Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

Автор книги: А. Чучалин

path: pictures/0459.png

Рис. 4-59. Схема формирования секреторного IgA.

В регуляции (прежде всего ограничении) иммунного ответа, в том числе развертывающегося в системе органов дыхания, основная роль принадлежит регуляторным Тклеткам (см. выше). Основная функция естественных Treg состоит в предотвращении аутоиммунных процессов и формировании иммунологической толерантности к аэроантигенам, а индуцированных регуляторных Тклеток – в ограничении иммунного ответа при его чрезмерно интенсивном развитии. При аллергических заболеваниях число Treg часто повышено, но их функциональная активность снижена.

Подытоживая, подчеркнем, что основным защитным механизмом, который реализуется при иммунном ответе, включаемом аэрогенными патогенами, является гуморальный иммунитет, проявляющийся преимущественно в образовании секреторной формы IgAантител и в развитии цитотоксической формы Тклеточного иммунитета. Первый тип иммунных механизмов направлен на защиту от внеклеточных патогенов, второй – от внутриклеточных патогенов, прежде всего вирусов.

Клетки памяти и функционирование иммунологических структур органов дыхания в условиях повторного поступления аэроантигенов, связанных с патогенами. Последствием любого иммунного ответа, в том числе инициированного в дыхательной системе, является образование клеток памяти. Они отличаются от наивных клеток большей продолжительностью жизни, более активной рециркуляцией, а также иными путями и механизмами миграции в ткани (см. выше). Напомним, что центральные клетки памяти (Тцп) сохраняют способность мигрировать во вторичные лимфоидные органы (прежде всего, в лимфатические узлы), а эффекторные Тклетки памяти (Тэп) мигрируют преимущественно в нелимфоидные органы, особенно в те барьерные ткани, в которые поступил антиген, вызвавший первичный иммунный ответ [27]. Именно Тэп-клетки преимущественно формируют эффекторное звено иммунной системы слизистой оболочки, в том числе дыхательных путей, в частности, при инфицировании респираторными вирусами [3]. Состояние протективного иммунитета при вирусной инфекции коррелирует с численностью Тэп в дыхательных путях, которое очень высоко сразу после завершения инфекционного процесса, но затем снижается и через 6 мес стабилизируется, достигая фонового уровня. CD8⁺ Тклетки памяти локализуются в эпителиальной выстилке, CD4⁺ Тклетки памяти и Вклетки памяти – преимущественно в подслизистом слое, а также в структурированных лимфоидных образованиях (миндалинах, БАЛТ). В миндалинах преобладают Вклетки, несущие мембранный рецептор IgAизотипа, а в БАЛТ – IgGизотипа. В просвете бронхов Тклетки памяти появляются в ходе иммунного ответа, например при инфицировании респираторными вирусами (вирус гриппа, Сендай). При инфицировании вирусами с системным распределением в организме Тклетки памяти накапливаются в интерстициальной ткани легких, но не проникают в просвет бронхов [4].

При повторном поступлении в организм патогена через слизистую оболочку он вступает во взаимоотношения с иммунной системой, обогащенной клетками памяти. Как известно, презентация антигена Тклеткам памяти осуществляется с большей легкостью, чем его презентация наивным Тклеткам. Она может быть осуществлена не только дендритными клетками, но и макрофагами и Вклетками, а также рядом других клеток, включая эпителиальные. Поэтому региональный лимфоузел не является единственным и даже главным местом, где может происходить включение вторичного иммунного ответа. Особую роль при этом приобретают события, происходящие в кармане Мклеток, где соседствуют Т и Вклетки памяти (см. рис. 4-56). Влимфоциты памяти выступают в этой ситуации в качестве антигенпрезентирующих клеток. Антиген может презентироваться Тклеткам памяти также самими эпителиальными клетками. За этим следует активация Тэп-клеток и их дифференцировка в эффекторные клетки. При вторичном, как и при первичном иммунном ответе, дифференцировка СD4⁺ Тклеток осуществляется главным образом в направлении Th₂клеток, что способствует преимущественному развитию гуморального иммунного ответа.

Активированные in situ Вклетки памяти могут получить помощь от Th2клеток также непосредственно в структурах НАЛТ и БАЛТ. Они мигрируют в глубокие слои слизистой оболочки и в интерстициальную ткань, где дифференцируются в плазмоциты – антителопродуценты. Соотношение образуемых ими IgA и IgG, как уже отмечалось, различно в верхних и нижних дыхательных путях: в первых преобладают антитела изотипа IgA, во вторых – IgG. Интенсивность вторичного ответа существенно выше, чем первичного.

К периоду полового созревания организм человека успевает проконтактировать, в том числе и аэрогенным путем, с подавляющим большинством микроорганизмов, обитающих в его окружении. В результате иммунная система взрослого человека имеет обширный набор клеток памяти, специфичных к большинству «актуальных» для него антигенов, поэтому практически любой иммунный ответ у него развивается по вторичному типу. Это в полной мере относится к антигенам, поступающим через дыхательные пути.

Функционирование иммунологических структур органов дыхания в условиях поступления аэроантигенов, вызывающих развитие аллергии. Выше упоминалось, что микроокружение в слизистой оболочке респираторного тракта способствует дифференцировке CD4⁺ Тлимфоцитов в направлении Th2клеток и преимущественной экспрессии ими IL5. И то, и другое характерно для аллергической формы ответа, которая часто реализуется в этом отделе МАЛТ. Здесь мы лишь поверхностно коснемся иммунологических аспектов развития аллергической формы иммунного ответа в рассматриваемом отделе иммунной системы.

Упоминалось также, что последствия поступления потенциальных антигенов через слизистую оболочку зависят от наличия в их составе ПАМП – молекулярных структур (паттернов), связанных с патогенами. При их наличии развивается иммунный ответ, а при отсутствии – специфическая анергия. Однако в определенных ситуациях антигены, лишенные таких молекулярных структур, вызывают иммунный ответ, причем в аллергической форме. Пока не существует четкого структурного определения аллергенов. Известно, что проявлению аллергенности способствует невысокая молекулярная масса, наличие протеазной активности и определенный тип дисперсности. Можно утверждать, что все эти свойства благоприятствуют преодолению толерогенности и проявлению аллергенности, т.е. индукции Th2зависимого иммунного ответа в ситуации, которая обычно вызывает развитие анергии. Поскольку суть эффекта ПАМП сводится к активации клеток врожденного иммунитета и индукции воспалительной реакции, можно предположить, что проявлению аллергенности благоприятствует наличие воспалительного фона, что в определенной степени соответствует реальности.

Несмотря на очевидную связь с вышеописанными клеточными и гуморальными факторами, в основе аллергической «ориентации» иммунного ответа лежат особенности реагирования дендритных клеток, в свою очередь определяемые особенностями микроокружения в лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой дыхательных путей. Установлено, что наряду с двумя основными типами реакций дендритных клеток, которые рассмотрены выше – развитием анергии и активации с выработкой IL12 – возможен альтернативный тип реакции – активация с преобладающей выработкой IL4. Такие клетки обозначаются как дендритные клетки 2 типа. Предпосылкой такой альтернативной формы ответа дендритных клеток является действие на них одновременно с антигеном/аллергеном таких факторов, как IL10 и IL4. Высокое содержание в слизистой оболочке дыхательных путей тучных клеток и Th2лимфоцитов (т.е. клетокпродуцентов IL4) способствует развертыванию событий по такому сценарию.

Дальнейшее развитие аллергии немедленного типа связано с преобладанием Тхелперов типа Th2, которые вырабатывают IL4, IL5, IL9, IL3, IL13 и другие цитокины (названы лишь те из них, которые имеют прямое отношение к развитию аллергических процессов). Следствием является высокий уровень образования антител изотипа IgE (переключение на изотип IgE контролируется на урoвне генов цитокином IL4) и вовлечение в реакцию тучных клеток, несущих высокоаффинные Fcрецепторы для IgE (их развитие зависит от IL3, IL4 и IL9). В основе поздних проявлений аллергии немедленного типа лежит проявление альтернативной формы воспалительной реакции – эозинофильного воспаления, основой которого является привлечение эозинофилов в очаг поражения под влиянием IL5, а также хемокинов CCL5 (RANTES) и ССL2 (эотаксина), вырабатываемых тучными клетками и Th2лимфоцитами.

Таким образом, аллергическую форму ответа, реализуемую в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой дыхательных путей, можно трактовать как замещение анергического ответа, обусловленного аномальным микроокружением, которое способствует формированию дендритных клеток 2 типа, активируемых по альтернативному пути с последующим преобладанием дифференцировки Th2клеток.

Закономерности функционирования иммунологических структур слизистой оболочки и проблемы вакцинации. Одним из важнейших практических приложений знаний о структуре и основах функционирования иммунитета слизистой оболочки является выбор путей и способов парентеральной вакцинации. Следствием рассмотренного выше феномена «импринтинга» (см. выше) является ожидание более высокой эффективности вакцинации против заболеваний, затрагивающих слизистые оболочки, при локальной доставке антигена через них по сравнению с системной иммунизацией. При этом возникает необходимость выбора оптимального места введения вакцины. Решение этой проблемы определяется локализацией индукторных участков в слизистых оболочках и особенностями распределения лимфоцитов (особенно клеток памяти) при иммунном ответе, вызываемом введением антигена в различные участки слизистых оболочек.

Как уже упоминалось, слизистая оболочка бронхиального и урогенитального трактов связаны общей системой рециркуляции клеток памяти и эффекторных Тлимфоцитов (см. рис. 4-57). Слизистая оболочка кишечника занимает обособленное положение: при поступлении через нее антигена образующиеся эффекторные клетки и клетки памяти предпочтительно мигрируют в слизистую оболочку кишечника (хотя определенная часть лимфоцитов попадает в бронхолегочный и урогенитальный тракты), тогда как при сенсибилизации через другие слизистые оболочки клетки памяти мигрируют в соответствующие отделы и лишь в небольшом объеме – в кишечник. Вторичные лимфоидные органы (лимфоузлы, селезенка) также оказываются вне путей миграции клеток памяти, индуцированных таким путем. Поэтому при введении антигена через дыхательную систему можно ожидать максимальной по эффективности защиты респираторной и урогенитальной систем, но не пищеварительного тракта, кожи и иных органов.

Если учесть, что урогенитальная система мужчин не имеет индукторных участ-ков (отделов МАЛТ), а в женской урогенитальной сфере они ограничиваются лимфоидной тканью, ассоциированной с фаллопиевыми трубами, индукторные участки респираторной системы оказываются основным путем доставки вакцин, направленных на защиту обеих систем. Однако и на уровне бронхолегочного аппарата возникают проблемы, связанные с непостоянством формирования БАЛТ. Таким образом, единственным надежным индукторным участком для защиты дыхательной и урогенитальной систем является НАЛТ, а на практике – ее носовой отдел. Действительно, опыт использования назальных вакцин показал их достаточно высокую эффективность для профилактики респираторных инфекций по сравнению как с системной вакцинацией, так и с введением вакцин per os.

Другой аспект, который связан с повышением эффективности вакцин, защищающих систему дыхания (как и любых других вакцин), – введение в ее состав компонентов, несущих ПАМП, поскольку их присутствие обязательно для активации факторов врожденного иммунитета и включения адаптивного иммунитета (см. выше). В качестве носителей этих паттернов могут быть использованы адъюванты, основой которых являются безвредные аналоги молекулярных компонентов патогенов – пептидогликаны, гликолипиды, липополисахариды. Разработка таких вакцин является одной из первоочередных задач прикладной иммунологии [33].

Таким образом, вскрытие механизмов функционирования отделов иммунной системы, обслуживающих слизистые оболочки, вместе с общим расширением иммунологических знаний весьма плодотворно для совершенствования методов вакцинации, повышения ее прицельности и эффективности.

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ярилин А.А. Основы иммунологии. – М: Медицина, 1999.

2. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. – М: Медицина, 2002.

3. Lefrancois L ., Puddington L . Intestinal and pulmonary mucosal T cells: local heroes fight to maintain the status quo // Annu. Rev. Immunol. – 2006. – Vol. 24. – P. 681 – 704.

4. Kohlmeier J.E ., Woodland D.L . Memory T cell recruitment to the lung airways // Curr. Opin. Immunol. – 2006. – Vol. 18. – 3. – P. 357 – 362.

5. McDermott M.R., Bienenstock J. Evidence for a common mucosal immunologic system. I. Migration of B immunoblasts into intestinal, respiratory, and genital tissues // Immunol. – 1979. – Vol. 122. – 5. – Р . 1892 – 1898.

6. Brandtzaeg P., Prydz H. Direct evidence for an integrated function of J chain and secretory component in epithelial transport of immunoglobulins // Nature. – 1984. – Vol. 311 – 5981. – P. 71 – 73.

7. Zuercher A.W. Upper respiratory tract immunity // Viral. Immunol. – 2003. – Vol. 16. – 3. – Р . 279 – 289.

8. Reynolds H.Y. Bronchoalveolar lavage // Am. Rev. Respir. Dis. – 1987. – Vol. 135. – 1. – Р . 250 – 263.

9. Kunisawa J., Fukuyama S., Kiyono H. Mucosa-associated lymphoid tissues in the aerodigestive tract: their shared and divergent traits and their importance to the orchestration of the mucosal immune system // Curr. Mol. Med. – 2005. – Vol. 5. – 6. – P. 557 – 572.

10. Cesta M.F . Normal structure, function, and histology of mucosa-associated lymphoid tissue // Toxicol. Pathol. – 2006. – Vol. 34. – 5. – P. 599 – 608.

11. Bienenstock J., McDermott M.R. Bronchus– and nasal-associated lymphoid tissues // Immunol. Rev. – 2005. – Vol. 206. – P. 22 – 31.

12. Pabst R . Is BALT a major component of the human lung immune system? // Immunol. Today. – 1992. – Vol. 13. – 4. – Р. 119 – 122.

13. Heritage P.L ., Underdown B.J ., Arsenault A.L . et al. Comparison of murine nasal-associated lymphoid tissue and Peyer's patches // Am. J. Respir .Crit. Care Med. – 1997, Oct. – Vol. 156 (4 Pt 1). – P. 1256 – 1262.

14. Mestecky J . The common mucosal immune system and current strategies for induction of immune responses in external secretions // J. Clin. Immunol. – 1987. – Vol. 7. – . 4. – Р. 265 – 276.

15. Neutra M.R., Frey A., Kraehenbuhl J.P. Epithelial M cells: gateways for mucosal infection and immunization // Cell. – 1996. – Vol . 86. – 3. – Р. 345 – 348.

16. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. – М.: ВИНИТИ РАН, 2005.

17. Garnier C . von, Filgueira L , Wikstrom M . et al. Anatomical location determines the distribution and function of dendritic cells and other APCs in the respiratory tract // J. Immunol. – 2005, Aug 1. – Vol. 175. – 3. – Р. 1609 – 1618.

18. Legge K.L ., Braciale T.J . Accelerated migration of respiratory dendritic cells to the regional lymph nodes is limited to the early phase of pulmonary infection // Immunity. – 2003. – Vol. 18. – 2. – Р. 265 – 277.

19. Vermaelen K.Y., Carro-Muino I., Lambrecht B.N., Pauwels R.A. Specific migratory dendritic cells rapidly transport antigen from the airways to the thoracic lymph nodes // J. Exp. Med. – 2001. – Vol. 193. – 1. – Р . 51 – 60.

20. Brandtzaeg P ., Baekkevold E.S ., Farstad I.N . et al. Regional specialization in the mucosal immune system: what happens in the microcompartments? // Immunol. Today. – 1999. – Vol. 20. – 3. – P. 141 – 151.

21. Roberts A.D ., Woodland D.L . Effector memory CD8+ T cells play a prominent role in recall responses to secondary viral infection in the lung // J. Immunol. – 2004. – Vol. 172. – 11. – Р. 6533 – 6537.

22. Madden J., Howarth P.P., Godfrey R.R., Frew A.A. The kinetics and stimulant denendenceof cytokine production by blood and bronchoalveolar lavage T cells evaluated at the single cell level // Cell. – 1999. – Vol. 11. – P. 510 – 517.

23. Brandtzaeg P., Farstad I.N., Haraldsen G. Regional specialization in the mucosal immune system: primed cells do not always home along the same track // Immunol. Today. – 1999. – Vol. 20. – 6. – P. 267 – 277.

24. Springer T.A . Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm // Cell. – 1994. – Vol. 76. – 2. – Р. 301 – 314.

25. Xu B., Wagner N., Pham L.N. et al. Lymphocyte homing to bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) is mediated by L-selectin/PNAd, alpha4beta1 integrin/VCAM-1, and LFA-1 adhesion pathways // J. Exp. Med. – 2003. – Vol. 197. – 10. – Р . 1255 – 1267.

26. Kunkel E.J., Butcher E.C. Chemokines and the tissue-specific migration of lymphocytes // Immunity. – 2002. – Vol. 16. – 1. – Р . 1 – 4.

27. Sallusto F ., Lenig D ., Forster R . Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions // Nature. – 1999. – Vol. 401. – 6754. – Р. 708 – 712.

28. Butcher E.C ., Picker L.J . Lymphocyte homing and homeostasis // Science. – 1996. – Vol. 272 – 5258. – P. 60 – 66.

29. Taguchi M., Sampath D., Hoga T. et al. Pattern of RANRES secretion and ICAM-1 expression mediate transepithelial T cell traffic based on analysis in vitro // J. Exp. Med. – 1998. – Vol. 187. – P. 1927 – 1940.

30. Tsitoura D.C ., DeKruyff R.H ., Lamb J.R ., Umetsu D.T . Intranasal exposure to protein antigen induces immunological tolerance mediated by functionally disabled CD4+ T cells // J. Immunol. – 1999. – Vol. 163. – 5. – Р. 2592 – 2600.

31. Fleeton M., Contractor N., Leon F. et al. Involvement of dendritic cell subsets in the induction of oral tolerance and immunity // Ann. N Y Acad. Sci. – 2004, Dec. – Vol. 1029. – P. 60 – 65.

32. Brandtzaeg P., Berstad A.E., Farstad I.N. et al. Mucosal immunity-a major adaptive defence mechanism // Behring Inst. Mitt. – 1997. – 98. – P . 1 – 23.

33. Карсонова М.И., Пинегин Б.В. Лимфоидные образования слизистых оболочек: принципы топической иммунизации // Иммунология. – 2003. – Т. 24. – 6. – С. 359 – f365.

document:

$pr:

version: 01-2007.1

codepage: windows-1251

type: klinrek

id: kli19301277

: 04.6. ВОСПАЛЕНИЕ, ПОВРЕЖДЕНИЕ, РЕГЕНЕРАЦИЯ