Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

meta:

author:

fio[ru]: А.Н. Соколов, Г.М. Галстян, В.Г. Савченко

codes:

next:

type: dklinrek

code: III.XI

Большая суммарная поверхность эндотелия и альвеол легких делает этот орган уязвимым к токсическому воздействию лекарственных препаратов и инфицированию у больных гематологическими заболеваниями. Легочные осложнения очень часто сопровождают заболевания системы крови и могут быть как проявлением самой болезни, так и осложнением терапии. Проведение химиотерапии злокачественных заболеваний системы крови является агрессивным воздействием на систему клеточного, в первую очередь, иммунитета, и нейтропения и лимфопения являются основными факторами риска инфекций у этих пациентов. Так, например, пневмонии осложняют этапы индукции и консолидации ремиссии острых лейкозов, характеризующиеся длительными нейтропениями, в 40 – 60% случаев. Гематологические заболевания, для которых характерны инфекционные осложнения, в том числе пневмонии, перечислены в табл. 16-8.

Таблица 16-8. Факторы, предрасполагающие к инфекционным осложнениям у больных заболеваниями системы крови

Заболевание

Факторы, предрасполагающие к инфекции

Острые лейкозы

Злокачественные лимфомы

Лимфогранулематоз

Нейтропения; высокодозная химиотерапия и трансплантация гемопоэтических клеток, вызывающие повреждения клеток альвеол и эндотелия; лимфопения

Волосато-клеточный лейкоз

Нейтропения

Хронический лимфолейкоз

Гипогаммаглобулинемия

Хронический миелолейкоз

Нейтропения, обусловленная лечением

Множественная миелома

Гипогаммаглобулинемия, нейтропения и лимфопения, обусловленные химиотерапией

Миелодиспластический синдром

Нейтропения

Апластическая анемия

Нейтропения; нарушенный Т-клеточный иммунитет, обусловленный проведенной иммуносупрессивной терапией (антитимоцитарный глобулин, циклоспорин А)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Дефицит Fc гамма-рецептора IIIb на мембране нейтрофилов

Серповидно-клеточная болезнь

Нейтропения с апластическими кризами; инфаркты как места вероятных инфекционных очагов

Нейтропенией, предрасполагающей к инфекциям, считается уменьшение числа нейтрофилов крови ниже 500,0 x 10⁹/л клеток в 1 мкл. Снижение числа нейтрофилов ниже 100,0 x 10⁹/л является глубокой нейтропенией, когда риск грибковых инфекций становится высоким. Следует отметить, что применение колониестимулирующих факторов с целью коррекции нейтропении вызывает ограничение подвижности гранулоцитов и нарушает их миграцию in vivo и обусловленный бактериями хемотаксис. Кроме того, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор способен истощить пул миелоидных предшественников, что может усугубить нейтропению после повторных курсов химиотерапии. Тлимфоциты участвуют в активации макрофагов, поэтому в условиях лимфопении, также сопровождающей химиотерапию, резко возрастает риск оппортунистических инфекций. Иммуноглобулины и комплемент осуществляют опсонизацию, лизис, нейтрализующие бактерии и дефицит иммуноглобулинов, например, у больного хроническим лимфолейкозом, делает его восприимчивым преимущественно к бактериальным инфекциям. У пациентов, перенесших спленэктомию, также повышен риск бактериальных инфекций. Селезенка участвует в регуляции альтернативного пути активации комплемента, и после спленэктомии могут наблюдаться снижение концентраций иммуноглобулинов и пропердина. Селезенка также принимает участие в утилизации микроорганизмов, которые имеют капсулу и плохо опсонизируются, в частности, пневмококков. Поэтому пневмококковая инфекция является одной из самых частых после спленэктомии. Инфекционные события наблюдаются у 7% больных гематологическими заболеваниями, перенесших удаление селезенки [1].

type: dkli00425

ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Самый высокий риск развития пневмонии имеют пациенты со злокачественными заболеваниями системы крови. Более половины больных, которым проводятся высокодозные, приводящие к длительной миелосупрессии, виды химиотерапии, переносят пневмонии (табл. 16-9). У пациентов с нейтропенией выделяют следующие факторы риска развития пневмоний: нарушение нормальной микрофлоры, повреждение слизистой оболочки дыхательных путей лучевым или лекарственным воздействием, аспирация (у больных, получающих препараты, вызывающие нарушение сознания), микроаспирация во время рвоты.

Таблица 16-9. Инфекционные причины пневмоний у больных гематологическими заболеваниями

Дефект иммунитета

Инфекционный патоген

Нейтропения

Энтеральные грамотрицательные бактерии

Грамположительные стафилококки и стрептококки

Анаэробы

Дрожжевые грибы, в основном Candida

Плесневые грибы, в основном Aspergillus

Нарушение Т-клеточного иммунитета

Legionella, Nocardia

Salmonella spp.

Mycobacteria tuberculosisи атипичные микобактерии

Диссеминация туберкулезного процесса после BCG-вакцинирования

Criptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis

Candida spp.

Цитомегаловирус, вирус простого герпеса

Pneumocystis carinii

Toxoplasma gondii

Гипогаммаглобулинемия

Str. pneumoniae, Staphilococcus aureus

Haemophilus influenzae, Neisseria spp.

Энтеровирусы

Патология комплемента

Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp.

Haemophilus influenzae, Neisseria spp.

Mulinde и Joshi выделяют следующие сочетания видов легочных инфильтратов и их этиологии у больных с нейтропенией после химиотерапии и трансплантации костного мозга. У пациентов с локализованными инфильтратами в начале нейтропенического периода, когда преобладают бактериальные инфекции, основными возбудителями являются Klebsiella spp ., другие Enterobacteriacae и Pseudomonas aeruginosa. 20% пневмоний этого этапа вызываются Staphilococcus aureus. Рефрактерные к эмпирической антибиотической терапии пневмонии вызываются либо резистентными штаммами Enterobacteriacae, Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia, или P neumocystis carinii , Legionella spp ., Nocardia asteroides, а также грибковыми инфекциями Cryptococcus neophormans , H istoplasma capsulatum , Candida spp ., Aspergillus spp ., Nocardia spp., туберкулезными и атипичными микобактериями, цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса. Локальные легочные инфильтраты, возникающие после 7го дня эмпирической антибиотической терапии, часто обусловлены инвазивными грибковыми процессами – в основном, аспергиллезными и (реже) кандидозными. Другие виды грибов, хотя и встречаются редко, также могут на этом этапе вызвать развитие локализованного легочного инфильтрата: Trichosporon beigelli , Fusarium spp ., Zygomycetes. У больных с диффузными инфильтратами более вероятной причиной становятся неинфекционные причины. Инфекциями, вызывающими диффузные инфильтраты, могут быть P neumocystis carinii , Legionella spp ., M ycoplasma p neumoniae и цитомегаловирус. Редкими, но возможными инфекциями являются Streptococcus mitis, атипичные микобактерии, Varicella zoster virus, вирус простого герпеса, вирус гриппа А, респираторный синцитиальный вирус [2]. Большое исследование пневмоний у больных острыми лейкозами проведено в клинике Миланского университета. Из 458 пациентов у 109 наблюдались пневмонии на этапе терапии индукции ремиссии. Возраст больных (медиана возраста больных с пневмониями составила 56 лет, а без пневмонии – 46) и общее число бластных клеток в крови и костном мозге (медиана числа бластных клеток у больных с пневмониями 36%, без пневмоний – 24%) коррелировали с вероятностью развития пневмонии. Пациенты острым миелоидным лейкозом имеют бульшую продолжительность нейтропении вследствие более агрессивной терапии, возможно поэтому диагноз острого миелоидного лейкоза был также фактором риска. Большинство пневмоний было вызвано энтеральными грамотрицательными аэробными бактериями и стафилококками; грибковые пневмонии, преимущественно аспергиллезные, были у 7 больных. Летальность у больных с пневмониями была высокой и составила 28%. Достижение ремиссии и наличие одного ограниченного инфильтрата в одном легком коррелировало с хорошим прогнозом течения пневмонии [3]. У больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в нейтропеническую фазу (1й мес) чаще диагностируются бактериальные пневмонии. Грамотрицательные бактерии, вызывающие пневмонию, в частности, Pseudomonas aeruginosa и Clebsiella pneumoniae, на раннем этапе нейтропении преобладают. Str. pneumoniae является этиологическим агентом при более поздних пневмониях. Симптомы в виде лихорадки, кашля, прогрессирующего диспноэ наблюдаются у 90% больных. Физикальные данные не изменены в половине случаев. Рентгенологические изменения могут отсутствовать в 30 – 50% случаев. На компьютерных томограммах выявляются фокальные уплотнения, типично сегментарного или долевого распределения. Если бактериальное повреждение происходит на уровне бронхиол, то изменения образуют ветвящиеся структуры, которые образно были названы «почки на дереве». Дифференцировать такие пневмонии от вызванных оппортунистическими инфекциями нельзя, но двусторонняя манифестация, диффузные изменения для бактериальной пневмонии не характерны [4, 5].

Легочный аспергиллез, который развивается при нейтропении у больных злокачественными заболеваниями системы крови и реципиентов аллогенного и аутологичного трансплантата в нейтропеническую фазу и в период хронической реакции «трансплантат против хозяина», диагностируется в 10 – 15% случаев. Основные виды патогенных аспергилл – это Aspergillus fumigatus и Aspergillus flavus. Аспергиллезные гифы проникают в мелкие и средние артериолы и окклюзируют их, что ведет к образованию некротического узла, по периферии которого формируется зона кровоизлияний, заметная на компьютерной томограмме в виде нежного затемнения, называемым «матовым стеклом», вокруг консолидированного очага некроза – такая картина названа «симптомом ореола». В периоде восстановления миелоидного ростка, когда формируется полость с находящимся в ней некротическим секвестром, на рентгенограмме образуется полоска просветления (воздух) вокруг секвестра, что описывается как «феномен серпа». Картина, к сожалению, не патогномоничная для аспергиллеза. В клинической картине аспергиллеза часто кровохарканье, отражающее тенденцию к инвазии в кровеносные сосуды. Вероятность выделить микроорганизмы из респираторного тракта с помощью бронхоальвеолярного лаважа составляет 35 – 57%. В случае периферически расположенных очагов использование бронхоальвеолярного лаважа, как правило, неинформативно. Диагноз можно установить при открытой биопсии легкого, если состояние пациента позволяет провести операцию. Выявление галактоманнана и ДНК из бронхоальвеолярного смыва свидетельствует о вероятном аспергиллезе. В амфотерициновую эру лечения смертность от инвазивного аспергиллеза составляла 50 – 60%. Использование вориконазола позволило снизить летальность до 30% в течение первых 12 нед. Возможно совместное использование каспофунгина и вориконазола [6 – 9].

При кандидозной пневмонии – факторами риска являются длительная нейтропения (более месяца) и проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. Причиной может быть инфицирование центрального венозного катетера или гематогенная диссеминация процесса из слизистых. Компьютерная томография выявляет мультифокальные пятнистые уплотнения, кавитации и множественные альвеолярные узелки. Гистологически в областях уплотнений выявляют очаги бронхопневмонии, внутриальвеолярных кровоизлияний и экссудаций при наличии гиалиновых мембран [6, 7].

Пневмоцистная пневмония – редкое, но заслуживающее внимания осложнение у больных со злокачественными заболеваниями системы крови. Опубликованное исследование гематологических центров Италии (GIMEMA), охватывающее 10летний период наблюдения, сообщает о 0,5% заболеваемости пневмоцистной пневмонией у 2171 больных впервые выявленным острым лейкозом. Такая невысокая заболеваемость отражает введение триметоприма/сульфаметоксазола в качестве профилактического препарата. Более ранние публикации сообщали о 20% заболеваемости в некоторых центрах (70е годы). При низкой заболеваемости смертность остается высокой – 36% в исследовании GIMEMA (55 больных), 33% во французском многоцентровом исследовании (60 больных). Сочетание пневмоцистной инфекции с бактериальной и цитомегаловирусной инфекциями увеличивает летальность до 55%. Использование пуриновых аналогов – 2хлородеоксиаденозина и флударабина, вызывающих длительную лимфопению, – не увеличивает заболеваемость пневмоцистной пневмонией. Однако, лимфопения, наряду с другими факторами риска – гипоксемией, альвеолярными инфильтратами (классическая рентгенологическая картина двустороннего диффузного поражения), длительной терапией глюкокортикоидными гормонами – является фактором риска летального исхода [10, 11]. В Гематологическом научном центре Российской академии медицинских наук было обследовано 27 пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови, осложнившихся пневмониями. У этих больных антибактериальная и противогрибковая терапия были неэффективны. Пневмоцистная пневмония диагностирована у 8 пациентов (30%). Высокая смертность в этом исследовании (67%) обусловлена поздним началом этиотропной терапии. Умерли те больные, у которых уже развилась острая дыхательная недостаточность [12]. При компьютерной томографии у больных с пневмоцистным легочным процессом выявляют прикорневые затемнения в виде матового стекла, часто пятнистые («географическая карта»), где области нормальной легочной ткани перемежаются с областями очаговой пневмонии [13]. У большинства больных диагноз можно установить с помощью бронхоальвеолярного лаважа. В случае ограниченных периферически расположенных инфильтратов может потребоваться открытая биопсия легких. При лечении пневмоцистной пневмонии используются высокие дозы триметоприма и пентамидин. Каспофунгин имеет активность против пневмоцист, однако исследования его в клинике не было [10, 11].

Вирусы все чаще выявляются как причина пневмонии. У 20 – 35% больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток встречается цитомегаловирусная пневмония (СMV). Фактором риска является серопозитивность реципиента до трансплантации, что говорит об основной причине таких пневмоний – реактивации собственной инфекции. Введение профилактики ганцикловиром позволило снизить частоту CMVпневмоний. Например, во Фред ХатчинсонЦентре исследований рака заболеваемость в течение первых 100 дней снизилась с 36% до 6%, но увеличилась в последующие дни с 4 до 15%. По данным М.Д. Андерсон-Ракового центра, введшего профилактику ганцикловиром, 74% CMVпневмоний наблюдалось после 100 дней. Клиническая картина неспецифична: лихорадка, непродуктивный кашель, диспноэ и гипоксемия. К характерным проявлениям на компьютерных томограммах относят одно или двусторонние интерстициальные инфильтрации, альвеолярные уплотнения, затемнения в виде «матового стекла» и очаговые затемнения. Обнаружение вируса в жидкости бронхоальвеолярного лаважа считается диагностическим, однако отсутствие не отвергает диагноза CMVпневмонии.

Мелкие очаговые затемнения описаны также в случае легочных инфекций, вызванных аденовирусом и вирусами Herpes simplex (первые 3 мес) и Varicella zoster (4 – 12 мес) [14 – 16].

Грипп, парагрипп и респираторный синцитиальный вирус – основные (из группы респираторных вирусов) возбудители вирусных пневмоний у больных злокачественными заболеваниями системы крови. Риновирусы, коронавирусы также могут быть причинами вирусных пневмоний. Прогрессия инфекции верхних дыхательных путей в пневмонию может быть у 35% больных. Факторами риска являются возраст старше 65 лет, лимфопения менее 200,0 x 10⁹/л и диагноз острого лейкоза. По данным М.Д. Андерсон-Ракового центра среди 343 больных гематологическими злокачественными заболеваниями с вирусными инфекциями у 119 (35%) наблюдалась прогрессия с развитием пневмонии. Основными инфекциями были грипп, парагрипп и респираторный синцитиальный вирусы. Если пациентам старшей возрастной группы с выявленным респираторным синцитиальным вирусом не проводилась противовирусная терапия, развивалась пневмония с летальностью в 15% случаев [17]. Martino описывает 130 больных злокачественными заболеваниями системы крови, которым проводилась интенсивная химиотерапия или трансплантация гемопоэтических клеток и у которых были диагностированы пневмония и инфекции верхних дыхательных путей. Респираторные вирусы были выделены из назофарингеальных аспиратов или жидкости бронхоальвеолярного лаважа у 48% больных – в основном гриппа А, респираторного синцитиального вируса и парагриппа. Относительная пропорция этих вирусов варьировала в зависимости от эпидемической ситуации в общей популяции, что свидетельствует о большой роли персонала и посетителей клиники в развитии этого вида инфекций. Только у больных с респираторным синцитиальным вирусом имелся высокий риск развития пневмонии – 46% по сравнению с 15% у остальных [18]. По данным других исследований, у больных после трансплантации гемопоэтических клеток инфицирование верхних дыхательных путей вирусами риносинцитиальным и парагриппа приводило к развитию пневмонии в 30 – 60% случаев. Исследование М.Д. Андерсон-Ракового центра выявило высокую вероятность развития пневмонии у больных с вирусной инфекцией парагриппа 3го типа. Хотя только у 47 (6%) из 770 обследованных больных была выявлена эта инфекция, у 26 из них (55%) была диагностирована пневмония с очень высокой летальностью – 27% [19]. Аденовирусная инфекция развивается, как правило, в первые 3 мес после трансплантации, как предполагается, чаще всего вследствие реактивации латентной инфекции. Летальность, ассоциированная с этим вирусом, достигает 50%. Имеются данные об эффективности у больных с этой инфекцией сидофовира [20]. Эффективность рибавирина для лечения больных с респираторным синцитиальным вирусом не доказана. Однако он используется в сочетании с внутривенным иммуноглобулином и препаратом гуманизированных мышиных моноклональных антител против риносинцитиального вируса – паливизумабом. Амантадин и римантадин эффективны против вируса гриппа А, а более новые ингибиторы нейраминидазы – оселтамивир и занамивир – также и против вируса гриппа В. Против вируса парагриппа эффективных препаратов нет [21].

У больных злокачественными заболеваниями системы крови нет статистически подтвержденного увеличения заболеваемости туберкулезом. Туберкулезное поражение легких у больных после трансплантации гемопоэтических клеток также редко, поскольку при отборе на трансплантацию пациенты с туберкулезом исключаются. На 5193 трансплантаций сообщено 10 случаев туберкулеза легких. Однако в эндемичных районах описывают более частое развитие туберкулеза легких, например, в Гонг-Конге – 5,6% [4, 5]. Характер туберкулезного поражения легких имеет некоторые особенности. Поражение занимает более одного сегмента, в пределах множественных очагов могут образовываться мелкие полости. Встречается также милиарная форма туберкулеза легких [22].

Нетуберкулезные микобактерии в последнее время в 5 – 20 раз чаще стали выявляться в качестве возбудителя пневмонии у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В исследовании Мемориального СлоунКеттерингРакового центра 571 пациента 2,8% больных имели доказанную микобактериальную инфекцию и 6% – возможную и вероятную. Причинами этого могут быть нозокомиальные факторы, совершенствование бактериологических исследований, а также использование Тклеточной деплеции трансплантата [23, 24].

type: dkli00426

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагноз пневмонии не представляет труда при явных симптомах и физикальных данных, а также рентгенологических изменений. Однако отсутствие гранулоцитов, являясь одним из основных факторов риска развития пневмонии, меняет ее классическую картину. Не всегда во время физикального обследования у пациента можно выслушать хрипы, на рентгенограммах изменения часто отсутствуют. Выявляются только ослабление дыхания и притупление перкуторного звука во время тихой перкуссии. Выявить поражение легких в этих случаях можно только с помощью компьютерной томографии. Компьютерная томография более чувствительна и специфична для выявления пневмонии в таких случаях. По данным Heussel, у больных с нейтропенией, лихорадкой и рентгенограммами без изменений при компьютерной томографии выявлены очаги в легких в 60% случаев. К сожалению, изменения на компьютерных томограммах не всегда специфичны. Например, известный феномен ореола вокруг плотного очага, описываемый при инвазивном аспергиллезе легких, может, хотя и реже, встречаться при пневмонии, вызванной цитомегаловирусом или вирусом Herpes simplex. Исследование мокроты информативно только в случае выявления микобактерий, легионелл и аспергилл [10]. По данным исследований, опубликованных после 2000 г., информативность бронхоальвеолярного лаважа составляет 39 – 55%. Чувствительность этого метода составляет 85 – 90% в случае выявления цитомегаловируса, 82 – 100% – пневмоцист, но только 50% – аспергилл. Трансторакальная игольная аспирация может быть эффективна у больных с субплевральным фокальным поражением. Основное осложнение после такой процедуры – пневмоторакс. В лечении легочных инфекций принципиальное значение имеет ранний диагноз. Диагноз, отсроченный на 5 дней и более, повышает риск смертельного исхода в 3 раза. С целью раннего установления диагноза, если не получено информации с помощью бронхоальвеолярного лаважа, возможно выполнение открытой биопсии легких. Открытая биопсия легких позволяет установить диагноз в 32 – 82% случаев и у 28 – 69% больных изменить терапию. По данным White с соавторами, осуществившими 67 биопсий у 63 больных в СлоунКеттерингРаковом центре, смертность больных в течение 90 дней в случае установления точного диагноза благодаря открытой легочной биопсии составила 12%, в отличие от 38% у больных без такового. В этом исследовании умерло в результате биопсии 7% больных, всем им потребовалась ИВЛ в послеоперационном периоде, у всех этих больных было диффузное поражение легких и не было установлено специфического диагноза в результате биопсии (интерстициальный пневмонит/фиброз). Вероятность установить специфический диагноз с помощью открытой биопсии легких у пациентов с локальным поражением легких выше, чем у больных с диффузным поражением [25, 26].

В исследовании Гематологического научного центра Российской академии медицинских наук было проанализировано 22 больных злокачественными заболеваниями системы крови и пневмониями, которым выполнена биопсия легких. У 6 из 10 больных без острой дыхательной недостаточности была выявлена инфекционная причина пневмонии, всем больным лечение было модифицировано, и у всех наступило улучшение. Противоположные результаты были получены у больных с острой дыхательной недостаточностью: лечение изменено в соответствии с результатами биопсии только у 58% больных, и умерло 11 из 13 больных [27]. Алгоритм обследования больных с пневмониями в гематологической клинике приведен на рис. 16-2.

path: pictures/1602.png

Рис. 16-2. Алгоритм обследования гематологического больного с инфекционным респираторным заболеванием.

type: dkli00427

НЕИНФЕКЦИОННЫЕ ПРИЧИНЫ ЛЕГОЧНЫХ ПОРАЖЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ ПНЕВМОНИТ

Перечисленные выше инфекционные пневмонии некоторыми авторами рассматриваются в рамках интерстициального пневмонита.

Это осложнение, встречающееся после аллогенной и, значительно реже, после аутологичной трансплантаций костного мозга, характеризуется диффузным небактериальным интерстициальным поражением. Факторы риска, увеличивающие вероятность развития интерстициального пневмонита, следующие: длительная профилактика реакции «трансплантат против хозяина» метотрексатом, возраст старше 21 года, тяжелая форма реакции «трансплантат против хозяина», интервал от начала диагностики гематологического заболевания до трансплантации больше 6 мес, показатель активности Карнофски до трансплантации менее 100%, высокая скорость дозы облучения (>4 cGy/мин). Даже если ни один из перечисленных факторов не имел места, то риск все же сохраняется и составляет 8%. Когда все факторы присутствуют, риск достигает 94%. Главными из них являются токсическое и лучевое поражения легких.

Симптомы этого осложнения неспецифичны. Диагноз интерстициального пневмонита часто ставится как диагноз исключения инфекционной причины. Течение быстро прогрессирующее, приводящее к дыхательной недостаточности и гемодинамическим расстройствам. Если отсутствуют инфекционные причины процесса, назначаются кортикостероидные гормоны в высоких дозах [28 – 30].

ДИФФУЗНОЕ АЛЬВЕОЛЯРНОЕ КРОВОИЗЛИЯНИЕ

Это осложнение диагностируется преимущественно после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. Оно встречается также и у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток, но описывается чаще в рамках интерстициального пневмонита. Диффузное альвеолярное кровоизлияние характеризуется диффузными уплотнениями на рентгенограммах легких, гипоксемией и прогрессирующим геморрагическим окрашиванием жидкости бронхоальвеолярного лаважа, усиливающимся с каждым последующим промываемым сегментарным бронхом. Несмотря на явный геморрагический характер жидкости бронхоальвеолярного лаважа, кровохарканье редко. Если >20% альвеолярных макрофагов содержат гемосидерин, вероятен диагноз диффузного легочного кровоизлияния. Описываемое осложнение развивается в первые 2 нед после трансплантации, но может быть и позднее, особенно в период восстановления миелоидного ростка. Назначение экзогенного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора может спровоцировать это осложнение. Хотя диффузное альвеолярное кровоизлияние у больных наблюдается чаще на фоне тромбоцитопении, содержание тромбоцитов у них не ниже такового у больных без легочного кровоизлияния. Возможно, что это осложнение является следствием легочного повреждения, вызванного химиотерапевтическими препаратами, используемыми в период подготовки (кондиционирования) к трансплантации, облучением и скрытой инфекцией. Лечение направлено в основном на коррекцию коагулологических расстройств, описываются единичные случаи эффективности высоких доз ГКС [28 – 30].

РАДИАЦИОННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ЛЕГКИХ

Радиационное воздействие осуществляется в качестве лучевой терапии в случае вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов средостения (лимфомы, лимфогранулематоз) или во время тотального облучения тела у больных перед трансплантацией костного мозга. Молекулы воспаления, в частности, фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-1альфа и сильные митогены фибробластов – фактор роста из тромбоцитов, бетафактор роста фибробластов активированы после лучевого воздействия и усиливают повреждение. Факторами риска легочного повреждения являются большой объем вовлеченных легких (>10%), дневная доза излучения (>2,67 Gy), высокая кумулятивная доза, сопутствующая химиотерапия, особенно использование блеомицина, циклофосфамида, винкристина, рекомбинантного интерферона-альфа, коллапс легких, молодой возраст, отмена глюкокортикоидных гормонов во время лучевой терапии.

С целью подавления макрофагальной активности больным, у которых подозревается лучевое поражение легких, назначаются глюкокортикоидные гормоны. Препараты, ингибирующие синтез коллагена – колхицин, пеницилламин, интерферонгамма, пирфенидон – имеют терапевтический потенциал, но нет доказательств их эффективности [28 – 30].

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКЦИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ / ОБЛИТЕРИРУЮЩИЙ БРОНХИОЛИТ

Наблюдается у 6 – 26% больных после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. В основе лежит постепенная облитерация бронхиол не вполне ясной этиологии. Факторами риска являются хроническая реакция «трансплантат против хозяина», возраст, снижение дыхательного объема легких до трансплантации, снижение содержания IgG в крови, лечение метотрексатом, вирусные инфекции в период первых 100 дней после трансплантации. Связь с реакцией «трансплантат против хозяина» говорит о том, эпителий бронхиол может быть мишенью для цитотоксических лимфоцитов донора. Ассоциация с терапией метотрексатом говорит о непосредственном токсическом действии препарата на эпителий бронхиол. Характеризуется постепенным развитием непродуктивного кашля, диспноэ и свистящего дыхания. Спирометрическое исследование оказывает помощь в установлении диагноза.