EGFRкаскада, активации MMP, рецептора TGFбета [55, 56]. Что касается вирусов, то механизм действия их до конца не изучен. Предполагают, что РНК вирусов действует через MMP, посредством активации EGFR [57].
Транспорт жидкости через эпителиальный пласт определяется активностью секреции Cl и ионного транспорта в эпителиальных клетках. От этого зависит состав слизи в гранулах бокаловидных клеток и подслизистых желез. Дефект секреции Cl и в ионном транспорте влечет за собой повышение вязкости слизи, это резко выражено при некоторых видах легочной патологии, в частности – при муковисцидозе. Степень эластичности слизи и скорость ее перемещения зависят от концентрации ионов Са2+ и Mg2+.
Таким образом, качество мукоцилиарного клиренса определяется очень широким спектром гуморальных, механических и внутриклеточных регуляторных факторов.
К нарушению мукоцилиарного клиренса приводит воздействие табачного дыма, токсичных веществ (аммиака, формальдегида, алюминия, высоких концентраций кислорода и др.), а также развитие воспаления при остром и хроническом бронхите. У курильщиков и у людей, длительное время проживающих в экологически неблагоприятной среде, резко нарушается очистительная функция слизистой оболочки воздухоносных путей, что в свою очередь сопровождается развитием ринитов, трахеитов, бронхитов.
type: dkli00074
ИЗМЕНЕНИЕ МУКОЦИЛИАРНОГО КЛИРЕНСА ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
Гиперсекреция слизи – хорошо известный механизм манифестации БА. Продукция мокроты – основной симптом при БА, особенно в период обострения, что определяет снижение функциональных показателей, в частности ОФВ1. У больных БА среднетяжелой и тяжелой степени имеет место более выраженная бокаловидно-клеточная гиперплазия, а также большее количество секрета, содержащегося в клетках. Гиперсекреция слизи является одним из факторов риска смертельного исхода, фатальная БА часто ассоциирована с наличием слизистых пробок в дыхательных путях. Наличие эозинофилов при БА приводит к усилению продукции муцина эпителиальными клетками бронхов, однако этот процесс не связан с аллергениндуцированной бокаловидно-клеточной гиперплазией [58]. Напротив, появление Tx2 (CD4+лимфоцитов) приводит к развитию бокаловидно-клеточной гиперплазии, этот процесс происходит при участии цитокинов, в частности ИЛ13. Вероятно, ИЛ13 активирует MMP, которые способствуют адгезии про-TGFальфа на поверхности эпителия, инициируя каскад EGRF [59].
ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ И КУРЕНИЕ
В последнее время было показано, что гиперсекреция слизи играет важную роль при обострении ХОБЛ и ассоциирована со снижением ОФВ1.
Курение также является потенциальным стимулом для развития бокаловидно-клеточной гиперплазии и гиперсекреции слизи. Курение усиливает экспрессию ИЛ8 эпителиальными клетками с последующим притоком нейтрофилов. Содержащиеся в табачном дыме активные формы кислорода также могут вносить вклад в процесс усиления секреции слизи [60, 61].
ПОЛИПЫ НОСА
Полипоз носа – результат хронического воспалительного процесса в верхних дыхательных путях, чаще всего встречается при аллергических заболеваниях, муковисцидозе и хронической инфекции. MUC5AC – основной муцин, экспрессируемый бокаловидными клетками при полипозе. Показано, что каскад EGFRзависимых реакций играет важную роль в продукции секрета при полипозе. Так, было продемонстрировано, что число бокаловидных клеток и внутриклеточное содержание MUC5AC в EGFRпозитивных полипах выше по сравнению с EGFRнегативными, что было связано с повышенной экспрессией нейтрофилами TNFальфа, индуцирующим экспрессию EGFR [62].
МУКОВИСЦИДОЗ
При муковисцидозе происходит активная продукция вязкого секрета, который скапливается в дыхательных путях, что и является основной причиной развития хронического бактериального воспаления. Дефект трансмембранного белка регулятора муковисцидоза (CFTR) приводит к снижению содержания воды в секрете, вырабатываемом серозными клетками бронхиальных желез, что определяет вязкость секрета, последующее снижение мукоцилиарного клиренса и нарушение эвакуации секрета [63].
ПЕРВИЧНАЯ ЦИЛИАРНАЯ ДИСКИНЕЗИЯ (ПЦД)
При ПЦД (синдроме Зиверта – Картагенера) имеет место нарушение двигательной способности реснитчатого аппарата цилиндрических эпителиальных клеток, что может быть связано с нарушением строения ресничек – утратой радиальных выростов и транслокацией микротрубочек. В настоящее время идентифицирован один из генов, ответственный за развитие ПЦД – ген денеина промежуточной цепочки – IC78. Подвижность ресничек может нарушаться в разной степени – от полной их неподвижности до некоторого снижения двигательной функции, что является причиной частых респираторных инфекций [64].
type: dkli00064
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гиперпродукция и накопление слизи в воздухоносных путях является проявлением множества хронических заболеваний легких, включая ХОБЛ, БА, бронхоэктатическую болезнь, муковисцидоз, ПЦД, полипы носа. Увеличение объема секрета в дыхательных путях и нарушение его эвакуации может явиться причиной воспаления, развития дыхательной недостаточности, смерти пациентов. Гиперсекреция слизи может быть связана с действием вредных факторов, бактерий, вирусов, аллергенов, высокой концентрации кислорода. Понимание клеточных и молекулярных механизмов продукции секрета способствует разработке рациональной патогенетической терапии при заболеваниях легких.
9
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Lucas A.M., Douglas L.C. Principles underlying ciliary activity in the respiratory tract. II. A comparison of nasal clearance in man, monkey and other mam-mals//Arch. Otolaryngol.– 1934.-Vol. 20.– P. 518-541.
2. Sleigh M. Mucus Propulsion. – In: The lung: Scientific Fundations/Eds: R.G.Crystal, J.B.West et al. -New York: Raven Press, Ltd, 1991.-Vol. 1.-P. 189-197.
3. Nadel J.A. New approaches to regulation of fluid secretion in airways//Chest [Suppi]. – 1981. – Vol. 80. – P. 849-851.
4. Федосеев Г.Б. Проходимость бронхов и ее регуля ция. – В кн: Физиология дыхания/Отв. ред И.С.Бреслав, Г.Г.Исаев. – СПб.: Наука. -1994.-С. 105-139.
5. Каминская Г.О. Нереспираторные функции легких. – В кн: Клеточная биология легких в норме и при патологии. Под ред. В.В.Ерохина, Л.К.Романовой. – М.: Медицина, 2004. – с.57-71.
6. Николова П. Храчки и мукусна система // Пневмол. Фтизиатр. (Болгария).– 1979.– Т.16. – с.139-142.
7. Carlstedt I. "Normal" respiratory mucin // Europ. J. Respir. Dis. – 1982. – Vol. 63. – P. 493-495.
8. Ordonez CL, Khashayar R, Wong HH, et al: Mild and moderate asthma is associated with airway goblet cell hyperplasia and abnormalities in mucin gene expression. Am J Respir Crit Care Med 163:517-523, 2001.
9. Groneberg DA, Eynott PR, Oates T, et al: Expression of MUC5AC and MUC5B mucins in normal and cystic fibrosis lung. Respir Med 96:81-86, 2002.
10. Davies JR, Hovenberg HW, Linden CJ, et al: Mucins in airway secretions from healthy and chronic bronchitic subjects. Biochem J 313(Pt 2):431-439, 1996.
11. Li D, Wang D, Majumdar S, et al: Localization and up-regulation of mucin (MUC2) gene expression in human nasal biopsies of patients with cystic fibrosis. J Pathol 181:305-310, 1997.
12. Chen Y, Zhao YH, Di YP, et al: Characterization of human mucin 5B gene expression in airway epithelium and the genomic clone of the amino-terminal and 5'-flanking region. Am J Respir Cell Mol Biol 25:542-553, 2001.
13. Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А., Котенка Т. В. Метаболическая активность легких. -Л., 1987.
14. Roussel P., Degand P., Lamblin G. et al. Biochemical definition of human tracheobronchial mucus // Lung. – 1978. – Vol. 154. – P. 241-260.
15. Richardson P.S., Peatfield A.S. Protection of the respiratory tract – mucus production: a review // J. Royal Soc. Med. – 1980. – Vol. 73. – P. 123-126.
16. Nadel J.A. Regulation of airway secretions // Chest. – 1985. – Vol. 87, N 1 (suppl.). – P. 111S-113S.
17. Joris L., Dab I., Quinton P.M. Elemental composition of human airway surface fluid in healthy and diseased airways // Amer. Rev. Respir. Dis. – 1993. – Vol. 148. – P. 1633-1637.
18. Puchelle E., Girard F., Polu J.M. et al. Physiopathologie de 1'hypersecretion bronchique chronique // Sem. Hop. (Paris).-1979.-Vol. 55.-N 5-6. – P. 273-283.
19. Barth J. Proteine auf der Bronchialschleimhaut Spezifi-sche und Unspezifische Faktoren der Lokalen Ab-wehr. // Attemwegs-Lungenkr. – 1988. – Bd 14. – S. 258-265.
20. Harbitz 0., Jenssen A.O., Smidstrod 0. Lysozyme and lactoferrin in sputum from patients with chronic obstructive lung disease // Europ. Respir. Dis. – 1984.-Vol. 65.-P. 512-520.
21. Sant'Ambrogio G, Widdicombe J: Reflexes from airway rapidly adapting receptors. Respir Physiol 125:33-45, 2001.
22. Sullivan CE, Kozar LF, Murphy E, et al: Arousal, ventilatory, and airway responses to bronchopulmonary stimulation in sleeping dogs. J Appl Physiol 47:17-25, 1979.
23. Dirksen E.R., Sanderson N.J. Regulation of ciliary activity in the mammalian respiratory tract//Biorheology.– 1989.-Vol. 26.-P. 530.
24. Massague J, Pandiella A: Membrane-anchored growth factors. Annu Rev Biochem 62:515-541, 1993.
25. Puddicombe SM, Polosa R, Richter A, et al: Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma. FASEB J 14:1362-1374, 2000.
26. Shao MX, Nakanaga T, Nadel JA: Cigarette smoke induces MUC5AC mucin overproduction via tumor necrosis factor-альфа converting enzyme in human airway epithelial (NCI-H292) cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 287:L420-L427, 2004.
27. Takeyama K, Jung B, Shim JJ, et al: Activation of epidermal growth factor receptors is responsible for mucin synthesis induced by cigarette smoke. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 280:L165-L172, 2001.
28. Fischer BM, Voynow JA: Neutrophil elastase induces MUC5AC gene expression in airway epithelium via a pathway involving reactive oxygen species. Am J Respir Cell Mol Biol 26:447-452, 2002.
29. Kim JH, Lee SY, Bak SM, et al: Effects of matrix metalloproteinase inhibitor on LPS-induced goblet cell metaplasia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 287:L127-L133, 2004.
30. Takeyama K, Agusti C, Ueki I, et al: Neutrophil-dependent goblet cell degranulation: Role of membrane-bound elastase and adhesion molecules. Am J Physiol 275:L294-L302, 1998.
31. Sommerhoff CP, Nadel JA, Basbaum CB, et al: Neutrophil elastase and cathepsin G stimulate secretion from cultured bovine airway gland serous cells. J Clin Invest 85:682-689, 1990.
32. Agusti C, Takeyama K, Cardell LO, et al: Goblet cell degranulation after antigen challenge in sensitized guinea pigs: Role of neutrophils. Am J Respir Crit Care Med 158:1253-1258, 1998.
33. Hermiston ML, Gordon JI: In vivo analysis of cadherin function in the mouse intestinal epithelium: Essential roles in adhesion, maintenance of differentiation, and regulation of programmed cell death. J Cell Biol 129:489-506, 1995.
34. Tinkle CL, Lechler T, Pasolli HA, et al: Conditional targeting of E-cadherin in skin: Insights into hyperproliferative and degenerative responses. Proc Natl Acad Sci USA 101:552-557, 2004.
35. Marshall CJ: Specificity of receptor tyrosine kinase signaling: Transient versus sustained extracellular signal-regulated kinase activation. Cell 80:179-185, 1995.
36. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al: Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 323:1033-1039, 1990.
37. Fahy JV, Corry DB, Boushey HA: Airway inflammation and remodeling in asthma. Curr Opin Pulm Med 6:15-20, 2000.
38. Lamblin C, Gosset P, Tillie-Leblond I, et al: Bronchial neutrophilia in patients with noninfectious status asthmaticus. Am J Respir Crit Care Med 157:394-402, 1998.
39. Boers JE, Ambergen AW, Thunnissen FB: Number and proliferation of Clara cells in normal human airway epithelium. Am J Respir Crit Care Med 159:1585-1591, 1999.
40. Kim S, Shim JJ, Burgel PR, et al: IL-13-induced Clara cell secretory protein expression in airway epithelium: Role of EGFR signaling pathway. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 283:L67-L75, 2002.
41. Ji CM, Royce FH, Truong U, et al: Maternal exposure to environmental tobacco smoke alters Clara cell secretory protein expression in fetal rat lung. Am J Physiol 275:L870-L876, 1998.
42. Kim CH, Song KS, Koo JS, et al: IL-13 suppresses MUC5AC gene expression and mucin secretion in nasal epithelial cells. Acta Otolaryngol 122:638-643, 2002.
43. Pilette C, Godding V, Kiss R, et al: Reduced epithelial expression of secretory component in small airways correlates with airflow obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 163:185-194, 2001.
44. Van Vyve T, Chanez P, Bernard A, et al: Protein content in bronchoalveolar lavage fluid of patients with asthma and control subjects. J Allergy Clin Immunol 95:60-68, 1995.
45. Nord M, Schubert K, Cassel TN, et al: Decreased serum and bronchoalveolar lavage levels of Clara cell secretory protein (CC16) is associated with bronchiolitis obliterans syndrome and airway neutrophilia in lung transplant recipients. Transplantation 73:1264-1269, 2002.
46. Kundu GC, Mantile G, Miele L, et al: Recombinant human uteroglobin suppresses cellular invasiveness via a novel class of high-affinity cell surface binding site. Proc Natl Acad Sci USA 93:2915-2919, 1996.
47. Martin TR, Pistorese BP, Chi EY, et al: Effects of leukotriene B4 in the human lung: Recruitment of neutrophils into the alveolar spaces without a change in protein permeability. J Clin Invest 84:1609-1619, 1989.
48. Bicknell S, van Eeden S, Hayashi S, et al: A non-radioisotopic method for tracing neutrophils in vivo using 5'-bromo-2'-deoxyuridine. Am J Respir Cell Mol Biol 10:16-23, 1994.
49. Kettritz R, Gaido ML, Haller H, et al: Interleukin-8 delays spontaneous and tumor necrosis factor-alpha-mediated apoptosis of human neutrophils. Kidney Int 53:84-91, 1998.
50. McDonald PP, Fadok VA, Bratton D, et al: Transcriptional and translational regulation of inflammatory mediator production by endogenous TGF-beta in macrophages that have ingested apoptotic cells. J Immunol 163:6164-6172, 1999.
51. Stockley RA, Hill SL, Morrison HM, et al: Elastolytic activity of sputum and its relation to purulence and to lung function in patients with bronchiectasis. Thorax 39:408-413, 1984.
52. Kim S, Nadel JA: Role of neutrophils in mucus hypersecretion in COPD and implications for therapy. Treat Respir Med 3:147-159, 2004.
53. Boucher RC, Van Scott MR, Willumsen N, et al: 3. Epithelial injury. Mechanisms and cell biology of airway epithelial injury. Am Rev Respir Dis 138:S41-S44, 1988.
54. Li JD, Feng W, Gallup M, et al: Activation of NF-kappaB via a Src-dependent Ras-MAPK-pp90rsk pathway is required for Pseudomonas aeruginosa-induced mucin overproduction in epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 95:5718-5723, 1998.
55. Shao MX, Ueki IF, Nadel JA: Tumor necrosis factor alpha-converting enzyme mediates MUC5AC mucin expression in cultured human airway epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 100:11618-11623, 2003.
56. Jono H, Shuto T, Xu H, et al: Transforming growth factor-beta-Smad signaling pathway cooperates with NF-kappa B to mediate nontypeable Haemophilus influenzae-induced MUC2 mucin transcription. J Biol Chem 277:45547-45557, 2002.
57. Massion PP, Funari CC, Ueki I, et al: Parainfluenza (Sendai) virus infects ciliated cells and secretory cells but not basal cells of rat tracheal epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 9:361-370, 1993.
58. Burgel PR, Lazarus SC, Tam DC, et al: Human eosinophils induce mucin production in airway epithelial cells via epidermal growth factor receptor activation. J Immunol 167:5948-5954, 2001.
59. Booth BW, Adler KB, Bonner JC, et al: Interleukin-13 induces proliferation of human airway epithelial cells in vitro via a mechanism mediated by transforming growth factor-alpha. Am J Respir Cell Mol Biol 25:739-743, 2001.
60. Gum JR Jr, Hicks JW, Gillespie AM, et al: Mouse intestinal goblet cells expressing SV40 T antigen directed by the MUC2 mucin gene promoter undergo apoptosis upon migration to the villi. Cancer Res 61:3472-3479, 2001.
61. Repine JE, Bast A, Lankhorst I: Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. Am J Respir Crit Care Med 156:341-357, 1997.
62. Burgel PR, Escudier E, Coste A, et al: Relation of epidermal growth factor receptor expression to goblet cell hyperplasia in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 106:705-712, 2000.
63. Pilewski JM, Frizzell RA: Role of CFTR in airway disease. Physiol Rev 79:S215-S255, 1999.
64. Чикина С.Ю. Патология мукоцилиарного клиренса при различных бронхолегочных заболеваниях. В кн.: Мукоактивная терапия / Под ред. А.Г.Чучалина. – М.: Атмосфера, 2006. – с.31-42.
document:
$pr:
version: 01-2007.1
codepage: windows-1251
type: klinrek
id: kli17614815
: 04.4. МАКРОФАГИ И ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ ЛЕГКИХ
meta:
author:
fio[ru]: Л.Н. Лепеха
codes:
next:
type: dklinrek
code: I.IV
В системе защиты органов дыхания от проникновения чужеродного материала макрофаги легких (МЛ) выполняют роль эффекторов структурного гомеостаза, обеспечивающих постоянство внутренней среды. Они участвуют в реакциях врожденного и приобретенного специфического иммунитета, моделируют различные варианты воспаления, процессы восстановления паренхимы и стромы [1 – 4]. Различные стороны деятельности МЛ связаны с наличием у них поглотительной, секреторной и антигенпрезентирующей способностей, выраженность которых варьирует в разных субпопуляциях [5, 6]. Можно выделить четыре основные разновидности легочных мононуклеарных фагоцитов (МФ): 1) альвеолярные макрофаги (АМ), 2) бронхиальные макрофаги (БМ), 3) интерстициальные макрофаги (ИМ), 4) дендритные клетки (ДК). Все перечисленные субпопуляции имеют ряд общих признаков, которые отличают их от МФ других органов и в значительной степени связаны с адаптацией к аэробным условиям функционирования. Они поддерживают структурный гомеостаз соответствующих отделов органа и обеспечивают полноценность респираторной функции в целом. Изучение различных клинических аспектов морфофункционального состояния МЛ – перспективное направление современной диагностики и лечения многих воспалительных процессов.
type: dkli00075
ПРОИСХОЖДЕНИЕ ЛЕГОЧНЫХ МАКРОФАГОВ
МЛ являются компонентом единой для всего организма системы МФ, источник которой – полипотентная стволовая клетка костного мозга [7, 8]. При ее делении продуцируются монобласты и промоноциты – предшественники моноцитов. Время генерации последних в костном мозгу составляет 2 – 3 дня, после чего они поступают в кровь и составляют пул циркулирующих моноцитов. Под воздействием макрофагального колониестимулирующего фактора (КСФМ) или медиаторов воспаления они мигрируют в разные ткани путем диапедеза, где трансформируются в тканевые макрофаги [2, 9]. Исследование кинетики циркулирующих моноцитов у здоровых лабораторных животных показало, что только 15% этих клеток становятся МЛ [10]. Хемокинез клеток осуществляется благодаря наличию сократительных белков – актина и тубулина, из которых построены микрофиламенты и микротрубочки, образующие цитоскелет. Моноциты выходят в интерстициальную ткань легких, где сохраняют способность к 1 – 2 делениям и могут некоторое время оставаться в неактивном состоянии. Если клетки не будут простимулированы, то произойдет их запрограммированная гибель (апоптоз). При наличии индукторов дифференцировки моноциты активируются, перемещаются на поверхность легочного эпителия, где проходят все стадии созревания и приобретают тканеспецифические признаки.
