Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

meta:

author:

fio[ru]: С.И. Овчаренко

codes:

next:

type: dklinrek

code: III.V

Важность проблемы венозного тромбоза и легочной эмболии в практике врачей многих специальностей не вызывает сомнений. Тромбоз и эмболия возникают в самых разнообразных клинических ситуациях и являются одними из наиболее грозных для жизни осложнений различных заболеваний. Значимость проблемы также объясняется высокой частотой встречаемости в популяции тромбозов и их осложнений [1 – 3]. По данным отчета рабочей группы Европейского общества кардиологов за 2000 г., ежегодная частота тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в странах Запада составляет 1,0 и 0,5 на 1000 населения соответственно [4, 5].

Хотя заболевания, связанные с тромбообразованием, были известны за 2000 лет до н.э. и сам термин «тромбоз» (от греч. thrombos – сгусток) введен еще Галеном, впервые четкое представление о тромбозе как внутрисосудистом свертывании крови, ведущем к закупориванию просвета сосуда, было создано Р. Вирховым (1859 г.). В XX столетии частота диагностирования тромбозов резко возросла, что обусловлено как увеличением средней продолжительности жизни и гиподинамии в развитых странах, так и улучшением технической оснащенности медицинских учреждений [6].

Следует уточнить, что тромбозы могут быть как артериальные, так и венозные. Однако артериальные тромбозы встречаются достаточно редко, венозные же составляют подавляющее большинство и включают в себя ТГВ и тесно с ними связанную ТЭЛА.

Применительно к пульмонологии понятие тромбоза непосредственно связано с понятием тромбоэмболии легочной артерии. Единое понимание этих двух патологических состояний позволяет осуществлять адекватный патогенетический подход к профилактике и лечению как тромбоза, так и эмболии [3].

ТЭЛА – это окклюзия артериального русла легких тромбом, первично образовавшимся в венах большого круга кровообращения либо в полостях правого отдела сердца и мигрировавшим в сосуды легких с током крови [3].

Значимость ТЭЛА в клинической практике подтверждается следующими фактами: ТЭЛА – одна из ведущих причин смерти в европейских странах и США [7, 8]; третья по частоте причина смерти населения от сердечнососудистых заболеваний после инфаркта миокарда и инсульта; ежегодно от ТЭЛА погибает 0,1% населения земного шара [9, 10]. ТЭЛА – наиболее распространенное и опасное осложнение многих заболеваний послеоперационного и послеродового периодов.

По данным эпидемиологических исследований риск венозного тромбоза у терапевтических больных сравним с таковым у хирургических больных. 75% летальных исходов у госпитализированных больных вследствие ТЭЛА возникают у больных терапевтического профиля. Частота обнаружения ТГВ у больных инсультом составляет 56%, инфарктом миокарда – 22%, заболеваниями общетерапевтического профиля – 17 % [11].

Согласно результатам Фрамингемского исследования, среди больных, наблюдавшихся с 1951 по 1976 гг. с фатальной ТЭЛА, 82% страдали терапевтическими заболеваниями и лишь 18% – хирургическими, однако при жизни подозрение на ТЭЛА как вероятную причину смерти было сделано в отношении 64% хирургических и лишь 26% терапевтических пациентов [12]. Эти факты еще раз подчеркивают необходимость большой настороженности врачей терапевтического профиля в отношении возможной ТЭЛА.

В подавляющем большинстве случаев (около 70 – 90%) причиной развития ТЭЛА является тромбоз глубоких вен подвздошнобедренного сегмента. Значительно реже (3 – 10%) источники ТЭЛА локализуются в верхней полой вене и ее притоках, а также в правых полостях сердца [4, 5, 8, 13].

В настоящее время принято рассматривать ТЭЛА и ТГВ как проявления одного заболевания [7, 8].

ТГВ нередко протекает бессимптомно и в 50% случаев осложняется ТЭЛА [13].

Несвоевременное выявление и недостаточно эффективное лечение венозного тромбоза повышают риск развития ТЭЛА [14].

Тромбоэмболию следует отличать от тромбоза легочных артерий, который встречается редко и возникает in situ в их дистальных ветвях в условиях застоя крови и полицитемии, например при пороках сердца [3].

Факторы риска ТГВ нижних конечностей нехирургических больных приведены в табл. 10-19, 10-20.

Отдельно следует рассмотреть возникновение тромбозов и ТЭЛА у женщин, что обусловлено физиологическими особенностями женского организма.

При использовании оральных контрацептивов вероятность ТГВ увеличивается в 4 – 5 раз [7, 12], способствуя росту тромбоэмболических осложнений. Вероятность тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих оральные контрацептивы, многократно возрастает при наследственной предрасположенности к тромбозам (лейденовская мутация повышает их риск в 30 раз) [7].

Табл. 10-19. Факторы риска ТГВ нижних конечностей нехирургических больных [15]

Основные факторы риска ТГВ

•Инсульт и паралич нижних конечностей

•Недавний инфаркт миокарда

•Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

•Тяжелые заболевания легких (с острой и хронической дыхательной недостаточностью)

•Острые инфекции

•Воспалительные заболевания толстого кишечника

•Острый артрит суставов нижних конечностей

•Злокачественные новообразования и их лечение (химиотерапия, лучевая терапия)

Дополнительные факторы риска ТГВ

Клинические

•Возраст старше 40 лет (с увеличением возраста риск повышается)

•Длительный постельный режим

•Предшествующие эпизоды тромбоэмболий

•Ожирение

•Наличие варикозного расширения вен нижних конечностей

•Длительное нахождение катетера в центральной вене

•Нефротический синдром

•Беременность, роды и послеродовой период

•Использование эстрогенов (оральные контрацептивы, гормональная заместительная терапия)

Врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови (тромбофилии)

•Резистентность к активированному протеину С (Лейденская мутация фактора V)

•Мутация протромбина G20210А

•Антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела)

•Дефицит и дисфункция антитромбина, протеинов С и S или кофактора гепарина II

•Дисфибриногенемия (патологический фибриноген)

•Сниженный уровень плазминогена или активаторов плазминогена

•Гепарининдуцированная тромбоцитопения

•Гипергомоцистеинемия

•Миелопролиферативные заболевания (полицитемия, первичный тромбоцитоз)

Табл. 10-20.Стратификация риска ТГВ у нехирургических больных (с учетом основных и дополнительных факторов риска)

Основные факторы риска

Дополнительные факторы риска

Высокий

•Ишемический инсульт с парализацией

•Острая декомпенсированная ХОБЛ и ИВЛ

•Инфекция с сепсисом

Высокий

•Тромбофилия

•ТГВ или ТЭЛА в анамнезе

•Рак

Средний

•Инфаркт миокарда

•ХСН III–IV функциональных классов

•Острая декомпенсированная ХОБЛ со строгим постельным режимом

•Острое воспалительное заболевание со строгим постельным режимом

Средний

•Возраст старше 70 лет

•Беременность

•Использование оральных контрацептивов

•Нефротический синдром

Низкий

•Острое воспалительное заболевание без строгого постельного режима

Низкий

•Дегидратация

•Полиглобулия или тромбоцитоз

•Выраженное варикозное расширение вен нижних конечностей

•Гормональная заместительная терапия

•Ожирение

У беременных ТЭЛА возникает нечасто, однако является важной причиной материнской смертности. Риск тромбоэмболии при беременности возрастает в 5 – 6 раз [12, 16]. Частота ТГВ при беременности составляет примерно 0,5 на 1000. Риск его повышается примерно в 4 раза после родов и в 20 раз после кесарева сечения. Частота ТЭЛА варьирует от 1 на 1000 до 1 на 3000 родов [4, 5].

К повышению риска тромбозов и эмболии в 2 – 4 раза приводит гормонозаместительная терапия после менопаузы, однако исходный риск их низкий, поэтому большинство экспертов полагают, что наличие тромбоэмболических осложнений в анамнезе не является абсолютным противопоказанием к гормональной терапии, особенно при высоком риске коронарного атеросклероза [4, 5, 12]. Известно, что риск венозных тромбозов на гормонозаместительной терапии резко возрастает при наличии врожденных тромбофилий [12].

Несмотря на большое количество факторов риска развития ТГВ, особого внимания заслуживает рассмотрение достаточно нередкого состояния – тромбофилии. Частота тромбофилии у больных с ТГВ составляет около 8% [8].

Следует напомнить, что при недостатке факторов свертывающей системы возникает кровоточивость, одним из примеров которой является гемофилия. Это наследственное заболевание широко известно ввиду того, что им страдали многие члены королевских семей Европы, в том числе последний наследник российского престола царевич Алексей Романов.

При недостатке же факторов противосвертывающей и фибринолитической систем возникает опасность чрезмерного роста сгустка крови, которая в противоположность гемофилии называется тромбофилией. Причина тромбофилии заключается в том, что первоначальный стимул, инициирующий свертывание крови, недостаточно сдерживается противосвертывающими механизмами либо тем, что система фибринолиза не справляется своевременно со своими функциями.

Таким образом, к давно укоренившемуся в медицине понятию «гемофилия» можно прибавить антитезу «тромбофилия» для обозначения наследственных или приобретенных нарушений механизмов гемостаза, которые предрасполагают к тромбозу. Четкая временная граница между прежней расплывчатой склонностью к тромбообразованию и современной, имеющей конкретное молекулярное обоснование тромбофилией обозначилась в 1995 г. на XV Международном конгрессе по тромбозам и гемостазу (Иерусалим) и на XIII собрании европейского и африканского отделений Международного общества гематологов (Стамбул) [6].

В настоящее время не существует единого общепризнанного определения термина «тромбофилия». Приводим наиболее часто встречающиеся дефиниции.

Под термином тромбофилия ( thrombophilia; тромбо + греч. philia – любовь, склонность) понимают патологическое состояние, характеризующееся значительным повышением свертываемости крови, проявляющееся признаками тромбоза.

Тромбофилия – врожденный или приобретенный дефект гемостаза, приводящий к высокой степени предрасположенности к тромбозам [17].

К тромбофилиям относят нарушения гемостаза и гемореологии, характеризующиеся повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемией органов, в основе которых лежат нарушения в различных звеньях системы гемостаза и гемореологии [18].

В 1990 г. Британский комитет по гематологическим стандартам предложил считать тромбофилию «любым нарушением механизмов свертывания крови, которое предрасполагает к тромбозу». Это определение широко распространилось, но имеет существенные недостатки. По мере открытия новых заболеваний стало ясно, что многие носители дефектных генов остаются здоровыми. Несмотря на то что постоянно описывают все новые предрасполагающие к тромбозу состояния, даже тщательными лабораторными исследованиями не удается установить истинную причину примерно половины всех случаев тромбоза. В связи с этим в США о тромбофилии говорят не с лабораторных, а с клинических позиций, устанавливая этот диагноз больным, у которых венозный тромбоз развивается на фоне полного благополучия или под действием незначительного предрасполагающего фактора, а также тем, у кого венозный тромбоз рецидивирует или развивается в раннем возрасте. Такой подход более удобен для практического врача: когда отклонения лабораторных показателей сочетаются с доказанными случаями тромбоза в семейном анамнезе, больному больше угрожает тромбоз, чем если бы у него были только отклонения лабораторных показателей [19].

Термин « тромбофилия «; не должен заменяться, как это иногда делается, термином « гиперкоагуляционное состояние», поскольку многие виды тромбофилии характеризуются не повышением свертываемости крови, а ее снижением (при дисфибриногенемиях, дефиците фактора XII, антифосфолипидном синдроме и др.), либо нарушениями не в гемокоагуляции, а в других звеньях системы гемостаза [18].

В настоящее время выделено большое число первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных, симптоматических) тромбофилий, отличающихся друг от друга по этиологии, характеру нарушений в системе гемостаза, осложнениям и прогнозу.

Общепринятой классификацией тромбофилий считается классификация, предложенная З.С. Баркаганом (1996), согласно которой выделяют следующие формы.

1. Гемореологические формы:

–миелопролиферативные болезни (полицитемии, тромбоцитемии);

–полиглобулии (идиопатические (семейные) и вторичные);

–нарушения объема и формы эритроцитов (гемоглобинопатии, ферментопатии и др.);

–формы, связанные с гипервискозностью плазмы (парапротеинемии, гаммапатии, гиперфибриногенемия).

2. Формы, обусловленные нарушениями сосудистотромбоцитарного гемостаза:

–гипертромбоцитозы (первичные, симптоматические, неопластические);

–гиперагрегационные формы;

–высокий уровень и полимерность фактора Виллебранда (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура);

–синдромы вязких (липких) тромбоцитов (диабет, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия).

3. Формы, связанные с дефицитом или аномалиями физиологических антикоагулянтов:

–дефицит и аномалии антитромбина III;

–дефицит и аномалии протеинов C и S;

–дефицит кофактора II гепарина;

–гиперпродукция богатого гистидином гликопротеина;

–комбинированные формы антикоагулянтной недостаточности.

4. Формы, связанные с первичным дефицитом, гиперпродукцией или аномалиями плазменных факторов свертывания крови:

–фактор V (мутация «Лейден»);

–симптоматические дисфибриногенемии;

–аномалия фактора II;

–тромбогенные дисфибриногенемии;

–повышение уровня и активации фактора VII;

–гиперпродукция и повышение уровня в плазме фактора VIII;

–наследственный дефицит XII фактора.

5. Формы, связанные с нарушениями фибринолиза:

–дефицит и аномалия плазминогена, тканевого активатора плазминогена;

–избыток ингибиторов ТАП (PAI 1 или альфа₂антиплазмина).

6. Формы аутоиммунного и инфекционноиммунного генеза:

–антифосфолипидный синдром;

–тромбоэндокардиты;

–тромбоваскулиты и др.

7. Паранеопластические тромботические синдромы:

–синдром Труссо и др.;

–при хирургических и химиотерапевтических вмешательствах.

8. Метаболические формы (при обменных заболеваниях):

–гиперлипидемии;

–диабет;

–гипергомоцистеинемия.

9. Ятрогенные формы:

–медикаментозные (при приеме гормональных противозачаточных препаратов, лечении активаторами плазминогена, гепаринами, химиотерапией);

–при катетеризации и хирургическом лечении на сосудах и сердце;

–при протезировании сосудов и клапанов сердца, установке кавальных фильтров;

–при трансплантациях стволовых костномозговых клеток (веноокклюзионная болезнь).

10. Комбинированные формы тромбофилий.

Из всех систематизированных З.С. Баркаганом тромбофилий особенно сложны в диагностике генетические формы нарушения гемостаза, поскольку, кроме развития собственно тромбозов, они не имеют никаких клинических проявлений. Заподозрить подобную патологию можно, лишь предварительно исключив другие, более часто встречающиеся заболевания (см. выше).

В 1990 г. Британский комитет по гематологическим стандартам разделил наследственные нарушения свертывания, при которых реально существует повышенная тенденция к тромбозу, и нарушения, которые только вероятно связаны с тромбофилией. Согласно этому разделению наиболее частыми причинами тромбофилии являются дефицит антитромбина III, дефицит протеина S, дефицит протеина С. Кроме этого, в 90е годы была открыта лейденовская мутация V фактора (F.V. Leiden) (выявлена и описана группой ученых, работавших под руководством Dahlback в г. Лейдене, Нидерланды). Последняя стала наиболее часто выявляться как причина развития тромбофилии, нередко сочетаясь с другими генетическими дефектами. Таким образом, именно эти 4 формы наследственного расстройства гемостаза прежде всего следует включать в круг дифференциальной диагностики при подозрении на тромбофилию: дефицит антитромбина III (открыт в 1965 г.), дефицит протеина S (1984 г.), дефицит протеина С (1987), лейденовская мутация V фактора (1993). Эти 4 формы относят к так называемым «точным» дефектам гемостаза.

Менее вероятные факторы: дефицит плазминогена; дефицит активатора плазминогена; дефицит кофактора гепарина II; дефицит XII фактора; избыток ингибитора фибринолиза; высокий уровень гликопротеина плазмы, богатого гистидином; дисфибриногенемия; гомоцистенемия.

При ближайшем рассмотрении роли «точных» дефектов гемостаза становится вполне очевидным, что из 4 выделенных основных наследственных форм, тесно ассоциированных с повышенным риском тромбообразования, безусловно доминирует лейденовская мутация (табл. 10-21), причем как в популяции в целом, так и у пациентов с тромбозами вообще, а также и среди больных с тромбозами в сочетании с отягощенным семейным анамнезом.

Таблица 10-21. Частота встречаемости «точных» дефектов гемостаза, % [20]

Дефект гемостаза

Популяция, %

Пациенты с тромбозами, %

Пациенты с тромбозами и отягощенным семейным анамнезом, %

Дефицит антитромбина III

0,1

1,2

4,2

Дефицит протеина С

0,3

3,6

4,9

Дефицит протеина S

0,1

2,4

5,1

Лейденовская мутация

5,7

28,90

46,0

Всего

6,2

35,2

60,2

Эпидемиология лейденовской мутации. Лейденовская мутация чаще встречается среди представителей европейской расы и почти не обнаруживается у аборигенов Африки, Австралии, американских индейцев, в азиатской популяции (Китай, Япония, страны ЮгоВосточной Азии). Она довольно часто встречается именно у европейцев (до 5%) при отсутствии клинических симптомов тромбоза [21]. Вместе с тем в европейской популяции пациентов с тромбозами лейденовская мутация является самым частым нарушением гемостаза [20]. Лейденовская мутация была выявлена в 11 – 21% случаев у больных с первым эпизодом венозного тромбоза [12, 21].

V фактор свертывающей системы крови в норме инактивируется путем расщепления в 506, 306 и т.д. позициях посредством компонентов противосвертывающей системы, в том числе протеином С в 506й позиции. Таким образом, не возникает повышения уровня V фактора в крови и условий для повышенного тромбообразования. Мутация гена (замена в позиции 1691 аденина на гуанин), кодирующего V фактор свертывания крови, приводит к замещению в его молекуле аргинина глутамином в положении 506 ( А rg 506 Gln). Это один из трех участков V фактора, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом – активированным протеином С. Лейденовская мутация V фактора приводит к тому, что активированная форма V фактора (Va) становится относительно устойчивой к расщепляющему действию активированного протеина С. Это ведет к повышению концентрации V фактора в крови и клинически проявляется рецидивирующими венозными тромбозами и эмболиями. Известны и другие, более редкие мутации гена V фактора: кембриджская мутация (FV Cambridge) c заменой аргинина на треонин в 306м положении V фактора, гонконгская мутация (FV HongKong) c заменой аргинина на глицин в 306м положении V фактора [16]. Другой вариант – аллель HR 2 гена, кодирующего V фактор: сам по себе он встречается чаще у пациентов с устойчивостью к активированному протеину С, а в сочетании с лейденовской мутацией усугубляет риск тромбоза [22]. Однако в связи с тем что расщепление молекулы V фактора в позиции 506 происходит почти в 10 раз быстрее, чем в других локусах, именно мутация «Лейден» имеет среди них наибольшее клиническое значение.

Лейденовская мутация многократно повышает риск венозных тромбозов и эмболий в следующих случаях [20]:

–у гетерозигот в 7 раз;

–при гомозиготности (1 – 2 случая на 10 тыс. человек) риск тромбозов увеличивается до 10 раз по сравнению с гетерозиготами;

–у женщин, принимающих оральные контрацептивы, в 28 – 30 раз;

–при беременности;

–при «положительном» семейном анамнезе;

–риск увеличивается с возрастом;

–при оперативных вмешательствах, тяжелых заболеваниях или иммобилизации;

–при наличии других врожденных или приобретенных нарушений противосвертывающей системы.

Фактор V «Лейдена» может обнаруживаться в 4 – 6,5% у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией; у этой же категории людей менее чем в 5% случаев обнаруживается наследственный дефицит антитромбина III и протеинов C и S. Все это позволяет трактовать данную группу пациентов как страдающих тромбофилией [23].

Существуют следующие клинические ориентиры для выявления генетических форм тромбофилий: тромбозы в молодом возрасте (до 40 – 45 лет), рецидивирующий и беспричинный их характер (ТЭЛА, инфаркты без признаков атеросклероза, инсульты без предшествующей артериальной гипертонии, тромбозы сосудов конечностей) [20], наличие положительного семейного тромботического анамнеза [16], возможность необычной локализации тромбозов (мезентериальные, церебральные) [16], тромбозы после травмы [16]. Кроме этого, у женщин прибавляются и иные ориентиры: тромбозы на ранних сроках беременности, тромбозы на фоне приема оральных контрацептивов (риск повышается в 4 – 6 раз), привычное невынашивание, гестозы, отягощенный семейный акушерский анамнез, мертворождения в анамнезе, задержка внутриутробного развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты[16].