Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"
Автор книги: А. Чучалин
Жанр:
Медицина
сообщить о нарушении
Текущая страница: 24 (всего у книги 191 страниц)
Нф вовлечены в патогенез различных бронхолегочных заболеваний: хронического бронхита, БА, муковисцидоза, ОРДС, идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА), эмфиземы легких.
При хроническом бронхите повышение числа Нф в дыхательных путях сопровождается продукцией кислородных радикалов и протеаз, вовлечением Нф в повреждение бронхов и гиперсекрецию слизи. У больных с врожденным дефицитом альфа1протеазы (альфа1PI), которая служит основным ингибитором эластазы Нф, эмфизема легких развивается уже в раннем возрасте. Усиленному притоку Нф в паренхиму легких способствует сигаретный дым, который вызывает направленную миграцию Нф в легкие. Один из механизмов развития эмфиземы легких у курильщиков заключается в удержании повышенного числа Нф в легочном кровотоке и в содержимом дыхательных путей. При табакокурении секретируемые Нф кислородные радикалы повреждают эпителиальные и эндотелиальные клетки, а также инактивируют альфа1PI, что может стать причиной неконтролируемой активности эластазы Нф, приводящей к повреждению интерстиция. Эластаза разрушительно действует на эластин, коллагены III и IV типов, иммуноглобулины, компоненты комплемента, факторы свертывания крови, протеогликаны и фибронектин. Действие эластазы на эпителиальные клетки проявляется повышением секреции слизи и подавлением функции реснитчатого эпителия. Это косвенно свидетельствует о патогенетической роли эластазы Нф в развитии эмфиземы легких и хронического бронхита, БА, интерстициальном фиброзе легких.
У больных БА обнаруживают повышенное число Нф в БАС и биопсиях. Участвующие в патогенезе БА тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты служат источниками хемотаксических факторов для Нф. Так, ИЛ8, ТАФ и LTВ4 были обнаружены в БАС у больных БА.
Муковисцидоз – наследственное заболевание, причиной которого служит нарушение проницаемости эпителиальных клеток для ионов хлора, приводящее к развитию бронхоэктазов в детском и молодом возрасте. Это заболевание характеризуется частым развитием инфекций дыхательных путей, при которых доминируют Нф. В БАС обнаруживают большое число Нф и нейтрофильную эластазу. Эластаза Нф повреждает эпителиоциты, оказывая на них прямое токсическое действие, нарушает мукоцилиарный клиренс, разрушает комплемент и иммуноглобулины, активирует фагоцитоз и переваривание Pseudomonas а eruginosa фагоцитами, увеличивает образование слизи. Кроме того, эластаза Нф индуцирует экспрессию гена ИЛ8 и продукцию ИЛ8 клетками респираторного эпителия. ИЛ8 служит мощным хемоаттрактантом Нф, его обнаруживают в секрете дыхательных путей больных муковисцидозом.
У больных с ОРДС Нф участвуют в повреждении легочной ткани. У большинства больных ОРДС в БАС доля Нф увеличена до 85%, характерна повышенная концентрация эластазы, коллагеназы и миелопероксидазы. При этой патологии поврежденные активными радикалами кислорода эндотелиальные клетки увеличивают адгезию Нф и обладают повышенной чувствительностью к их повреждающему действию. Кроме того, при ОРДС некоторые хемотаксические факторы Нф (LTВ4, ФНОальфа, ИЛ8), продуцируемые активированными макрофагами, обнаружены в секрете, покрывающем эпителиоциты дыхательных путей, что объясняет усиленную миграцию Нф из периферической крови в легкие. Среди хемокинов доминирует ИЛ8, повышенный уровень которого характерен для БАС у больных ОРДС.
ЭОЗИНОФИЛЫ
Эозинофилы (Эф) близки к Нф по происхождению и основным функциям, однако имеют ряд существенных отличий. Эф дифференцируются и созревают в красном костном мозге под влиянием ИЛ5, ИЛ3 и GMCSF. Эти же цитокины в дальнейшем служат для этих клеток стимулирующими и антиапоптотическими факторами.
Цитоплазматические гранулы Эф содержат большое разнообразие специфических белков, включая «большой основной протеин» (EMBP), катионные белки, эозинофильный нейротоксин, эозинофильную пероксидазу, которая отличается от миелопероксидазы Нф рядом характеристик. Многие компоненты гранул Эф оказывают повреждающее действие на эпителий воздухоносных путей [35].
Эф продуцируют и секретируют провоспалительные цитокины, лейкотриены, ростовые факторы. В частности, Эф служат продуцентами GMCSF, поддерживающего их жизнеспособность в тканях [42]. Сигналы апоптоза для Эф и Нф существенно различаются – агенты, индуцирующие апоптоз и удаление Эф, не влияют на Нф [33]. Напротив, ФНОальфа усиливает апоптоз Нф, но блокирует апоптоз Эф.
Содержание Эф в циркулирующей крови не превышает 350 в 1 мм3, что составляет 1 – 3% от общего числа лейкоцитов. Однако у больных атопической БА относительная доля циркулирующих Эф повышается до 8% и более. Эф низкой плотности, полученные от больных БА, по сравнению с Эф нормальной плотности продуцируют значительно меньше кислородных радикалов и LTC4 [37].
По механизмам миграции и аккумуляции в тканях Эф мало отличаются от Нф. Эф отвечают на общие лейкоцитарные хемоаттрактанты, такие как C5a. Их селективное накопление в тканях может быть индуцировано хемокинами CCL5, CCL11 или ТАФ, особенно, в присутствии ИЛ5. Среди адгезионных молекул у Эф важнейшей считают альфа4бета1интегрин, взаимодействующий с молекулой VCAM на эндотелиальных клетках, в отличие от бета2 интегринов Нф, взаимодействующих с молекулой ICAM. Эф отличаются от Нф менее выраженной фагоцитарной активностью и отсутствием экспрессии FcгаммаRIII [50].
Адгезия и последующая миграция Эф через эпителиальный барьер приводят к их попаданию в бронхоальвеолярное пространство, где на их функциональную активность влияют медиаторы, продуцируемые эпителиоцитами дыхательной системы: GMCSF, ТАФ, PGE2 и PGF2a. Накопление Эф в паренхиме легких выявляют чаще в эозинофильной гранулеме при гистиоцитозе Х и хронической эозинофильной пневмонии.
При ИФА основными эффекторными клетками считают Нф, тем не менее у 1/3 больных ИФА число Эф в БАС превышает число Нф и четко коррелирует с прогрессированием заболевания.
Деструкция интерстициальной ткани легкого под влиянием Эф опосредована коллагеназой, избирательно разрушающей коллаген I и III типа. Кроме того, Эф повреждают клетки паренхимы легких содержащимися в гранулах белками и кислородными радикалами. Доказана токсичность Эф для фибробластов, мезотелиальных и эпителиальных клеток легких человека. Цитотоксическое действие Эф частично ингибируют антиоксиданты, что подтверждает участие в нем кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов.
Эозинофильная пневмония может развиваться при различных системных заболеваниях и сочетается с повышенным числом Эф в периферической крови и в БАС. Эф в БАС у этих больных отличаются повышенной способностью дегранулировать и экспрессируют отдельные маркеры активации: ICAM1, CD11b, HLADR, вызывая прямое повреждение легочной ткани [36].
Эф принимают самое активное участие в патогенезе БА. Гистологически дегранулированные Эф обнаруживают в непосредственной близости от участков повреждения эпителия и вокруг посткапиллярных венул в стенках бронхов. Кроме того, увеличение числа Эф наблюдают в периферической крови, мокроте и БАС больных БА.
БАЗОФИЛЫ, ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ
Активация тучных клеток и базофилов играет ключевую роль в патогенезе БА. Связывание IgE, фиксированного на FceRI тучных клеток, с антигеном приводит к дегрануляции последних с высвобождением широкого спектра медиаторов воспаления. Дегрануляцию тучных клеток обнаруживают в слизистой носа и бронхов больных аллергией в ответ на провокацию аллергеном. Позднее присоединяется активация и дегрануляция базофилов и Эф крови с последующим привлечением других воспалительных клеток.
Большое число тучных клеток в ткани обнаруживают у больных интерстициальным фиброзом легких. Обычно клетки располагаются в зонах утолщения альвеол рядом с поврежденными эпителиоцитами. Тучным клеткам приписывают участие в процессах репарации поврежденной легочной ткани, которое проявляется угнетением процессов фиброзирования в очаге воспаления за счет подавления пролиферации фибробластов и продукции коллагена [49].
МОНОНУКЛЕАРЫ: МОНОЦИТЫ, МАКРОФАГИ, ЛИМФОЦИТЫ
СИСТЕМА МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ
Система мононуклеарных фагоцитов объединяет клетки, имеющие общее происхождение, сходную морфологию, цитохимические и функциональные характеристики: монобласты, промоноциты, моноциты (Мн) и тканевые макрофаги (Мф). Мононуклеарные фагоциты играют центральную роль в антибактериальном иммунитете: обеспечивают захват внеклеточных форм бактерий и гибель бактерий внутри клеток. Секретируемые Мф ранние провоспалительные цитокины контролируют первую линию обороны организма от инфекций, обеспечивая рекрутирование и активацию не только Мф, но и других защитных клеток. Участие Мф в эффекторной фазе специфического иммунного ответа проявляется их мобилизацией в очаг иммунного воспаления и активацией с повышением их микробицидности и цитотоксичности под влиянием цитокинов, в частности IFNгамма. Образовавшиеся в красном костном мозгу из промоноцитов Мн мигрируют в периферическую кровь. В норме число продуцируемых Мн составляет 0,62x105 клеток в час. При воспалении продукция Мн резко возрастает, чтобы обеспечить возросшие потребности в фагоцитирующих клетках. В качестве факторов, усиливающих моноцитопоэз, выступают провоспалительные цитокины, продуцирующиеся и секретирующиеся Мф в очаге воспаления. В крови Мн распределяются на пристеночный и циркулирующий пулы, количественные соотношения которых могут меняться при воспалении. Обычное время транзита Мн через кровь составляет не более 48 ч. При воспалении время их транзита через кровь сокращается. Закономерная миграция Мн из кровотока в ткани опосредована экспрессией на Мн и на эндотелиальных клетках специализированных адгезионных молекул. Экспрессия адгезионных молекул на эндотелиальных клетках стимулируется провоспалительными цитокинами: ИЛ1, ИЛ6, IFNгамма, ФНОальфа. Цитокины, хемокины и другие хемоаттрактанты (C5a, ИЛ8, ТАФ, LTB4) модулируют экспрессию адгезионных молекул на моноцитах. После распластывания Мн по поверхности эндотелиальных клеток начинается их проникновение по межклеточным пространствам соседствующих эндотелиальных клеток, преодоление базальной мембраны и выход в ткани. В тканях они дифференцируются в тканевые Мф. В легких эти клетки заселяют соединительную ткань, лимфатические узлы и лимфоидную ткань бронхов (интерстициальные Мф легкого). Альвеолярные Мф, выстилающие легочные альвеолы, считают важнейшими клетками среди участвующих в поддержании иммунного гомеостаза легких. Особую субпопуляцию составляют плевральные Мф, по своим свойствам близкие к перитонеальным. Обновление альвеолярных и других легочных Мф происходит за счет рекрутирования Мн из крови. В очаге острого воспаления в первые часы Мн и Мф составляют менее 5% инфильтрирующих клеток, однако через 24 – 48 ч от начала воспаления Мф становятся доминирующими клетками инфильтрата, сменяя быстро погибающие Нф. Тканевые Мф – долгоживущие клетки, продолжительность их жизни исчисляется годами. Если не происходит их мобилизации в очаг воспаления, они могут погибать, мигрируя в селезенку или лимфатические узлы. Альвеолярные Мф покидают легкие через воздухоносные пути.
На мембране Мн и Мф экспрессированы различные поверхностные молекулы (табл. 4-5).
Особенностью альвеолярных Мф служит слабая экспрессия рецептора LT14 по сравнению с Мн крови в сочетании с повышенной экспрессией особого мембранного полипептида PAM1. Альвеолярные Мф экспрессируют рецепторы для Fcфрагмента IgG всех трех классов. Что касается рецепторов для фракций комплемента, на альвеолярных макрофагах усилена экспрессия СR4 при ослабленной экспрессии CR3 и CR1. Альвеолярные Мф отличаются от Мн крови сниженной экспрессией адгезионных молекул LFA1 и отсутствием на мембране представителей семейства бета1интегринов (VLA). По уровню экспрессии антигенов HLADR альвеолярные Мф не уступают моноцитам крови.
Мн и Мф, выполняющие в организме функции «мусорщиков», участвуют в удалении не только микроорганизмов, но и апоптотических клеток, отработавших эритроцитов и тромбоцитов, циркулирующих иммунных комплексов. Альвеолярные Мф ответственны за очищение легких от вдыхаемых чужеродных частиц различной природы. Взаимодействие альвеолярных Мф с удаляемыми частицами через соответствующие рецепторы определяет выраженность воспалительного ответа: от минимальной до активного воспаления с повреждением легочной ткани. Максимально выражен воспалительный ответ на захват опсонизированных частиц через FcгаммаR, от которых исходит сильнейший сигнал активации оксидативного стресса, секреции ФНОальфа и хемокинов. Захват неопсонизированных частиц альвеолярными Мф без сопутствующей воспалительной реакции возможен через: интегрины, scavengerreceptors, рецепторы для маннозы (MR), рецепторы для апоптотических клеток.
Таблица 4-5. Поверхностный фенотип моноцитов и макрофагов
Поверхностные молекулы
Функции
MHC I и II классов
Антигены гистосовместимости
Tollподобные рецепторы (TLR)
Поверхностные молекулы для прикрепления микроорганизмов
MR, MFR
Маннозный или маннозофукозный рецепторы
MSR
Scavengerрецептор
LT14
Рецептор ЛПС
LFA3
Адгезионные молекулы
ICAM1, 2, 3
Адгезионные молекулы
β2интегрин: LFA1
Адгезионные молекулы
PECAM1
Адгезионные молекулы
β1интегрины: VLA1, 2, 3, 4, 5, 6
Адгезионные молекулы
CR1
Рецептор фракций комплемента C3b, iC3b
CR3 (Mac I)
Рецепторы iC3b, адгезионные молекулы
CR4 (gp150/95)
Адгезионные молекулы
C5aR
Рецептор C5aхемоаттрактанта
FcγRI, FcγRII, FcγRIII
Рецепторы IgG
FceRII
Рецептор IgE (низкоаффинный)
ИЛ1R
Рецептор интерлейкина1
TNFR
Рецептор фактора некроза опухолей
GMCSFR
Рецептор ростового фактора GMCSF
IFN γR
Рецептор интерферона гамма
Механизмы внутриклеточной бактерицидной активности альвеолярных Мф отличаются более широким спектром по сравнению с Мн крови и другими тканевыми Мф. Альвеолярные Мф располагают кислородзависимыми и кислороднезависимыми механизмами, включая продукцию бактерицидных катионных белков. Однако бактерицидная активность альвеолярных Мф резко снижается в результате перенесенной респираторной вирусной инфекции, что может облегчать распространение вторичной бактериальной инфекции [45].
Альвеолярные Мф способны продуцировать и секретировать провоспалительные цитокины: ИЛ1, ФНОальфа, ИЛ6, IFNальфа. Альвеолярные Мф продуцируют и секретируют больше ФНОальфа, но меньше ИЛ1бета по сравнению с Мн крови. Альвеолярные Мф способны спонтанно продуцировать молекулы рецепторного антагониста ИЛ1 (ИЛ1RA), что усиливается под влиянием ИЛ4, ингибирующего продукцию ИЛ1. Альвеолярные Мф интенсивно продуцируют и секретируют молекулы хемоаттрактантов: LTB4, ТАФ, PDGF, ИЛ8, которые участвуют в рекрутировании клеток в альвеолы легких. В отличие от Мн крови, альвеолярные Мф здоровых людей не отвечают продукцией TGFбета на воздействие бактериального ЛПС, хотя не отличаются от Мн по продукции TGFальфа и ИЛ10. Возможно, сниженная продукция TGFбета альвеолярными Мф обеспечивает ограничение повреждающих последствий воспаления в легочной ткани [47].
ЛИМФОЦИТЫ
Аккумуляция активированных CD4+ Тлимфоцитов (ТЛф) в стенках альвеол, резкое нарастание доли CD4+клеток в тканевых инфильтратах характерны для саркоидоза легких. Эти клетки служат составной частью гранулематозного воспаления и последующего фиброза легких. Повышенная экспрессия HLADR и ИЛ2R, способность к спонтанной пролиферации и секреции ИЛ2 и других цитокинов отличают их от нормальных ТЛф. При участии воспалительных медиаторов, продуцируемых ТЛф, развивается Тклеточный альвеолит. На мембранах альвеолярных Мф у больных саркоидозом найдены ИЛ2R, позволяющие им получать сигналы активации через ИЛ2 и ИЛ15. Альвеолярные Мф при этом приобретают все черты активированных клеток: они продуцируют и секретируют провоспалительные цитокины, хемокины, GMCSF, ИЛ15. Последний усиливает пролиферативный ответ легочных ТЛф на ИЛ2 и ФНОальфа, что поддерживает хроническое воспаление.
ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ
Эндотелиальные клетки сосудистой сети респираторного тракта участвуют в рекрутировании всех типов лейкоцитов в очаг воспаления. Индуцированная провоспалительными цитокинами экспрессия разных адгезионных молекул на поверхности эндотелиальных клеток меняется в динамике воспаления, способствуя первоначальному выходу Нф (Eселектин), а позднее других лейкоцитов (VCAM1). Хемокины тоже меняются: вначале преобладают CXCL, рекрутирующие Нф, а позднее появляются CCL – для других лейкоцитов. В связи с этим, состав воспалительного инфильтрата изменяется с нейтрофильного на макрофагальный, Тклеточный или эозинофильно-базофильный.
На более поздних стадиях хронического иммунного воспаления эндотелиоциты участвуют в ангиогенезе и перестройке тканей, ведущей к фиброзу. Ангиогенез (самообновление и восстановление утраченных капилляров) обеспечивают процессы миграции и пролиферации эндотелиальных клеток. Без ангиогенеза невозможны процессы репарации при разрешении воспаления. В эндогенной регуляции ангиогенеза участвуют: bFGF, VEGF и PDGF.
В условиях гипоксии возрастает продукция эндотелиоцитами оксида азота (NO), который играет существенную роль в поддержании их жизнеспособности. Угнетение продукции NO, опосредованное молекулами TGFбета1, как правило, сопряжено с апоптозом эндотелиальных клеток и ведет к выключению процессов ангиогенеза. Антиангиогенное действие IFNгамма опосредовано индукцией CXCL хемокина IP10, ингибирующего ангиогенез.
Существует тесная связь между воспалением и ангиогенезом. Большинство провоспалительных медиаторов способствуют ангиогенезу, стимулируя продукцию ангиогенных факторов. Для хронического воспаления характерно формирование гранулемы, в которой идут процессы ангиогенеза и накапливаются медиаторы ангиогенеза [46].
ТРОМБОЦИТЫ
Тромбоциты проявляют способность к хемотаксису и фагоцитозу, содержат и высвобождают различные белки, в том числе – вазоактивные вещества, взаимодействуют с паразитами, вирусами и бактериями. Катионные белки тромбоцитов повышают проницаемость сосудов, расщепляют С5 с образованием C5a – важнейшего хемоаттрактанта Нф.
Роль тромбоцитов в патогенезе БА определяется продукцией факторов, индуцирующих бронхоспазм и взаимодействие с другими клетками в процессе воспаления. У больных БА появляются признаки выраженной активации тромбоцитов. При анализе аутопсийного материала умерших больных БА обнаруживают скопления тромбоцитов в микрососудах ткани легкого и их выход из сосудистого русла путем диапедеза. В местах скоплений тромбоцитов в тканях в субэпителиальном слое определяют большое число тканевых Эф, что объясняют продукцией тромбоцитами важнейших хемоаттрактантов Эф – ТАФ и RANTES. С другой стороны, производные Эф (МВР и ЕРО) способны активировать тромбоциты.
type: dkli00084
МЕДИАТОРЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В РЕГУЛЯЦИИ ПРОЦЕССОВ ВОСПАЛЕНИЯ, ПОВРЕЖДЕНИЯ И РЕГЕНЕРАЦИИ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА
ЛИПИДНЫЕ МЕДИАТОРЫ
Активация клеток при воспалении сопряжена с мобилизацией внутриклеточного кальция, которая приводит к активации ассоциированной с клеточной мембраной фосфолипазы А2 (PLA2) и к выходу лизофосфатидилхолина и свободной арахидоновой кислоты.
Гидролиз с последующим ацетилированием лизофосфатидилхолина приводят к образованию низкомолекулярного липида – тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Наряду с Нф, источниками ТАФ могут служить Мн и Мф, тромбоциты, Эф, эндотелиоциты, тучные клетки. Кроме способности вызывать агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, ТАФ стимулирует хемотаксис Нф [28], Эф и мононуклеарных фагоцитов, усиливает адгезию Нф к эндотелию [34]. ТАФ модулирует продукцию других липидных метаболитов, служит мощным провоспалительным медиатором при различных вариантах воспаления легочной ткани. Показана его существенная патогенетическая роль при ОРДС и других вариантах легочной патологии [14]. ТАФ служит одним из важнейших факторов, ответственных за клеточную инфильтрацию Эф тканей легкого при БА. В динамике заболевания чувствительность Эф к действию ТАФ повышается. ТАФ вызывает усиление многих функций эозинофилов: хемотаксиса, адгезии к эндотелиоцитам, генерации O2 – , высвобождения из гранул ферментов и белков. ТАФ может действовать как модулятор эозинофильного ответа на действие C5a и FMLP.
Арахидоновая кислота подвергается окислительному метаболизму при участии циклооксигеназного или липооксигеназного путей с образованием биологически активных продуктов: простациклина, простагландинов (PG), тромбоксанов (TX) и лейкотриенов (LT). В одних случаях сочетания определенных липидных медиаторов потенцируют воспалительный ответ (LTB4, TXA2), а в других участвуют в угнетении воспаления (PGD2,, PGE2,. PGI2). Многие клетки легочной ткани участвуют в продукции метаболитов арахидоновой кислоты. Нф продуцируют LTB4 в ответ на стимуляцию хемотаксиса и при фагоцитозе. Активированные тромбином тромбоциты продуцируют TXA2, PGD2 и PGE2. Стимулированные антигеном тучные клетки продуцируют LTC4, LTD4, LTE4. Мн и альвеолярные Мф продуцируют широкий спектр метаболитов арахидоновой кислоты, среди которых преобладают LTB4, PGE2, TXA2. Тканевые Мф продуцируют разные липидные медиаторы, участвующие в патогенезе острого и хронического повреждения легких.
Метаболиты арахидоновой кислоты призваны обеспечивать клеточные взаимодействия при нормальном гомеостазе. Чрезмерное накопление этих биологически активных липидов ведет к повреждению легких. Накопление липидных метаболитов на фоне эндотоксемии может нарушать дыхательную функцию, вызывая легочную гипертензию, гипоксемию, агрегацию лейкоцитов с повышением адгезии к эндотелиальным клеткам сосудов легких, увеличивает проницаемость сосудов. PGE2 ингибирует пролиферацию фибробластов и экспрессию гена коллагена [32]. Легочные фибробласты от пациентов с ИФА отличаются сниженной способностью к синтезу PGE2. В БАС больных с легочной формой склеродермии были обнаружены LTB4, и LTE4, концентрация которых коррелировала с другими маркерами воспаления [26]. Метаболиты арахидоновой кислоты играют важную роль в патогенезе бактериальной пневмонии.
РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ
РОСТОВОЙ ФАКТОР ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ (VEGF)
VEGF повышает проницаемость сосудов, служит митогенным агентом и хемоаттрактантом для эндотелиоцитов. Кроме того, VEGF индуцирует экспрессию на эндотелиальных клетках важнейших адгезионных молекул: ICAM1 и VCAM1. Синтез VEGF резко возрастает в условиях гипоксии. Этот ростовой фактор поддерживает жизнеспособность эндотелиоцитов, защищая клетки от апоптоза, индуцированного ФНО. В целом VEGF рассматривают как основной ангиогенный фактор. Провоспалительный цитокин ИЛ6 способен индуцировать ангиогенез через индукцию экспрессии VEGF. Противовоспалительный цитокин ИЛ10, напротив, способен ингибировать VEGFиндуцированный ангиогенез.
ПРОДУЦИРУЕМЫЙ ТРОМБОЦИТАМИ РОСТОВОЙ ФАКТОР (PDGF)
PDGF – другой ростовой фактор, который появляется в результате дегрануляции тромбоцитов и оказывает влияние на ангиогенез. Другими источниками PDGF служат фибробласты, эндотелиоциты, гладкомышечные клетки (ГМК), остеобласты, кератиноциты, эпителиальные клетки, Мф. Проангиогенные свойства PDGF, в основном, обусловлены способностью стимулировать синтез и секрецию VEGF эндотелиоцитами, фибробластами и ГМК. Альвеолярные Мф, полученные от пациентов с идиопатическим фиброзом легких, отличались существенно повышенным уровнем спонтанной секреции PDGF. У таких больных PDGF и инсулинзависимый ростовой фактор (IGF) были обнаружены в альвеолярных Мф, Мн, фибробластах, альвеолоцитах I типа, эндотелиоцитах и ГМК сосудов. Эти данные свидетельствуют об участии PDGF и IGF в развитии фиброза легких [2].
ОСНОВНОЙ ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ (BFGF)
Из обширного FGFсемейства (более 20 молекул) наиболее подробно описаны aFGF и bFGF. Обе молекулы влияют на функции эндотелиоцитов и так же, как VEGF, bFGF, продуцируются активированным эндотелием, действуя аутокринно и паракринно. bFGF стимулирует пролиферацию и миграционную активность эндотелиоцитов, повышает продукцию uPA и его рецептора на эндотелиальных клетках, PAI и коллагеназы, стимулирует экспрессию интегринов. Наряду с VEGF, FGF способен повышать жизнеспособность эндотелиоцитов. При врастании фиброзной ткани в альвеолы у больных с ОРДС основными продуцентами bFGF служат Мф. TGFбета также вызывает значительное повышение уровня bFGF, что предполагает его значительную роль в патогенезе фиброза легких [17].
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ
Первоначальным проявлением раннего воспалительного ответа служит продукция и секреция провоспалительных цитокинов. Источником провоспалительных цитокинов служат мононуклеарные фагоциты, Нф, дендритные клетки (ДК), ТЛф и естественные киллеры (ЕК). Основные представители провоспалительных цитокинов представлены в табл. 4-6.
Таблица 4-6. Провоспалительные цитокины
Цитокины
Продуценты
Основные эффекты
Интерлейкин 1 (ИЛ1)
Мн, Мф и др.
Индуцирует лихорадку. Повышает: продукцию гепатоцитами белков острой фазы, продукцию и секрецию других цитокинов теми же или другими клетками, пролиферацию фибробластов и других клеток, экспрессию интегринов на эндотелиальных клетках, хемотаксис гранулоцитов (Гр)
Интерлейкин 6 (ИЛ6)
Мн, Мф, ТЛф
Индуцирует синтез белков острой фазы гепатоцитами, лихорадку. Ингибирует пролиферацию и активацию Мф
Интерлейкин 8 (ИЛ8)
Мн, Мф и др.
Индуцирует хемотаксис и дегрануляцию Гр, экспрессию адгезионных молекул, усиливает ангиогенез. Включен в семейство хемокинов
Интерлейкин 12
(ИЛ12)
Мн, Мф, и др.
Активирует естественные киллеры, их пролиферацию и продукцию ими IFNγ
Фактор некроза опухолей (ФНОα)
Мн, Мф и др.
Индуцирует лихорадку, лейкоцитоз, анорексию, кахексию, септический шок, синтез белков острой фазы гепатоцитами, экспрессию адгезионных молекул на эндотелиоцитах, продукцию и секрецию ряда цитокинов. Активирует Гр, Мн, Мф. Оказывает цитотоксическое действие на некоторые клеткимишени
Интерферон α (IFNα)
Мн, Мф, ДК, Гр
Активирует естественные киллеры. Повышает экспрессию MHC I класса. Ингибирует репродукцию вирусов и пролиферацию опухолевых клеток
Интерферон γ (IFNγ)
ТЛф (Th1), естественные киллеры
Активирует Мн, Мф, естественные киллеры – их дифференцировку и функции. Индуцирует экспрессию MHC I и II классов на многих клетках, продукцию и секрецию других провоспалительных цитокинов
ИНТЕРЛЕЙКИН 1
В семейство интерлейкина 1 (ИЛ1) входят два агониста: ИЛ1альфа и ИЛ1бета, взаимодействующие с общим рецептором, и один рецепторный антагонист – ИЛ1Ra. В качестве медиатора воспаления ИЛ1 опосредует развитие системного острофазного ответа. Повышенную продукцию ИЛ1 наблюдают при бактериальных инфекциях, пневмокониозе, саркоидозе, туберкулезе, ОРДС. Пониженную продукцию ИЛ1 наблюдали у больных с респираторными вирусными инфекциями и атопиями. ИЛ1Ra в норме стимулирует активность ИЛ1 и может участвовать в разрешении воспаления в ткани легких. Дисбаланс ИЛ1 и ИЛ1Ra играет роль в патогенезе БА, ОРДС, бронхиолита, фиброза легкого [40]. Низкая концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ10 и ИЛ1Ra в БАС у пациентов с ОРДС свидетельствует о плохом прогнозе заболевания. Все семейство ИЛ1 участвует в регуляции формирования интерстициального фиброза легких. У пациентов с саркоидозом или с ИФА содержание ИЛ1Ra в БАС в 10 раз ниже, чем ИЛ1. Хронический дисбаланс ИЛ1 и ИЛ1Ra приводит к нарушению нормальных процессов восстановления, развитию фиброза и невозможности восстановления нормального гомеостаза ткани легких [24].
ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ ? (ФНО?)
ФНОальфа – один из 10 членов ФНОсемейства. Главными стимуляторами синтеза ФНОальфа считают ЛПС, другие компоненты микроорганизмов, цитокины: ИЛ1, ИЛ2, IFNальфа, IFNбета, GMCSF. ФНОальфа служит одним из медиаторов деструкции тканей, свойственной длительному, хроническому воспалению. Повышенное содержание ФНОальфа было обнаружено при септическом шоке, ОРДС. ФНОальфа стимулирует продукцию PDGF, пролиферацию фибробластов и депозицию коллагена, что наблюдают при развитии фиброза легких у больных силикозом. При этом ФНОальфа усиливает продукцию фибробластами PGE2, коллагеназы, желатиназы, гликозаминогликанов, CXC и CC хемокинов, GMCSF, ИЛ1, ИЛ6. Кроме того, ФНОальфа играет роль связующего звена между процессами повреждения, воспаления, восстановления, фиброза и перестройки внеклеточного матрикса.
ИНТЕРФЕРОН ? (IFN?)
Экспрессию IFNгамма стимулируют продукты Th1, активированных Мф, ИЛ12 и ИЛ18. Активность IFNгамма определяет полноценность защитных функций Мф, переход от реакций врожденного иммунитета к реакциям адаптивного иммунного ответа и преобладание клеточноопосредованного иммунного ответа.
IFNгамма служит критическим цитокином при развитии адекватного защитного ответа при туберкулезе, что было доказано в экспериментах на животных и при наблюдении популяций людей с генетическим дефектом IFNгаммаR. Описан семейный генетический дефект синтеза ИЛ12 и связанный с ним дефект синтеза IFNгамма Мн крови, который определяет высокую частоту развития диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium.
IFNгамма угнетает продукцию коллагена и фибронектина фибробластами и хондроцитами. IFNгамма служит антагонистом PDGFиндуцированного роста фибробластов легкого. IFNгамма усиливает экспрессию гена стромеолизина-1 у фибробластов – важнейшей матрикс – деградирующей металлопротеиназы.
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ
Противовоспалительные цитокины объединены по принципу супрессирующего действия на воспалительные клетки, на продукцию провоспалительных цитокинов. Основными продуцентами противовоспалительных цитокинов служат Тхелперы 2 типа (Th2). Основные представители противовоспалительных цитокинов представлены в табл. 4-7.
Таблица 4-7. Противовоспалительные цитокины
Цитокины
Продуценты
Основные эффекты
Интерлейкин 4 (ИЛ4)
Тучные клетки, ТЛф (Th2)
Контролирует пролиферацию, дифференцировку и функции ВЛф, ингибирует Мн, Мф, продукцию провоспалительных цитокинов: ИЛ1, ФНОα
Интерлейкин 10 (ИЛ10)
Мф, ТЛф (Th2)
Ингибирует: функции Мн, Мф, продукцию ими O 2 –и NO, продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, GCSF, GMCSF, ФНОα, IFNγ) разными клетками. Усиливает продукцию ИЛ1RA активированными Мф
