Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

Автор книги: А. Чучалин

В слизистой оболочке бронхов гаммадельта Т клетки, содержание которых в кровотоке не превышает 1%, составляют 10 – 20% от общего числа Тклеток. Они сосредоточены преимущественно в эпителиальном и субэпителиальном слоях и практически не рециркулируют. Их главная особенность состоит в структуре их рецептора TCR, образованного полипептидными цепями гамма и дельта (в отличие от большинства Тклеток, имеющих TCR состава альфабета). гаммадельтаTCR характеризуется более узким спектром специфичности, чем альфабетаTCR. Большая часть этих клеток являются потомками гаммадельтаТклеток, выселяющихся из тимуса в эмбриональном и раннем постнатальном периоде, а затем локально самоподдерживаются. гаммадельтаТклетки участвуют в первой линии защиты слизистых оболочек (спектр их активности до конца не выяснен) и выполняют регуляторную функцию.

альфабета Т Клетки составляют 80 – 90% от общего числа Тлимфоцитов бронхолегочной системы. В структурированной части БАЛТ сосуществуют клетки, экспрессирующие молекулы CD45RA (маркер наивных Тклеток) и CD45R0 (маркер эффекторных клеток и клеток памяти). Практически все лимфоциты эпителиального слоя относятся ко 2й группе, т.е. являются Тклетками памяти или эффекторными Тлимфоцитами [20, 21]. Тклетки слизистой оболочки бронхов активно рециркулируют (см. ниже). Они способны также перемещаться в базоапикальном направлении, что обусловливает попадание этих клеток в просвет бронхов. Среди альфабетаТклеток, локализующихся в эпителиальном слое слизистых оболочек бронхов, преобладают (80 – 90%) CD8⁺ Тклетки, тогда как в подслизистом слое и интерстициальной ткани преобладают CD4⁺ Тклетки. В подслизистом слое, как и в крови, соотношение процента CD4⁺ клеток примерно в 2 раза выше, чем CD8⁺ клеток.

CD8⁺ T клетки выполняют функцию цитотоксических Тлимфоцитов и осуществляют защиту от вирусов, разрушая инфицированные клетки. Часть этих клеток экспрессирует гомодимерную форму молекулы корецептора – CD8альфаальфа (в отличие от большинства CD8⁺ клеток, несущих молекулу CD8альфабета).

CD4⁺ Т клетки по преимуществу относятся к Тхелперам. Среди них преобладают клетки, продуцирующие IL4, IL5, IL9, IL3, GMCSF, т.е. Тхелперы Th2типа. Это соответствует способности дендритных клеток респираторной системы индуцировать дифференцировку Th2лимфоцитов, что обусловлено микроокружением, в котором преобладают IL4 и другие Th2цитокины. О решающей роли микроокружения Тклеток в определении пути дифференцировки Тхелперов свидетельствует тот факт, что в культуре Тклеток, выделенных из слизистых оболочек бронхов (и, таким образом, изолированных от микроокружения), преобладает дифференцировка в направлении Th1клеток, секретирующих IFNгамма и IL2 [22].

В слизистых оболочках дыхательных путей обнаружены CD4⁺ клетки, относящиеся к субпопуляции естественных регуляторных Т клеток (Treg), для которых характерна экспрессия мембранных молекул CD25, CTLA4, GITR и внутриклеточной молекулы Foxp3. Здесь обнаружены также индуцируемые антигеном адаптивные регуляторные Тклетки типа Tr1, секретирующие IL10.

NK клетки являются основным типом лимфоцитов в интерстициальном отделе легких и присутствуют также в подслизистом слое бронхов. Они обеспечивают преимущественно защиту от вирусов. В отличие от цитотоксических Тлимфоцитов, выполняющих сходную функцию, NKклетки формируются в ходе нормального развития, а не под влиянием антигена и являются факторами первой линии защиты.

В лимфоциты бронхолегочного тракта и интерстициальной ткани поступают из кровотока. В органах системы дыхания присутствуют обе основные субпопуляции Влимфоцитов – В1 и В2. В1клетки мигрируют из брюшной полости и локализуются в собственной пластинке слизистой оболочки. Их пролиферацию вызывают цитокины IL5 и IL15. Эти клетки участвуют в первой линии иммунной защиты, являясь источником естественных антител, в том числе антител к ключевым антигенам патогенов. Обычные Вклетки (или В2клетки), как и Тлимфоциты, представлены в большей степени не наивными клетками, а клетками, контактировавшими с антигеном, в основном клетками памяти. Вклетки присутствуют в субэпителиальном (подслизистом) слое слизистых оболочек и составляют основной тип клеток в фолликулах БАЛT и НАЛT (у человека – миндалин кольца Пирогова – Вальдейера). Среди Влимфоцитов в верхних дыхательных путях и НАЛT преобладают Вклетки, несущие антигенраспознающий рецептор IgA изотипа. Это объясняется тропностью IgA⁺ Вклеток к слизистым оболочкам (см. ниже) и особенностями локальной дифференцировки Вклеток, обусловленной микроокружением слизистых оболочек [23]. Эпителиальные клетки, в том числе бронхиальные, спонтанно вырабатывают TGFбета, который служит фактором, определяющим переключение Сгенов иммуноглобулинов на IgHальфа, кодирующий изотип IgA. Другим фактором, определяющим дифференцировку IgA⁺клеток, служит присутствие IL5, IL6 и IL10, которые поддерживают размножение IgA⁺ клеток. Источником названных цитокинов являются не только Th2лимфоциты, но и эпителиальные клетки.

В БАЛT IgA⁺ клетки не являются преобладающим типом Влимфоцитов. Здесь преобладают IgG⁺ Влимфоциты, играющие основную роль в гуморальном ответе вне барьерных тканей. Эти клетки присутствуют и в НАЛT, но в меньшем числе. Наряду с IgA⁺ и IgG⁺ Влимфоцитами в лимфоидной ткани, ассоциированной с бронхами и носоглоткой, присутствуют обычные IgM⁺ Влимфоциты, большинство из которых являются наивными Вклетками.

ПУТИ И МЕХАНИЗМЫ МИГРАЦИИ ЛИМФОЦИТОВ, СВЯЗАННЫХ С СИСТЕМОЙ ДЫХАНИЯ

Лимфоциты находятся в непрерывном процессе рециркуляции. Темп рециркуляции Тклеток выше, чем Вклеток. Обычно они поступают в лимфоидные органы из крови и покидают их с лимфой. Это относится к лимфоидным популяциям легких и воздухопроводящих путей. В проникновении лимфоцитов в организованную лимфоидную ткань, связанную со слизистыми оболочками, решающую роль играют молекулы адгезии и хемокины (табл. 4-3).

Таблица 4-3. Молекулы адгезии и хемокины, ответственные за миграцию лимфоцитов в системе дыхания

Клетки

Молекулы адгезии

Хемокины

Наивные Тклетки

CD62L – PNAd, GlуCAM*

LFA1 – ICAM1

CCR7 – CCL19, CCL21*

Наивные Вклетки

То же

CXCR5 – CXCL13

Эффекторные Тклетки и Тэпклетки памяти

LFA1 – ICAM1

VLA4 – VCAM1

α _Eβ ₇интегрин – Екадхерин

CCR5 – CCL5

CCR10 CCL28

При воспалении:

CCR2 – CCL2

CCR3 – CCL9,10,11

IgA+ Вклетки памяти

LFA1 – ICAM1

VLA4 – VCAM1

CCL10 – CCL28

* В каждой паре молекул слева – молекулы поверхности лимфоцитов, справа – молекулы поверхности эндотелиальных/эпителиальных клеток или хемокины, секретируемые стромальными клетками.

Миграция лимфоцитов из сосудистого русла подчиняется общим закономерностям многоступенчатого процесса, лежащего в основе выхода из просвета любых клеток, в том числе при воспалении [24]. В отличие от миграции воспалительных клеток выход из сосудов лимфоцитов происходит в участках специализированного – высокого эндотелия, образованного конститутивно активированными эндотелиальными клетками. Основные этапы миграции – качение, активация, прочная адгезия, экстравазация. Первый этап обусловлен слабым взаимодействием мембранных селектинов и их рецепторов, второй – более сильным взаимодействием мембранных интегринов и их рецепторов; на третьем этапе активация, обусловленная хемокинами, секретируемыми эндотелием, приводит к усилению экспрессии интегринов; наконец, выход из просвета сосуда происходит в ответ на хемотаксический сигнал, исходящий из тканей. Через высокий эндотелий посткапиллярных венул из сосудов мигрируют практически только наивные лимфоциты, и этот процесс реализуется в лимфатических узлах, пейеровых бляшках и других структурах МАЛТ.

В дыхательной системе высокий эндотелий присутствует в посткапиллярных венулах только в БАЛТ и НАЛТ [3, 9]. Только здесь возможна миграция наивных Т и Влимфоцитов из сосудистого русла в ткань воздухоносных путей. Начальная стадия миграции этих клеток обеспечивается присутствием на их поверхности Lселектина (CD62L), а на эндотелиальных клетках – рецепторов Lселектина PNAd (Peripheral node adressin) и GlyCAM1 (Glycosilated cell adhesion molecule 1). Интегриновая фаза миграции осуществляется благодаря наличию на лимфоцитах молекулы LFA1 (альфа_Lбета₂интегрина), а на эндотелиальных клетках – его рецептора ICAM1. Особенность БАЛТ состоит в том, что миграция в нее наивных лимфоцитов осуществляется при участии еще одной пары молекул – VLA4 (альфа4бета1интегрина), присутствующей в малом количестве на поверхности лимфоцита, и его рецептора VCAM1 на поверхности эндотелиальной клетки [25].

Помимо молекул адгезии, процесс миграции лимфоцитов определяется хемотаксическими сигналами. В случае наивных лимфоцитов носителями этих сигналов служат хемокины [26]. Тлимфоциты несут на своей поверхности рецептор CCR7, который распознает хемокины CCL19 и CCL21, продуцируемые стромальными и интердигитальными клетками участков вторичных лимфоидных органов (в том числе НАЛТ и БАЛТ), называемых Тзонами, поскольку в них локализуются Тлимфоциты. Вклетки несут на своей поверхности рецептор CXCR5, который распознает хемокин CХCL13, продуцируемый дендритными клетками фолликула. Это определяет избирательную миграцию Вклеток в фолликулы. Лимфоциты, поступающие в лимфоидную ткань слизистых оболочек, особенно Тклетки, вскоре покидают их через эфферентные лимфатические сосуды. С лимфой они заносятся в общий кровоток и оттуда вновь мигрируют в лимфоидную ткань (не обязательно связанную с дыхательными путями). Таким образом, наивные Т и Вклетки НАЛT и БАЛT являются частью рециркулирующего пула лимфоцитов.

Миграция лимфоцитов, ранее контактировавших с антигеном – эффекторных лимфоцитов и клеток памяти – происходит иначе [3, 4, 20]. Обычно упомянутый контакт наивных лимфоцитов с антигеном и их дифференцировка в эффекторные клетки и клетки памяти происходит в лимфатических узлах. Отсюда клетки через лимфатические пути поступают в кровоток. Одна из разновидностей Тклеток памяти – центральные Тклетки памяти (Тцп) – экспрессируют селектин L (CD62L) и сохраняют способность мигрировать во вторичные лимфоидные органы, в том числе в медиастинальные, шейные и подъязычные лимфоузлы, а также в лимфоидные структуры, связанные с респираторным трактом (НАЛТ, БАЛТ). Эффекторные лимфоциты, а также вторая разновидность Тклеток памяти эффекторные Тклетки памяти (Тэп) и Вклетки памяти лишены мембранного Lселектина и утрачивают способность мигрировать в лимфатические узлы и лимфоидные структуры MAЛT [3, 27]. Они экспрессируют другие молекулы хоминга, определяющие иные пути миграции. Эти клетки поступают в ткани через стенку плоского эндотелия. Поэтому они могут попасть в интерстициальную ткань легких и lamina propria воздухоносных путей. Функцию проводников через сосудистую стенку выполняют молекулы адгезии. Для миграции лимфоцитов в эпителиальную ткань слизистых оболочек требуется экспрессия на их поверхности молекул интегринов бета₁ (VLA4 – альфа₄бета₁) и бета₇ (альфа_Eбета₇ и альфа₄бета₇). Именно эти интегрины служат рецепторами хоминга Т и Влимфоцитов в нелимфоидные органы (включая легкие) и эпителиальные слои слизистых оболочек. При этом интегрины альфа₁бета₄ и альфа_Ебета₇ служат «проводниками» в любые слизистые оболочки (в том числе связанные с системой дыхания), а интегрин альфа₄бета₇ специфичен для Тклеток, мигрирующих в тонкую кишку. Эти особенности связаны с распределением рецепторов упомянутых интегринов. Если рецепторы для интегринов альфа₁бета₄ (молекула VCAM1) и альфа_Ебета₄ (Еселектин) cодержатся на сосудах всех типов слизистых оболочек, то рецептор интегрина альфа₄бета₇ – молекула MadCAM присутствует преимущественно в кишечнике [16 2]. Интегрин альфа_Ебета₇ взаимодействует также с Екадхерином эпителиальных клеток, что способствует удержанию мигрировавших Тклеток (преимущественно CD8⁺) в эпителиальном слое. Сходную роль в удержании CD8⁺ Тклеток памяти в слизистой оболочке бронхов играет интегрин VLA1 (альфа1бета1).

Миграцию эффекторных лимфоцитов и клеток памяти направляют другие хемокины, нежели миграцию наивных лимфоцитов. Для слизистой оболочки тонкой кишки четко показана роль экспрессии на лимфоцитах рецептора CCR9, распознающего хемокин CCL25 (ТЕСК). Для миграции в бронхи и легкие не выявлено такого однозначного проводника, но установлена роль нескольких хемокинов и их рецепторов. Важную роль в привлечении Тклеток в эпителий дыхательных путей играет хемокин CCL5 (RANTES), который спонтанно вырабатывается стромальными клетками легких и распознается рецептором CCR5 поверхности эффекторных лимфоцитов и Тэп-клеток. Другая пара молекул (хемокин и его рецептор), играющая роль в привлечении эффекторных лимфоцитов и клеток памяти в ткани легких и бронхов, – CCL28 (МЕС) и CCR10. Имеются данные также о роли хемокинов CCL11 (эотаксина), CCL17 (TARC) и ССL1 (I309) и распознающих их рецепторов CCR3, CCR4 и CCR8 в привлечении в легкие эффекторных CD4⁺Тклеток. Какихлибо различий в механизмах хоминга эффекторных лимфоцитов/клеток памяти в легкие и бронхи не обнаружено.

Миграция лимфоцитов в легкие и воздухоносные пути усиливается в условиях воспалительной реакции, при которой происходит активация эндотелия посткапиллярных венул. При этом усиливается экспрессия на клетках эндотелия молекул адгезии ICAM1, VCAM1 (рецепторы интегринов) и Рселектина. Параллельно усиливается выработка хемокинов, в частности ССL5 (RANTES) и CCL2 (MCP1), которые привлекают лимфоциты, несущие рецепторы CCR5 и CCR2. Рецептором, важным для миграции эффекторных Тлимфоцитов и Тэп-клеток в ткань легких и бронхов при воспалении, является CXCR3, который распознает группу родственных хемокинов CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP10), CXCL11 (ITAC). Недавно показано участие в миграции Тклеток в воспаленную слизистую оболочку бронхов производных арахидоновой кислоты – лейкотриена LT4 и простагландина PGD2. Тклетки, мигрирующие в ответ на эти сигналы, несут на поверхности рецепторы для этих молекул – соответственно BLT1 и DP1.

Тропность IgA⁺ Вклеток к слизистым оболочкам (в том числе бронхиальным) обусловлена реакцией на хемокин CCL28, вырабатываемый стромальными клетками НАЛТ и в меньшей степени БАЛТ. Реакция обусловлена присутствием на поверхности IgA⁺ Вклеток рецептора CCR10, распознающего CCL28. Среди молекул адгезии основную роль в миграции IgA⁺ Вклеток играют интегрин альфа₄бета₁ и его рецептор VCAM1.

На выбор путей миграции эффекторных лимфоцитов и клеток памяти влияет то место, в котором произошел захват антигена дендритными клетками (феномен «импринтинга») [3, 28]. Так, если активация Тклеток произошла при участии дендритных клеток, захвативших антиген в слизистых оболочках кишечника или кожи, формирующиеся эффекторные Тклетки и Тклетки памяти экспрессируют молекулы адгезии и хемокиновые рецепторы, которые определяют их миграцию соответственно в слизистую оболочку кишечника или в кожу. Импринтинг менее четко проявляется в отношении системы дыхания. Так, поступление антигена через слизистую оболочку бронхов инициирует образование эффекторных лимфоцитов/клеток памяти, мигрирующих в равной степени в респираторный и урогенитальный тракты и существенно слабее – в кишечник и особенно в кожу. Хотя механизмы импринтинга до конца не выяснены, показано, что реализация феномена связана с дендритными клетками, которые индуцируют разный набор молекул хоминга в зависимости от места, из которого они мигрировали в лимфоузел. Так, при захвате антигена в кишечнике в дендритных клетках образуется ретиноевая кислота, определяющая экспрессию на Тлимфоцитах, которые активируются этими дендритными клетками, альфа4бета7интегрина и хемокинового рецептора CCR9, определяющих их миграцию в кишечник [28]. Для миграции в легкие аналогичный механизм не раскрыт. Таким образом, при наличии некоторой общности путей миграции лимфоцитов в различные слизистые оболочки существует и определенная дифференциация при выборе этих путей, причем эта дифференциация не касается миграции в респираторный и урогенитальный тракты (рис. 4-57).

path: pictures/0457.png

Рис. 4-57. Взаимоотношение путей рециркуляции лимфоцитов.

Лимфоцитам слизистой оболочки бронхов свойственен и другой путь миграции – базоапикальный, т.е. перемещение из глубины слизистой оболочки в просвет бронха. Это направленное движение в случае Тклеток определяется взаимодействием молекулы LFA1 их поверхности с молекулой ICAM1 окружающих клеток. Важную роль в миграции играют также бета1интегрин VLA4 и компоненты межклеточного матрикса, служащие его рецепторами. Направление движения определяется градиентом хемокина CCL5 (RANTES) [29].

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННОГО С СИСТЕМОЙ ДЫХАНИЯ

Функционирование иммунной системы в воздухопроводящих путях и легких существенно различается в зависимости от наличия или отсутствия антигенного воздействия, а также от его природы и повторности.

Функционирование в условиях стерильности. Эта ситуация практически не реализуется в действительности и соответствует идеальной ситуации полного отсутствия антигенной нагрузки. Индуктивная составляющая НАЛТ находится в процессе формирования. БАЛТ отсутствует. В слизистой оболочке содержится минимальное число наивных лимфоцитов, но присутствуют дендритные клетки, макрофаги и другие разновидности клеток врожденного иммунитета. Lamina propria бронхов и интерстиция легких заселены клетками, мигрирующими из крови. Функционирование аппарата состоит в медленной миграции лейкоцитов (в том числе лимфоцитов) из крови в подслизистый слой воздухоносных путей и интерстициальную ткань легких, а также в слабой, но непрерывной миграции дендритных клеток из слизистой оболочки в региональные лимфатические узлы: из верхних дыхательных путей – в шейные и подъязычные, из нижних дыхательных путей – в медиастинальные. Мигрирующие дендритные клетки не активированы. Они содержат в составе молекул МНС фрагменты аутологичных макромолекул. Этот процесс необходим для формирования Тзависимых зон вторичных лимфоидных органов и обеспечения выживаемости Тлимфоцитов.

Функционирование в условиях поступления аэроантигенов, не связанных с патогенами. Последствия поступления в организм вдыхаемых антигенов весьма существенно зависят от того, содержат ли они ПАМП – молекулярные паттерны («образы»), связанные с патогенами (см. выше), например бактериальные липополисахариды, гликолипиды, пептидогликаны, нуклеиновые кислоты патогенов и другие субстанции, распознаваемые TLрецепторами клеток иммунной системы. Если таковые отсутствуют во вдыхаемом антигенном материале, не происходит активации макрофагов, дендритных, эпителиальных и других клеток через TLрецепторы, не происходит выделения провоспалительных цитокинов и последующего развития не только воспалительной реакции, но и иммунного ответа.

В этом случае антиген доставляется во внутреннюю среду организма путем активного транспорта Мклетками или с помощью захвата отростками внутриэпителиальных дендритных клеток; реже происходит его пассивное всасывание. В случае транспорта через Мклетку антиген захватывается дендритными клетками или достигает региональных лимфоузлов с лимфой. В связи с отсутствием активации макрофагов, эпителиальных и самих дендритных клеток среди гуморальных продуктов, секретируемых названными клетками, отсутствуют провоспалительные цитокины. В то же время в межтканевой среде содержатся супрессорные факторы – TGFбета, спонтанно выделяемый эпителиальными клетками, IL10, секретируемый дендритными клетками, и простагландин PGE2, который вырабатывается макрофагами. Все перечисленные продукты предотвращают активацию дендритных клеток и индуцируют «толерогенный» фенотип дендритных клеток [30]. Эти клетки в обычном ритме поступают в лимфу и доставляются в региональные лимфатические узлы. В процессе миграции не происходит усиления экспрессии костимулирующих молекул CD80, CD86 и других и не индуцируется синтез IL12. В результате при контакте таких толерогенных дендритных клеток с CD4⁺ Тклетками в тимусзависимых зонах лимфоузлов не происходит активации Тклеток, их последующей пролиферации и дифференцировки в Тхелперы. Напротив, индуцируется анергия Тклеток, часто завершающаяся их ускоренной гибелью. Может происходить также развитие регуляторных Тклеток (Treg). Результатом этих процессов является индукция иммунологической толерантности (неотвечаемости) к аэрогенным антигенам [31]. Так аэрогенное введение растворимого белка овальбумина вызывает развитие толерантности к этому антигену. Этот механизм чрезвычайно важен для поддержания толерантности к собственным антигенам организма. Его нарушение вызывает аутоиммунную патологию.

Функционирование иммунологических структур органов дыхания в условиях первичного поступления аэроантигенов, связанных с патогенами. В тех случаях, когда через воздухоносные пути поступают патогены или их ПАМПсодержащие продукты, распознаваемые TLрецепторами, включается цепь событий, индуцирующих иммунный ответ (рис. 4-58).

path: pictures/0458.png

Рис. 4-58. Схема развития иммунного ответа в легких.

Вирусные и бактериальные антигены обычно проникают вначале через слизистую оболочку носоглотки. Значительная часть чужеродного материала удаляется механически на уровне верхних дыхательных путей. Бронхов достигают лишь наиболее мелкие корпускулярные частицы. Как и в предыдущем случае, антигенный материал транспортируется в ткань НАЛТ Мклетками или, минуя НАЛТ, захватывается межэпителиальными отростками дендритных клеток. Возможно также активное проникновение патогенов через слизистую оболочку благодаря участию ферментов микроорганизмов, содержащихся в просвете дыхательных путей. В случае наличия БАЛТ аналогичные процессы могут происходить и в нижних дыхательных путях, хотя антигенная нагрузка на них заведомо ниже.

Поступление в организм патогенов и их продуктов сопряжено с активацией эпителиальных клеток, макрофагов, тучных и дендритных клеток, вследствие распо-знавания молекулярных структур (паттернов), связанных с патогенами, TLрецепторами. Макрофаги и эпителиальные клетки продуцируют провоспалительные цитокины (IL1, TNFальфа, хемокины и т.д.), участвующие в запуске воспалительной реакции.

В случае поступления антигена с участием НАЛТ/БАЛТзависимого пути он оказывается в субэпителиальном кармане, под которым локализуются дендритные клетки (см. рис. 4-56). При первичном иммунном ответе на этом этапе, повидимому, не происходит диалога дендритных клеток с наивными лимфоцитами. Дендритные клетки, захватившие антиген, активируются – как непосредственно лигандами TLрецепторов, так и цитокинами, вырабатываемыми макрофагами, особенно TNFальфа. Это ускоряет поступление дендритных клеток в афферентную лимфу лимфатических узлов.

В процессе миграции происходит переработка антигена и его включение в состав молекул МНС классов I и II, причем экспрессия последних, а также костимулирующих молекул CD80 и CD86 усиливается. Дендритные клетки в ответ на сигнал хемокинов CCL19 и CCL2 проникают в тимусзависимую область (паракортикальную зону) регионального лимфоузла. Здесь они секретируют IL12 и упомянутые хемокины, которые привлекают к ним Тклетки. При контакте дендритных клеток и Тлимфоцитов происходит распознавание Тклетками, несущими соответствующий рецептор, комплексов МНСпептид, экспрессируемых дендритными клетками. В результате происходит активация Тклеток данного клона.

Во взаимодействие с дендритными клетками и последующую активацию вовлекаются как CD4⁺, так и CD8⁺ Тклетки. Первые дифференцируются в Тхелперы, преимущественно Th1типа, которые секретируют IFNгамма, IL2 и ряд других цитокинов, необходимых для развития иммунного ответа воспалительного типа. Его эффекторами служат макрофаги, активируемые IFNгамма. Активация макрофагов, фагоцитировавших патогены, приводит к активации бактерицидных механизмов, что способствует элиминации внутриклеточных патогенов, локализующихся в эндосомах (например, микобактерий). Одновременно образуются также Th2хелперы, которые секретируют IL4, IL5 и другие цитокины, участвующие в развитии гуморального иммунного ответа, а также в осущеcтвлении антипаразитарной защиты. CD8⁺ клетки под влиянием активации антигеном, презентируемым дендритными клетками, дифференцируются в цитотоксические Тлимфоциты, которые реализуют защиту от внутриклеточных патогенов (вирусов, простейших), белки которых присутствуют в цитоплазме. Именно цитотоксические CD8⁺ Тлимфоциты являются основными эффекторными клетками, которые определяют защиту от вирусов гриппа, респираторного синцитиального вируса.

Все разновидности эффекторных Тлимфоцитов, сформировавшихся в региональном лимфоузле, покидают его с эфферентной лимфой и в составе лимфы грудного протока поступают в общий кровоток. Дальнейшее распределение эффекторных Тклеток определяется особенностями их молекул адгезии и хемокиновых рецепторов, о которых говорилось выше. В силу срабатывания «импринтинга» эффекторные Тклетки предпочтительно проникают в те слизистые оболочки, в которых произошел контакт антигена с дендритной клеткой. Миграции в места поступления антигена способствует персистирование в них воспалительного процесса. Таким образом, связь с местом запуска иммунного ответа, как будто утраченная при миграции дендритных клеток в лимфоузел, восстанавливается благодаря избирательности механизма хоминга лимфоцитов. При этом эффекторные лимфоциты могут участвовать в защите от тех патогенов, которые инициировали иммунный ответ.

Из системы бронхиальных артерий эффекторные лимфоциты мигрируют в слизистую оболочку нижних дыхательных путей. При этом CD4⁺ Тклетки задерживаются в подслизистом слое и в небольшом числе мигрируют в эпителиальный слой. CD8⁺ клетки, напротив, мигрируют преимущественно в эпителиальный слой слизистой оболочки и обозначаются как межэпителиальные Тклетки, поскольку они локализуются между эпителиальными клетками. Лимфоциты системы легочной артерии мигрируют в интерстициальную ткань легких.

Установлено, что под влиянием микроокружения слизистых оболочек изменяются свойства мигрирующих в них клеток [3]. Это происходит уже в процессе миграции через эндотелий сосудов. Дополнительный стимул оказывает взаимодействие с местными антигенпрезентирующими клетками. Наконец, сильный эффект вызывают гуморальные факторы микроокружения, прежде всего цитокины. Так, при миграции в слизистую оболочку Тхелперы предпочтительно дифференцируются в хелперы Th2типа. Даже уже сформировавшиеся Th1хелперы перестраивают свою дифференцировочную программу и превращаются в Th2клетки. Этому способствует, прежде всего, присутствие в микроокружении IL4 (главного фактора, определяющего дифференцировку Th2клеток), который секретируется тучными клетками собственной пластинки слизистой оболочки. Имеет значение также высокая экспрессия на антигенпрезентирующих клетках дыхательных путей костимулирующей молекулы ICOS, которая включает в Тклетках сигнальный путь, способствующий дифференцировке Th2клеток. При поступлении в слизистую оболочку дыхательных путей в Th2клетках меняется соотношение экспрессируемых цитокинов: ослабляется экспрессия IL4 и усиливается – IL5 (при инфицировании вирусом везикулярного стоматита число клеток, секретирующих IL5, в 5 раз выше, чем число IL4продуцентов) [3]. Возможно, то обстоятельство, что микроокружение воздухопроводящих путей и легких не способствует развитию Th1клеток, ответственных за иммунную защиту от микобактерий, является одной из причин преимущественной локализации туберкулезного процесса в легких.

Как известно, Th2клетки определяют развитие гуморального иммунного ответа. Эта форма ответа обеспечивает защиту от внеклеточных патогенов, например от S. рneumoniae. Включение первичного гуморального ответа осуществляется в зародышевых центрах лимфатических узлов. Главным его продуктом на начальных этапах развития являются IgMантитела (4 – 7 сут), которые поступают в системный кровоток и не играют определяющей роли в защите слизистых оболочек. Однако уже в ходе первичного иммунного ответа происходит переключение изотипов иммуноглобулинов, а также миграция активированных Влимфоцитов и незрелых плазматических клеток в слизистые оболочки принципиально по тем же законам, которые определяют миграцию эффекторных Тлимфоцитов.

Вне слизистых оболочек преобладает переключение изотипа иммуноглобулинов на IgG. Однако в условиях микроокружения слизистых оболочек преобладает переключение изотипа на IgA [6, 32]. О факторах, способствующих накоплению в слизистых оболочках IgA+ Вклеток и клетокпродуцентов Igaантител, говорилось выше. Избирательное переключение изотипа антител на IgA характерно для слизистой оболочки верхних дыхательных путей (в миндалинах человека на долю IgAобразующих клеток приходится до 90% клетокантителопродуцентов). Среди секретируемых IgAантител преобладают молекулы изотипа IgA1. Для нижних дыхательных путей преобладание выработки IgA не характерно; здесь преобладают IgGантителообразующие клетки. Эти особенности распределения синтеза IgA определяются различной потребностью в секреции защитных антител (каковыми являются секретируемые IgA) в просветы различных трактов. В верхних дыхательных путях эта потребность выше, чем в более «чистых» нижних дыхательных путях. Пик IgAответа в слизистой оболочке дыхательных путей приходится на 7 – 10е сутки иммунного ответа.

Важность принадлежности антител к изотипу IgA для реализации процесса их секреции вскрыта с достаточной степенью полноты [6] (рис. 4-59). На базальной поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек присутствуют так называемые полимерные Igрецепторы (рIgR), способные взаимодействовать с димерными молекулами IgA и в меньшей степени – с пентамерами IgM. После связывания образовавшийся комплекс поглощается эпителиальной клеткой и транспортируется в составе везикулы от базальной к апикальной поверхности клетки. В процессе транспорта происходит отщепление большей части рецептора, которая в виде секреторного компонента (SC – с мол. массой 60 кД) становится составной частью молекулы, обозначаемой как секреторный IgA (sIgA). При достижении апикальной поверхности клетки содержимое везикулы секретируется в просвет дыхательных путей, в которых, таким образом, оказывается sIgA. Присутствие SCцепи в составе sIgA придает молекуле устойчивость к протеолизу (протеазы содержатся в дыхательных путях, хотя и в меньших объемах, чем в пищеварительном тракте). IgAантитела связывают патоген, антигены которого они распознают, и предотвращают его адгезию на эпителиальных клетках и вследствие этого – их проникновение в просвет канала в обход Мклеток. С другой стороны, комплекс sIgA с патогеном/антигеном облегчает проникновение последних во внутреннюю среду организма, поскольку Мклетки имеют рецепторы для IgA, в результате чего «плановое» поглощение патогена облегчается. Связывание sIgAантител с патогеном также ослабляет подвижность микроорганизмов. В то же время IgA не являются ни опсонизирующим фактором, ни активатором комплемента.