Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

meta:

author:

fio[ru]: Л.В. Колобухина

codes:

next:

type: mkb10

code: J11

next:

type: mkb10

code: J10

next:

type: dklinrek

code: III.II

type: dkli00023

ВВЕДЕНИЕ

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) – самые распространенные заболевания: до 90% всех инфекционных болезней [19].

По данным ВОЗ, ежегодно каждый третий житель планеты болеет ОРВИ, гриппом – от 3 до 5 млн человек. В России ежегодно регистрируют 27,3 – 41,2 млн больных ОРВИ, из них дети составляют 45 – 60%. По данным Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, в 2004 г. грипп и ОРВИ нанесли экономический ущерб в размере 82,6 млрд рублей, что составило около 86% экономических потерь от инфекционных болезней в целом [19]. Доказана роль вирусов гриппа в обострении хронических заболеваний и развитии осложнений, нередко приводящих к летальному исходу. Число случаев смертности от гриппа в период эпидемий в разных возрастных группах колеблется от десятков до сотен тысяч, а в период пандемии может достигать 1000 на 100 000 населения [50].

Острые респираторные вирусные заболевания остаются неконтролируемыми инфекциями. Это связано с антигенной изменчивостью прежде всего вирусов гриппа и отсутствием вакцинопрофилактики при других ОРВИ. Поскольку для вирусных инфекций характерно сходство механизма передачи возбудителя (воздушно-капельный путь) и развития основного патологического процесса в дыхательной системе больного со сходными клиническими симптомами, то эти заболевания объединены в одну группу ОРВИ.

Вирусы, вызывающие острые респираторные заболевания, относят к разным таксономическим семействам; они различаются по структуре и биологической характеристике. Патогенные для человека респираторные вирусы входят в пять вирусных семейств [ Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae, Coronaviridae (РНК-содержащие) и Adenoviridae (ДНК-содержащие)], представленных семью родами: Influenzavirus, Paramyxovirus, Pneumovirus, Rhinovirus, Enterovirus, Coronavirus, Mastadenovirus, которые содержат более 200 серологически охарактеризованных вирусов. Особенность клинической картины каждого из них обусловлена тропизмом вирусов к определенным участкам дыхательной системы человека (табл. 7-1).

Таблица 7-1. Вирусные заболевания дыхательной системы

Основные синдромы

Вирусы

Семейство (род)

Ринит, фарингит

Риновирусы

Picornaviridae( Rhinovirus)

Ринофарингит

Энтеровирусы (Коксаки А21; В1, -3, -4, -5; ЕСНО-вирусы 4, 8, 20 и др.)

Picornaviridae( Enterovirus)

Геморрагический конъюнктивит

Энтеровирус 70, Коксаки А24, ЕСНО-вирусы 7

Picornaviridae( Enterovirus)

Трахеит, ринофарингит

Вирусы гриппа А, В, С

Orthomyxoviridae( Influenzavirus A, B, C)

Геморрагический отек легких

Вирусы гриппа А, B

Вирус гриппа A птиц H5N1

Orthomyxoviridae( Influenzavirus A, B)

Ларингит

Вирус парагриппа 1–4

Paramyxoviridae( Paramyxovirus)

Бронхит, бронхиолит, пневмония

Респираторно-синцитиальный

Метапневмовирус

Paramyxoviridae( Pneumovirus, Metapneumovirus)

Фарингит, конъюнктивит,

кератит эпидемический

Аденовирусы A12, 18, 31;

Аденовирусы B3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35, 50;

Аденовирусы C1, 2, 5, 6;

Аденовирусы D8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22–30, 32, 33, 36–39, 42–49, 51;

Аденовирус E4;

Аденовирусы F40, 41

Adenoviridae( Adenovirus)

Фарингит, гастроэнтерит

Коронавирусная атипичная пневмония

Коронавирусы

Коронавирус ТОРС

Coronaviridae( Coronavirus)

Мононуклеоз, фарингит

Вирус Эпштейна–Барр

Herpetoviridae( Limphocruptovirus

Репликация и репродукция вирусов гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиального, риновирусов и коронавирусов ограничивается дыхательной системой; аденовирусы и энтеровирусы размножаются также и в желудочно-кишечном тракте и нередко проникают в центральную нервную систему.

Ведущая роль в структуре респираторных заболеваний отводится гриппу. Только в Европе, США и Японии жертвами эпидемии гриппа становятся 100 млн человек. Заболеваемость гриппом обусловливает 1/10 всех случаев временной нетрудоспособности. Ежегодно от гриппа и его осложнений в США погибают от 20 000 до 40 000 человек [78, 68].

В последние годы от больных людей были изолированы и идентифицированы ранее неизвестные вирусы из семейств Parvovirus (бокавирус – HBoV), Pneumovirus (метапневмовирус человека – hMPV) и три коронавируса, вызывающих тяжелое поражение нижних отделов дыхательных путей, в том числе и тяжелый острый респираторный синдром [30, 74].

type: dkli00139

ГРИПП

Эпидемии гриппа известны очень давно. Еще Гиппократом в 412 г. до н.э. были описаны гриппоподобные заболевания. Описание эпидемических вспышек встречаются в документах 1510 г., а пандемия – в 1580 г. В XIX в. описано 12 крупных подъемов заболеваемости, восемь из которых по масштабу приближались к пандемии или крупной эпидемии. Однако достоверные данные о возникновении эпидемии гриппа были получены тогда, когда стала возможна изоляция вируса.

Выделение вируса гриппа в 1933 г. У. Смитом, К. Эндрюсом и П. Лейдлоу положило начало системному изучению этого заболевания. Отличный по антигенным свойствам от вируса 1933 г. изолят, выделенный Т. Френсисом в 1940 г., классифицировали как вирус гриппа B. Вирус гриппа C впервые получен Р. Тейлором в 1947 г.

КОД ПО МКБ10

J10 Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа.

J11 Грипп, вирус не идентифицирован.

ЭТИОЛОГИЯ

Вирусы гриппа относят к семейству Orthomyxoviridae, роду Influenzavirus, включающему три типа вируса (A, B и C), сходных между собой морфологически, но различающихся антигенными свойствами внутренних белков [54]. Вирусы гриппа содержат сегментированную линейную нитчатую отрицательную РНК. Длина отдельных фрагментов РНК каждого штамма вируса носит индивидуальный характер, что важно при изучении эпидемических штаммов.

Вирусы гриппа A и B в своей структуре имеют два поверхностных гликопротеина – гемагглютинин (HA) и нейраминидазу (NA), вирус гриппа C – только один (HEF).

Вирус гриппа A подразделяют на подтипы соответственно антигенным свойствам HA и NA. В настоящее время известно 16 подтипов гемагглютинина (у человека известны три подтипа – Н1, Н2, Н3) и 9 подтипов нейраминидазы. Новый подтип HA (H16) был выделен от черноголовых чаек [38].

Вирион – частица сферической формы; состоит из внутренней части и внешней оболочки. На поверхности вириона различают «шипы» HA и NA, погруженные в двойной слой липидов оболочки вируса, основу которой составляет мембранный белок (М1). Внутри вириона находится рибонуклеопротеин, который содержит сегменты РНК, связанные с нуклеопротеином и полимеразными белками.

Молекула HA синтезируется в клетке хозяина как единая полипептидная цепь и затем расщепляется на два полипептида – тяжелую и легкую цепи. Это расщепление выполняется протеазами, продуцируемыми клеткой-хозяином, и необходимо для проявления инфекционных и патогенных свойств вируса гриппа [53].

HA играет важную роль в цикле репликации вируса – прикреплении и проникновении в клетку хозяина, слиянии вирусной частицы с эндосомальной мембраной и освобождении генетического материала в цитоплазму. Репродукция вируса происходит внутри клетки. Вновь образовавшиеся вирусы отпочковываются от клетки при участии вирусной NA.

Вирусная NA кодируется шестым сегментом РНК. Это тетрамер с «квадратной» головкой и нитевидным «хвостом». Посредством гидрофобной части хвоста NA закрепляется в липидном слое мембраны [71]. Основные функции NA связаны с распространением вируса в инфицированных клетках [61]. NA, взаимодействуя с рецепторами клетки, отщепляет концевые сиаловые кислоты от гликопротеидов и гликолипидов, способствует выходу вирусных частиц из клетки и их дальнейшему распространению.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Вирусы гриппа A широко распространены в природе, инфицируют не только человека, но и многие виды млекопитающих и птиц [16]. Все вирусы, циркулирующие среди людей, домашних и диких животных, способны к обмену генетическим материалом [15]. От птиц изолированы вирусы со всеми известными сочетаниями поверхностных белков. При этом каждый из подтипов вирусов гриппа имеет определенный круг хозяев [9].

К факторам ограничения круга хозяев относятся характер протеолитического расщепления HA и рецепторная активность, определяемая клеткой хозяина. Вирусы гриппа человека связываются с клеточными сиалоолигосахаридами, у которых концевая сиаловая кислота соединена с галактозной связью SAa2,6Gal, в то время как вирусы гриппа птиц и лошадей – с сиалоолигосахаридами, имеющими на конце SAa2,3Gal [49]. Эти различия коррелируют со структурой олигосахаридов разных хозяев: в клетках эпителия дыхательных путей человека преобладают олигосахариды, близкие по связи с SAa2,6Gal, в клетках трахеи лошадей и кишечника птиц – SAa2,3Gal, у свиней имеются рецепторы обоих типов [45].

Межвидовая передача вируса гриппа A – многофакторный процесс; происходит он крайне редко. Примерами преодоления межвидового барьера могут служить случаи инфицирования людей вирусами гриппа птиц в странах Юго-Восточной Азии и некоторых странах Европы. Наибольшее эпидемическое значение имеют вирусы гриппа A из-за их уникальной способности к антигенной изменчивости, в результате которой появились высокопатогенные штаммы, вызвавшие в ХХ в. три пандемии гриппа (1918, 1957 и 1968) и одну эпидемию, близкую по масштабу к пандемии (1977).

Первая пандемия 1918 – 1919 гг. «испанка» была самой драматичной, в короткое время она охватила многие страны мира. По последним данным, заболело 25% населения Земли, умерли более 40 млн человек [60]. Результаты ретроспективного анализа серологических исследований показали принадлежность возбудителя к подтипу A (H1N1). Вирусы гриппа пандемии 1957 г. («азиатский грипп») и 1968 г. («гонконгский грипп») появились в районе Юго-Восточной Азии и по антигенной специфичности HA и NA отличались от вирусов гриппа A, циркулировавших в человеческой популяции ранее.

Вирус, вызвавший пандемию в 1957 г., относился к подтипу H2N2, а в 1968 г. – к подтипу H3N2. Установлено, что в обоих случаях вирусы появлялись в результате реассортации геномов между вирусами человека и птиц. Вирус гриппа A (H2N2) получил три гена (HA, NA и РВ1) от вируса гриппа птиц и пять генов от циркулировавшего среди людей в то время вируса гриппа A (H1N1). Гонконгский вариант вируса гриппа H3N2 унаследовал HA и РВ1 от птичьего вируса, NA и пять других генов – от вируса гриппа A (H2N2), циркулировавшего в течение 11 лет [51].

Появление новых пандемических вирусов с полным изменением групповых и штаммовых детерминант всегда сопровождалось исчезновением из человеческой популяции предшествовавшего вируса. Однако до настоящего времени не ясен механизм возврата в активную циркуляцию вируса гриппа A (H1N1) в 1977 г.

Вирусы гриппа, представленные родоначальниками пандемического цикла, характеризуются эпидемической активностью и высокой контагиозностью. Дальнейшая циркуляция и сохранение его в природе обеспечиваются его уникальной способностью изменять свою антигенную структуру.

Характерная особенность последних двух десятилетий – совместная циркуляция всех трех вирусов гриппа [A (H1N1), A (H3N2) и B].

Вирус гриппа A (H3N2) был главным этиологическим агентом в восьми эпидемических сезонах. За длительный период циркуляции (с 1968 г.) вирус гриппа A (H3N2) полностью утратил антигенное сходство с пандемическим эталоном А/Гонконг/1/68 (H1N2). Очевиден факт меньшей антигенной изменчивости вирусов группы A (H1N1) в сравнении с вирусами группы A (H3N2) [24].

В России за последнее десятилетие в динамике эпидемического процесса при гриппе произошли значительные изменения. Так, отмечают снижение интенсивности эпидемий в крупных городах в 1,4 – 1,9 раза; снижение доли гриппа среди респираторных инфекций, а также рост годовой и эпидемической заболеваемости среди детей (54,2% и 58,8% соответственно) [17]. Один из основных факторов, определяющих современные тенденции, – формирование высокого уровня иммунитета в популяции при длительной циркуляции вирусов гриппа с относительно малоизмененными антигенными свойствами.

Сезонные эпидемии возникают ежегодно зимой; спорадические случаи заболевания отмечаются и в другие месяцы. Основной источник инфекции – больной человек, эпидемическая опасность которого коррелирует с выраженностью катаральных симптомов, а также больные с легкими и бессимптомными формами болезни.

Восприимчивость людей к вирусам гриппа абсолютная. Наиболее высокие показатели заболеваемости в эпидемические периоды приходятся на долю детей в возрасте 3 – 6 лет и школьников. В группу особо высокого риска тяжелого течения входят лица с хроническими заболеваниями органов дыхания, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, дети раннего возраста и беременные. Вирусная инфекция передается воздушно-капельным путем.

В результате перенесенного заболевания приобретается типоспецифический иммунитет, повторные заболевания обусловлены заражением штаммами вируса гриппа с новыми антигенными свойствами.

ПАТОГЕНЕЗ

Репликация и репродукция вируса гриппа происходят в эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательной системы. Характерно поверхностное поражение клеток трахеи и бронхов, сопровождающееся процессами дегенерации, некроза, отторжением пораженных клеток.

Патологический процесс развивается быстро, за фазой репродукции вируса в клетках эпителия следует вирусемия, продолжительность которой составляет, как правило, 10 – 14 дней.

Главное звено в патогенезе гриппа – поражение сосудистой и нервной систем, возникающее вследствие токсического действия вируса.

Один из основных механизмов влияния вируса гриппа на сосудистую систему – образование свободных радикалов кислорода, с которым связаны процессы протеолитической активности вируса гриппа, деструкции стенок капилляров и развитие отека легких. Образующиеся активные формы кислорода (гидроперекиси) взаимодействуют с фосфолипидами клеточных мембран, вызывая в них процесс перекисного окисления липидов, нарушение мембранного транспорта и барьерных функций, способствуя дальнейшему развитию вирусной инфекции [8].

Лизосомальные ферменты (эластаза, катепсины, коллагеназа), секретируемые нейтрофилами, повреждают эпителий капилляров, базальную мембрану клеток, что способствует распространению вирусной инфекции и вирусемии [10].

Повышение проницаемости сосудов, ломкость их стенок, нарушение микроциркуляции служат причиной возникновения геморрагических проявлений – от носовых кровотечений до геморрагического отека легких и кровоизлияний в вещество головного мозга.

Резкое падение тонуса мелких сосудов, повышение проницаемости эндотелиальных и эпителиальных клеток альвеол, возникающее вследствие повреждения аэрогематического барьера, приводит к множественным кровоизлияниям в интерстиций и к развитию отека легких [27].

Циркуляторные расстройства лежат в основе поражения нервной системы. Нарушение проницаемости сосудов, токсическое влияние вируса на рецепторы сосудистого сплетения мозга вызывают гиперсекрецию спинномозговой жидкости с развитием синдрома внутричерепной гипертензии и отека мозга. В основе сложного комплекса функциональных расстройств нервной системы лежит поражение ее вегетативного отдела, а также зоны межуточного мозга (гипоталамус, гипофиз) как области наиболее высокой васкуляризации, выполняющей нейровегетативную, нейроэндокринную и нейрогуморальную регуляцию. При аутопсии выявляют полнокровие сосудов головного мозга, набухание мозговых оболочек и обширные кровоизлияния в них, отек мозговой ткани. Патоморфологическая картина характеризуется наличием лимфомоноцитарных инфильтратов вокруг мелких и средних вен, гиперплазией глиальных элементов и очаговой демиелинизацией, что свидетельствует о токсико-аллергической природе патологического процесса в центральной нервной системе при гриппе [11].

Основной чертой репаративного процесса слизистой оболочки трахеи и бронхов выступает метаплазия цилиндрического эпителия с вовлечением в патологический процесс подслизистой оболочки и сосудистой сети. В трахее и крупных бронхах эти изменения более интенсивны, в средних бронхах – менее, а в мелких бронхах наблюдаются редко. Степень выраженности морфологических изменений зависит от сроков болезни: дистрофические изменения эпителиальных клеток, полнокровие сосудов с небольшими очагами инфильтрации в верхней части трахеи появляются уже на 1 – 2-й день болезни, к 3 – 5-му дню нарастают по интенсивности и сохраняются до 7 дней, а нередко и дольше. Гнойный, фиброзно-геморрагический трахеобронхит связан с активацией бактериальной флоры, что нередко наблюдается уже в первые дни болезни.

Одним из важных факторов противовирусной защиты выступает система интерферона, действие которой направлено на распознавание и элиминацию чужеродной генетической информации. Интерфероны действуют непосредственно на репродукцию вируса, блокируя процессы трансляции белков [7]. альфа-Интерферон и гамма-интерферон воздействуют на активность естественных киллеров, усиливается экспрессия на поверхности клеток антигенов гистосовместимости I и II класса, что приводит к активности Т-лимфоцитов и увеличению секреции лимфокинов.

Активация неспецифического иммунного ответа благодаря продукции противовоспалительных и антивирусных лимфокинов в инфицированных клетках обеспечивает противовирусный эффект макроорганизма и препятствует генерализации инфекции [7].

Подавление функциональной активности Т-лимфоцитов приводит к развитию тяжелых и осложненных бактериальной инфекцией форм болезни.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Инкубационный период при гриппе короткий – от нескольких часов до суток. Начало острое. В первые сутки температура достигает максимальных значений (39 – 40 ⁰;C), нарастают признаки токсикоза (озноб, сильная головная боль, головокружение, миалгии, артралгии, выраженная слабость).

Длительность лихорадочного периода в среднем составляет 4 сут. Температура снижается критически или ускоренным лизисом. Продолжительность лихорадки более 5 сут может свидетельствовать о развитии осложнений.

Характерен внешний вид больного: гиперемия, одутловатость лица, инъецированность сосудов склер, гиперемия конъюнктив, цианоз губ и слизистой оболочки ротоглотки. У части больных наблюдаются кровоизлияния на мягком нёбе.

Головная боль локализуется преимущественно в лобно-височной области и, как правило, сопровождается болью при движении глазных яблок. Может возникать рвота, нередко определяются менингеальные симптомы. При исследовании спинномозговой жидкости плеоцитоз отсутствует, глобулиновые реакции отрицательные, содержание белка ниже нормальных значений. Синдром менингизма исчезает с уменьшением интоксикации и со снижением температуры тела.

Катаральные симптомы в виде заложенности носа или небольшого ринита, кашля наблюдаются в той или иной степени у всех больных и возникают, как правило, к концу первых суток болезни. Кашель сухой, мучительный из-за характерного для гриппа трахеита. Аускультативно в легких нередко выслушивают сухие хрипы. По рентгенологической картине изменений в легких выделяют четыре фазы заболевания [8].

– Фаза 1 – сосудистое полнокровие. На рентгенограммах определяют двустороннее усиление легочного рисунка из-за расширения крупных сосудистых теней.

– Фаза 2 – интерстициальный отек. На фоне преобладающего сосудистого компонента отмечаются периваскулярный отек и отек междольковых и альвеолярных перегородок.

– Фаза 3 – альвеолярный отек. Характеризуется пропотеванием форменных элементов крови в альвеолы. У больных появляется одышка, нарушаются газообмен и кислотно-щелочное состояние. Вирусную инфекцию в эти сроки (3 – 5-й дни болезни) осложняет пневмония.

– Фаза 4 – диффузный альвеолярный отек. Рентгенологически определяют обширные зоны отека, занимающего значительную часть легких.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются прежде всего диффузным поражением миокарда вследствие токсического действия вируса. При аускультации сердца определяют приглушение тонов, мягкий систолический шум на верхушке, который исчезает после нормализации температуры. Частота сердечных сокращений соответствует температуре, у части больных иногда выявляют относительную брадикардию. Стойкая тахикардия наблюдается у лиц с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и служит прогностически неблагоприятным признаком. Артериальное давление чаще нормальное или умеренно снижено. Электрокардиографические измерения (диффузное изменение миокарда, удлинение интервала P – Q, снижение зубца T) имеют транзиторный характер.

Диапазон клинических проявлений со стороны нервной системы довольно широкий (от функциональных расстройств до серозного менингита и тяжелого менингоэнцефалита). Функциональные нарушения проявляются вегетативно-сосудистыми симптомами – лабильностью сосудистого тонуса, признаками внутричерепной гипертензии. Симптомы поражения центральной нервной системы чаще всего выявляют на 3 – 7-й день болезни, когда на фоне головной боли, рвоты появляются клонико-тонические судороги и изменение сознания (от заторможенности до глубокой комы) [11]. Выявляют также очаговую симптоматику, стволовые симптомы с парезами черепных нервов, двигательными нарушениями по проводниковому типу. В отдельных случаях возможны миелитические симптомы и явления полирадикулонейропатии.

Наиболее частым тяжелым осложнением бывает пневмония, которая может развиться в любые сроки (обычно на 3 – 4-й день болезни). Этиологическим фактором чаще всего выступает стрептококк (70%). В последние годы у лиц с хроническими заболеваниями и иммунной недостаточностью наблюдаются стафилококковые пневмонии, склонные к деструкции [11].

type: dkli00140

ГРИПП, ВЫЗВАННЫЙ ВИРУСОМ ГРИППА ПТИЦ A/H5N1

В мае 1997 г. в Гонконге от 3-летнего ребенка, умершего от пневмонии, осложненной синдромом Рея, был выделен вирус, идентифицированный как вирус гриппа А/Гонконг/97 (H5N1). В этот период заболели всего 18 человек, 6 из них умерли [79]. Вспышка заболевания среди населения в Гонконге по времени совпала с эпизоотией птичьего гриппа, вызванного вирусом A (H5N1). Установлено, что во всех случаях заражение произошло в результате контакта с инфицированной птицей или контаминации окружающих предметов. Вспышка 1997 г. послужила тревожным сигналом о возможности новой пандемии гриппа.

В 1999 г. в Китае зарегистрировали два случая заболевания людей, вызванных вирусом H9N2 и H5N1. В Нидерландах возникла крупная вспышка гриппа, обусловленного вирусом типа H7N7. Заболевшие были в основном работницами птицеферм. Заболевание протекало с явлениями выраженного конъюнктивита (77%) и гриппоподобными симптомами. Кроме того, у лиц, контактировавших с больными и не имевших контактов с птицей, были обнаружены антитела к вирусу гриппа A (H7N7) [55].

В 2004 г. в ряде стран Юго-Восточной Азии были вновь зарегистрированы вспышки гриппа, вызванного вирусом H5N1. Это подтвердило данные о возросшей патогенности вируса. Новый штамм Н5N1 по ряду позиций отличался от вирусов A (H5N1), выделенных в Гонконге в 1997 г.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в марте 2007 г. в 12 странах Азии были зарегистрированы 278 больных гриппом, вызванным вирусом H5N1, 168 из них умерли.

В Российской Федерации, начиная с июля 2005 г., эпизоотия среди домашней птицы охватила регионы Западной Сибири и Европейской части, однако случаев заражения людей до настоящего времени не зарегистрировано [15]. Грипп, вызванный высокопатогенным вирусом гриппа H5N1, своими клиническими проявлениями отличается от эпидемического прогрессирующим течением и значительно более высоким риском смертельного острого повреждения легких.