Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"
Автор книги: А. Чучалин
Жанр:
Медицина
сообщить о нарушении
Текущая страница: 13 (всего у книги 191 страниц)
path: pictures/0305.png
Рис. 3-5. Комплексы омализумаба и IgE [91]. Структура комплексов зависит от соотношения количества омализумаба и IgE. При молярном соотношении 1:1 иммунные комплексы образуют гексамеры (на рис. справа).
Каждая молекула IgE имеет по паре доменов для связи с FceRIрецепторами на поверхности базофилов и тучных клеток и с FceRIIрецепторами лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и тромбоцитов (низкоаффинные FceRIIрецепторы отвечают за регуляцию уровня IgE) [86]. Однако, если один из таких доменов связывается со своим рецептором, конформация парного домена изменяется [87] и IgE становится недоступным для взаимодействия с омализумабом [88]. Таким образом, препарат блокирует только свободные IgE. Омализумаб также не взаимодействует с FceRIрецепторами базофилов. Препятствуя взаимодействию IgE с базофилами и тучными клетками, препарат предотвращает дегрануляцию последних и выброс гистамина и других медиаторов воспаления [89].
У омализумаба имеется и другой механизм действия: препарат вызывает «down»регуляцию FceRI и, возможно, FceRIIрецепторов: например, в исследовании у людей после назначения омализумаба среднее число FceRIрецепторов на поверхности базофилов сокращалось с 220 000 до 8000 [90]. В результате «down»регуляции FceRIрецепторов высвобождение гистамина базофилами при приеме омализумаба сокращается на 90% [90].
ФАРМАКОДИНАМИКА
Уже в первых клинических исследованиях было установлено, что препарат позволяет снизить уровень сывороточного IgE в среднем на 90% [92]. Результаты дальнейших исследований продемонстрировали достоверное уменьшение количества обострений бронхиальной астмы приблизительно на 50% [93] и потребности в ингаляционных кортикостероидах в среднем на 119 мкг/сут (метаанализ 3 исследований [94]) у больных, применявших омализумаб. Имеются положительные результаты терапии омализумабом атопического ринита.
В июне 2003 г. омализумаб был разрешен FDA для лечения аллергической астмы от среднетяжелой до тяжелой степени у пациентов, невосприимчивых к действию ингаляционных кортикостероидов. Препарат доказал свою эффективность при терапии тяжелой БА в целом ряде крупных клинических исследований (назначался в сочетании с ингаляционными ГКС) [95]. Последняя редакция GINA, 2006 г. [96], рекомендует применение этого препарата в тех случаях, когда контроль над атопической БА не достигается в результате применения высоких доз иГКС или ГКС для приема внутрь.
Препарат назначают в виде инъекций исходя из массы тела больного и уровня циркулирующего IgE (омализумаб блокирует только циркулирующий в плазме иммуноглобулин).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
При подкожных инъекциях биодоступность омализумаба составляет 62% (от 53 до 71%) [97]. Пиковая концентрация в плазме достигается спустя 7 – 8 сут после однократной инъекции препарата, а при многократном назначении спустя 14 – 28 сут препарат достигает равновесной концентрации в крови. Объем распределения препарата примерно соответствует объему циркулирующей плазмы [98]. Метаболизм омализумаба не вполне ясен. Вероятно, разрушение препарата происходит в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках. Комплексы омализумаб – IgE разрушаются в организме быстрее, чем свободный омализумаб, но медленнее, чем свободный IgE [99]. Период полувыведения препарата варьирует от 1 до 4 нед.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
В ходе клинических исследований препарат хорошо переносился больными. Имеются данные метаанализа по безопасности омализумаба у 1763 пациентов, получавших его 24 – 52 нед, в ходе IIb и III фаз клинических исследований [100]. Серьезные нежелательные явления при использовании омализумаба отмечали лишь 2,6% больных (в группе плацебо – 2,8%), причем лишь в 0,6% случаев больные, получавшие омализумаб, были вынуждены прекратить участие в исследовании изза серьезных нежелательных явлений (в группе плацебо – 1,1%).
В ходе исследований не было зарегистрировано случаев сывороточной болезни. Симптомы аллергии (крапивница, лихорадка, сыпь, насморк) отмечались у принимавших омализумаб больных примерно так же часто, как в контрольной группе (1 – 8%). Не было зарегистрировано и случаев анафилаксии, которые можно было бы строго связывать с приемом препарата (общая частота случаев анафилаксии меньше 0,1%). У одного из 1723 больных, получавших омализумаб, были обнаружены антитела к препарату (в низком титре).
Инъекции препарата сопровождались местными реакциями несколько чаще, чем при инъекциях плацебо (12% и 9% соответственно) [101].
У 20 из 4127 (0,5%) больных, получавших омализумаб, были выявлены различные злокачественные новообразования, однако нет оснований связывать малигнизацию с действием препарата, так как различия с контрольной группой по количеству и форме выявленных новообразований оказались статистически недостоверными [91].
type: dkli00045
СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК
Стабилизаторы мембран тучных клеток ингибируют высвобождение гистамина, лейкотриена С4, простагландина D2 и других биологически активных веществ из различных клеток, находящихся в просвете бронхиального дерева и в слизистой оболочке бронхов. Благодаря этому они обладают умеренным (по сравнению с ГКС) противовоспалительным действием. Длительное непрерывное применение этих средств уменьшает гиперреактивность бронхов, улучшает бронхиальную проходимость, уменьшает интенсивность и частоту возникновения приступов бронхиальной астмы. Обладают эффективностью только при легких формах бронхиальной астмы. При их приеме уменьшается потребность в назначении бронхорасширяющих препаратов. Терапевтический эффект развивается к концу первой недели.
Кромолин-натрий и недокромилнатрий имеют разную химическую структуру, но обладают примерно одинаковой эффективностью. При длительном применении 4 раза в день они улучшают течение атопической бронхиальной астмы и астмы физического усилия. Эффективность этих препаратов значительно ниже, чем ингаляционных ГКС. Поскольку они плохо проникают через слизистые оболочки, в системном кровотоке их высокие концентрации не создаются, а уровень нежелательных реакций минимален. С другой стороны, терапевтическая ценность этих средств также невелика [102].
type: dkli00046
МУКОЛИТИКИ
Препараты этой группы в значительной степени утратили свое положение в фармакотерапии респираторных заболеваний, но, тем не менее, они остаются незаменимыми при ряде заболеваний, таких, как муковисцидоз и бронхоэктатическая болезнь [103].
АЦЕТИЛЦИСТЕИН
Эффект препарата связан с наличием в его молекуле свободной сульфгидрильной группы, которая расщепляет дисульфидные связи гликопротеинов слизи. В результате образуются дисульфиды Nацетилцистеина, имеющие значительно меньший молекулярный вес, и уменьшается вязкость мокроты. Длительное применение ацетилцистеина нецелесообразно, так как в целом он подавляет мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. При использовании ацетилцистеина должны быть обеспечены условия для адекватного удаления мокроты: постуральный дренаж, вибромассаж. При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается, в печени метаболизируется до своего активного метаболита – цистеина. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 – 3 ч, период полувыведения короткий – около 1 ч.
КАРБОЦИСТЕИН
Эффект другого муколитика – карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, под влиянием которой замедляется продукция кислых муцинов и уменьшается вязкость мокроты.
РЕКОМБИНАНТНАЯ АЛЬФАДНКАЗА
Вязкий гнойный секрет в дыхательных путях больных муковисцидозом содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК, которая высвобождается из разрушающихся лейкоцитов. АльфаДНКаза специфически расщепляет высокомолекулярные нуклеиновые кислоты и нуклеопротеиды до небольших и растворимых молекул, что способствует уменьшению вязкости мокроты, а также оказывает противовоспалительное действие. АльфаДНКаза – генно-инженерный вариант природного фермента человека, расщепляющий внеклеточную ДНК. В норме ДНКаза присутствует в сыворотке человека. В терапевтических дозах ингаляции альфа-ДНКазы не вызывают повышения концентрации фермента в крови, что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции. Препарат достаточно безопасен [104].
БРОМГЕКСИН И АМБРОКСОЛ
Бромгексин оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие, что связано с деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты. Кроме того, препарат обладает незначительным противокашлевым действием. Активный метаболит бромгексина – амброксол значительно превосходит его по клинической эффективности. После приема внутрь амброксол быстро и полностью всасывается, однако 20 – 30% препарата подвергается быстрому печеночному метаболизму вследствие феномена «первого прохождения» через печень. Продолжительность действия после приема одной дозы 6 – 12 ч. Препарат метаболизируется в печени: образуются дибромантраниловая кислота и глюкуроновые конъюгаты.
type: dkli00047
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ФАРМАКОЛОГИИ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ТЕРАПИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К ЧЕЛОВЕЧЕСКОМУ IL5
Эозинофилам отводится одно из центральных мест в патогенезе БА. Развитие, дифференцировка, активация этих клеток регулируется IL5, который также влияет на продолжительность жизни эозинофилов [105]. В настоящее время проводятся клинические исследования двух препаратов, которые представляют собой моноклональные антитела к человеческому IL5, – меполизумаба и SCH55700. Результаты первых исследований меполизумаба у больных с легкой БА были довольно разочаровывающими. Несмотря на почти полное исчезновение эозинофилов в крови и мокроте, не было отмечено изменений в реакции пациентов на провокацию аллергеном [106]. Кроме того, не было зафиксировано достоверного изменения клинических параметров, за исключением ПСВ в утренние часы. Изучение эффективности и безопасности SCH55700 проводилось у пациентов с тяжелой атопической астмой, получавших терапию ГКС для приема внутрь. Результаты данного исследования были сопоставимы с предыдущими, за исключением достоверного увеличения ОФВ1 в течение первых 24 ч после однократной инфузии SCH55700 в субмаксимальной дозе 0,3 мг/кг. Есть мнение, что препарат может улучшать показатели спирометрии благодаря прямому влиянию на мускулатуру дыхательных путей [107]. Имеющиеся данные позволяют сделать заключение о том, что моноклональные антитела к человеческому IL5 не способны значительно уменьшать количество эозинофилов в легочной ткани, несмотря на значительное уменьшение их численности в плазме крови. В настоящее время исследователи пересматривают режим дозирования и продолжительность терапии этими препаратами; начаты исследования, в которых изучается, насколько эффективно меполизумаб может уменьшить потребность в пероральных стероидах у пациентов с ГКСзависимой бронхиальной астмой в процессе длительной терапии.
АНТАГОНИСТЫ IL4
IL4 играет центральную роль в дифференцировке Тхелперов II типа и индуцирует продукцию IgE Влимфоцитами. Под влиянием IL4 увеличивается число FceRIрецепторов (рецепторы к IgE) на поверхности тучных клеток. Кроме того, IL4 стимулирует процессы ремоделирования дыхательных путей, способствуя увеличению числа фибробластов [108]. В настоящее время фармацевтические лаборатории изучают различные возможности блокирования эффектов IL4: растворимые рецепторы к IL4, антитела к IL4 и рецепторам IL4.
Наибольший прогресс достигнут в изучении растворимых рекомбинантных рецепторов к IL4 (алтракинсепт). Данный препарат представляет собой клонированный участок альфацепи человеческого рецептора IL4, структурно идентичный натуральной структуре IL4Rальфа. Алтракинсепт, назначаемый в качестве аэрозоля (через небулайзер), показал хорошую переносимость и безопасность по результатам I – II фазы клинических исследований. Результаты исследований, опубликованные в 2001 г., свидетельствуют о значительном улучшении функции дыхания (ОФВ1) у пациентов с легкой и среднетяжелой БА, об уменьшении потребности в бета2адреностимуляторах короткого действия [112].
Однако два крупных исследования III фазы не подтвердили клинической эффективности алтракинсепта [109]. Среди возможных причин называют быстрое разрушение препарата протеолитическими ферментами и неполное блокирование IL4. В настоящее время клинические исследования растворимых рекомбинантных рецепторов к IL4 приостановлены. Остальные формы ингибиторов IL4 не вышли за рамки доклинических исследований.
БЛОКАТОРЫ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ ? (ФНО?)
ФНОальфастимулируютNFkB и другие факторы транскрипции, играющие важную роль в патогенезе иммунного ответа при БА. Блокаторы ФНОальфа уже успели хорошо зарекомендовать себя в качестве средств для терапии ряда аутоиммунных заболеваний: ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза и ряда других. В настоящее время три блокатора ФНОальфа одобрены для клинического использования. Инфликсимаб и адалимумаб представляют собой моноклональные антитела к ФНОальфа, этанерсепт является протеином, обладающим высокой аффинностью к человеческим ФНОальфарецепторам. Ряд исследователей показали, что терапия блокаторами ФНОальфа приводит к клиническому улучшению БА и ревматоидного артрита при сочетании этих заболеваний [110]. Основным фактором, ограничивающим использование данного класса препаратов у больных БА, является значительный риск развития инфекционных осложнений, связанный с системным блокированием ФНОальфа.
ИНГИБИТОРЫ ХЕМОКИНОВ
Хемокины относятся к семейству цитокинов и играют значительную роль в активации и перемещении клеток воспаления, несущих на себе связанные с Gпротеином рецепторы к хемокинам. Основная часть исследований посвящена изучению хемокина CCL11 (эотаксин) – важного хемоаттрактанта для эозинофилов [111]. CAT213 (антитела к человеческому эотаксину) значительно снижает активность эозинофилов (на 52 – 86%) в мокроте у пациентов с тяжелой БА. Однако для подтверждения клинической эффективности данной группы препаратов требуется проведение дальнейших клинических исследований.
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4
Нежелательные эффекты теофиллина связаны в первую очередь с отсутствием селективности у этого препарата. Блокируя фосфодиэстеразу I – V типов, препарат неблагоприятно воздействует на сердечнососудистую систему, скелетную мускулатуру и другие ткани организма. По этой же причине применение теофиллина ограничено дозами, в которых препарат не осуществляет своего полного воздействия на фосфодиэстеразу в дыхательных путях [112].
Сказанное делает перспективным поиск препаратов, избирательно влияющих на фосфодиэстеразу IV типа, которая имеется в клетках гладкой мускулатуры и клетках воспаления. Ингибирование данного подтипа фермента приводит к увеличению концентрации внутриклеточного циклического АМФ и последующему расслаблению гладкомышечной ткани, а также к подавлению активации ряда клеток воспаления [113]. Клинические исследования «второй генерации» ингибиторов фосфодиэстеразы 4, таких, как циломиласт, подтвердили их клиническую эффективность. У препарата выявлено значимое бронхорасширяющее действие, которое быстро проявляется после однократного приема внутрь. Напротив, клинические исследования другого селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4 – BAY 198004 (5 мг однократно в сутки) не показали улучшения функции дыхания у больных БА по сравнению с плацебо после недельного использования [113].
НОВЫЕ БРОНХОЛИТИКИ
Существующие на сегодняшний день бета2агонисты длительного действия требуют назначения два раза в сутки. Исследования большинства фармацевтических компаний в отношении новых бронхолитических препаратов направлены на создание новых бронходилататоров длительного действия с высоким профилем безопасности. Дополнительный интерес вызывает возможность использования препарата один раз в день, что может значительно улучшить отношение больного к лечению, обеспечивая стойкий 24часовой бронходилатирующий эффект.
В настоящее время проводятся клинические исследования таких препаратов, как GSK159802 и индакатерол, которые являются селективными бета2адреностимуляторами, предназначенными для приема один раз в сутки.
9
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Barnes P. Respiratory Pharmacology: General Pharmacologic Principles. Murray & Nadel: Textbook of Respiratory Medicine, 3rd ed., 2000, W. B. Saunders Company, p. 232.
2. Guyton AC. Textbook of medical physiology. Philadelphia, 1986.
3. Johnson M. The beta-adrenoceptor.Am J Respir Crit Care Med. 1998 Nov;158(5 Pt 3):S146-53.
4. Barnes P. Respiratory Pharmacology: General Pharmacologic Principles. Murray & Nadel: Textbook of Respiratory Medicine, 3rd ed., 2000, W. B. Saunders Company, p. 232.
5. Barnes P. Effect of beta agonists on inflammatory cells. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 104 (2), 10-17.
6. McGraw DW, Liggett SB. Molecular mechanisms of beta2-adrenergic receptor function and regulation.Proc Am Thorac Soc. 2005;2(4):292-6;
7. Van Veen A, Weller FR, Wierenga EA et. al. A comparison of salmeterol and formoterol in attenuating airway responses to short-acting beta2-agonists.
8. Tan KS, Grove A, McLean A, Gnosspelius Y, Hall IP, Lipworth BJ. Systemic corticosteriod rapidly reverses bronchodilator subsensitivity induced by formoterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med. 1997 Jul;156(1):28-35.
9. Hanania NA, Sharafkhaneh A, Barber R, Dickey BF. Beta-agonist intrinsic efficacy: measurement and clinical significance. Am J Respir Crit Care Med. 2002 May 15;165(10):1353-8.
10. Scola A-M, Chong LK, Suvarna K. et al. Desensitisation of mast cell b2-adrenoceptor-mediated responses by salmeterol and formoterol. British Journal of Pharmacology (2004) 141, 163 – 171
11. Boonsawat W, et al. Respir Med 2003;97:1067 – 1074
12. Bateman ED, Fairall L, Lombardi DM, English R. Respiratory Research 2006, 7:13
13. Sears MR. The evolution of beta2-agonists. Respir Med. 2001 Aug;95 Suppl B:S2-6.
14. Anderson GP, Linden A, Rabe KF. Why are long-acting beta-adrenoceptor agonists long-acting? Eur Respir J 1994;7:569 – 578.
15. Adkins JC, McTavish D. Salmeterol. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of children with asthma. Drugs. 1997 Aug;54(2):331-54.
16. M. Molimard, E. Naline, Y. Zhang. Long– and short-acting бета2 adrenoceptor agonists: interactions in human contracted bronchi. Eur Respir J 1998; 11: 583 – 588.
17. Hall I.P. бета2-Adrenoceptor Agonists. In Asthma and COPD Basic Mechanisms and Clinical Management, Ed. P. Barnes. 1st ed., 2002, Academic Press.
18. Newman SP, Pavia D, Sheahan NT, et al: Deposition of pressurized aerosols in the lung using radiolabeled particles. Thorax 35:284, 1980.
19. FOWLER SJ, LIPWORTH BJ. Therapeutic equivalence of inhaled salbutamol. Thorax 2000;55:345 – 348.
20. Janson C. Plasma levels and effects of salbutamol after inhaled or i.v. administration in stable asthma. Eur Respir J. 1991 May;4(5):544-50.
21. Lipworth BJ, Clark RA, Fraser CG, et al. The biochemical effects of high-dose inhaled salbutamol in patients with asthma. Eur J Clin Pharmacol 1989;36:357 – 60.
22. Newhouse MT, Chapman KR, McCallum AL, et al. Cardiovascular safety of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma. Chest 1996; 110: 595-603
23. Lipworth BJ. Revisiting interactions between hypoxaemia and beta2-agonists in asthma. Thorax 2001;56:506 – 507
24. Au DH, Lemaitre RN, Curtis JR, Smith NL, Psaty BM. The risk of myocardial infarction associated with inhaled b-adrenoceptor agonists. AM J RESPIR CRIT CARE MED 2000;161:827 – 830.
25. Au DH, Curtis JR, Every NR et al. Association Between Inhaled бета-Agonists and the Risk of Unstable Angina and
26.Myocardial Infarction. CHEST 2002; 121:846 – 851
27. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM and Salpeter EE. Meta-Analysis: Effect of Long-Acting бета-Agonists on Severe Asthma Exacerbations and Asthma-Related Deaths. Ann Intern Med. 2006;144:904-912.
28. Nelson HS et al. Pharmacotherapy for Asthma or Usual Pharmacotherapy Plus Salmeterol The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: A Comparison of Usual Chest 2006;129;15-26
29. Novartis. Drug regulatory affairs: Foradil Aerolizer 12 mcg. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4148B1_02_01-Novartis-Foradil.pdf
30. R.A. Pauwels, M.R. Sears, M. Campbell, C. Villasante, S. Huang, A. Lindh, W. Petermann, M. Aubier, G. Schwabe, T. Bengtsson. Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial. Eur Respir J 2003; 22: 787 – 794.
31. Nemoto T, Ohara-Nemoto Y, Denis M, Gustafsson J-A: The transformed glucocorticoid receptor has a lower steroid-binding affinity than the nontransformed receptor. Biochemistry 1990; 29:1880-1886.
32. Bodine PV, Litwack G: The glucocorticoid receptor and its endogenous regulators. Receptor 1990; 1:83-119.
33. Sher ER, Leung DYM, Surs W, Kam JC, Zeig G, Kamada AK, Harbeck R, Szefler SJ: Steroid resistant asthma: cellular mechanisms contributing to inadequate response to glucocorticoid therapy. J Clin Invest 1994; 93:33-39.
34. Amano Y, Lee SW, Allison AC. Inhibition by glucocorticoids of the formation of interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6: mediation by decreased mRNA stability. Mol Pharmacol 1993;43:176 – 182
35. Hafezi-Moghadam A, Simoncini T, Yang E, Limbourg FP, Plumier JC, Rebsamen MC, Hsieh CM, Chui DS, Thomas KL, Prorock AJ, et al. Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids are mediated by non-transcriptional activation of endothelial nitric oxide synthase. Nat Med 2002;8:473 – 479
36. Orchinik M, Murray TF, Moore FL. A corticosteroid receptor in neuronal membranes. Science 1991;252:1848 – 1851.
37. Stellato C. Post-transcriptional and Nongenomic Effects of Glucocorticoids. The Proceedings of the American Thoracic Society 1:255-263 (2004)
38. Reichardt HM, Kaestner KH, Tuckermann J, et al: DNA binding of the glucocorticoid receptor is not essential for survival. Cell 1998; 93:531-541.
39. Barnes PJ, Adcock IM: Transcription factors and asthma. Eur. Respir. J. 1998; 12:221-234.
40. Peter J. Barnes, K. Fan Chung, and Clive P. Page Inflammatory Mediators of Asthma: An Update Pharmacol. Rev. 1998 50: 515-596.
41. Woolley KL, Gibson PG, Carty K, Wilson AJ, Twaddell SH, Woolley MJ: Eosinophil apoptosis and the resolution of airway inflammation in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 154:237-243.
42. John M, Lim S, Seybold J, et al: Inhaled corticosteroids increase IL-10 but reduce MIP-1альфа, GM-CSF and IFN-гамма release from alveolar macrophages in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157:256-262.
43. Williams CM, Galli SJ: The diverse potential effector and immunoregulatory roles of mast cells in allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2000; 105:847-859.
44. Nelson DJ, McWilliam AS, Haining S, Holt PG: Modulation of airway intraepithelial dendritic cells following exposure to steroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151:475-481.
45. Barnes PJ: Mechanism of action of glucocorticoids in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 154:S21-S27.
46. Kai H, Yoshitake K, Hisatsune A, Kido T, Isohama Y, Takahama K, Miyata T: Dexamethasone suppresses mucus production and MUC-2 and MUC-5AC gene expression by NCI-H292 cells. Am. J. Physiol. 1996; 271:L484-L488.
47. Engel T, Dirksen A, Heinig JH, Nielsen NH, Weeke B, Johansson SA. Single-dose inhaled budesonide in subjects with chronic asthma. Allergy. 1991 Oct;46(7):547-53.
48. Rodrigo GJ. Comparison of inhaled fluticasone with intravenous hydrocortisone in the treatment of adult acute asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Jun 1;171(11):1231-6. Epub 2005 Mar 11.
49. Reddel H, Ware S, Marks G, Salome C, Jenkins C, Woolcock A. Differences between asthma exacerbations and poor asthma control. Lancet 1999;353(9150):364-9.
50. Sont JK, Willems LN, Bel EH, van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(4 Pt 1):1043-51.
51. Meltzer EO, Wenzel S. The efficacy and safety of mometasone furoate delivered via a dry powder inhaler for the treatment of asthma. J Asthma. 2006 Dec;43(10):765-72.
52. Selroos O, Edsbacker S, Hultquist C. Once-daily inhaled budesonide for the treatment of asthma: clinical evidence and pharmacokinetic explanation. J Asthma. 2004;41(8):771-90.
53. Toogood JH, Baskerville JC, Jennings B, Lefcoe NM, Johansson SA. Influence of dosing frequency and schedule on the response of chronic asthmatics to the aerosol steroid, budesonide. J Allergy Clin Immunol 1982;70(4):288-98.
54. Boudinot FD, D'Ambrosio A, Jusko WJ: Receptor-mediated pharmacodynamics of prednisolone in the rat. J Pharmacokinet Biopharm 1986; 14:469-493.
55. Masoli M., Holt S., Weatherall M., Beasley R. Dose-response relationship of inhaled budesonide
56.in adult asthma: a meta-analysis. Eur Respir J 2004; 23: 552 – 558.
57. Holt S, Suder A, Weatherall M et al. Dose-response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: meta-analysis. BMJ 2001;323:1 – 8
58. Chikanza IC, Kozaci D, Chernajovsky Y. The molecular and cellular basis of corticosteroid resistance. J Endocrinol. 2003 Dec;179(3):301-10.
59. Pedersen, S., and O. R. Hansen. 1995. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in children: a dose-response study. J. Allergy Clin. Immunol. 95:29 – 33.
60. Alving, K., J. O. N. Lundberg, and S. L. Nordvall. 1995. Dose-dependent reduction of exhaled nitric oxide in asthmatic children by in haled steroids (abstract). Am. J. Respir. Crit. Care Med. 151:A129.
61. Malmstrom, K, Rodriguez-Gomez, G, Guerra, J, et al Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma: a randomized, controlled trial. Montelukast/Beclomethasone Study Group. Ann Intern Med 1999;130,487-495
62. Phillipps GH, Bailey EJ, Bain BM, et al. Synthesis and structure-activity relationships in a series of anti-inflammatory corticosteroid analogues, halomethyl androstane-17beta-carbothioates and -17beta-carboselenoates. J Med Chem 1994; 37:3717 – 3729
63. Belvisi M, Bundschuh D, Stoeck M, et al. Ciclesonide, a novel on site activatedinhaled corticosteroid with potent anti-inflammatory actions in the airways [abstract]. J Allergy Clin Immunol 2002; 109(suppl):59
64. Chapman KR, Patel P, D’Urzo AD, et al. Maintenance of asthma control by once-daily inhaled ciclesonide in adults with persistent asthma. Allergy 2005; 60:330 – 337
65. Systematic Review of the Evidence Regarding Potential Complications of Inhaled Corticosteroid Use in Asthma. Chest 2003;124;2329-2340
66. Williamson IJ, Matusiewicz SP, Brown PH, Greening AP, Crompton GK: Frequency of voice problems and cough in patients using pressurised aersosol inhaled steroid preparations. Eur. Respir. J. 1995; 8:590-592.
67. Toogood JA, Jennings B, Greenway RW, Chung L: Candidiasis and dysphonia complicating beclomethasone treatment of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1980; 65:145-153.
68. Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. New England Journal of Medicine. 2000;343:1054-1063.
69. Agertoft L, et al. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. New England Journal of Medicine. 2000;343:1064-1069.
70. Poolson JB, Kazanowski JJ, Goldman AL, Szentivanyi A: Inhibition of human pulmonary phosphodiesterase activity by therapeutic levels of theophylline. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1978; 5:535-539.
71. Pauwels RA, Joos GF: Characterization of the adenosine receptors in the airways. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1995; 329:151-156.
72. Ishizaki T, Minegishi A, Morishita A, et al: Plasma catecholamine concentrations during a 72 hour aminophylline infusion in children with acute asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 92:146-154.
73. Horrobin DF, Manku MS, Franks DJ, Hamet P: Methylxanthine phosphodiesterase inhibitors behave as prostaglandin antagonists in a perfused rat mesenteric artery preparation. Prostaglandins 1977; 13:33-40.
74. Spatafora M, Chiappara G, Merendino AM, D’Amico D, Bellia V, Bonsignore G: Theophylline suppresses the release of tumour necrosis factor-alpha by blood monocytes and alveolar macrophages. Eur. Respir. J. 1994; 7:223-228.
75. Aubier M, De Troyer A, Sampson M, Macklem PT, Roussos Ch: Aminophylline improves diaphragmatic contractility. N. Engl. J. Med. 1981; 305:249-252.
76. Jusko WJ, Gardner MJ, Mangiore A, Schentag JJ, Kopp JR, Vance JW: Factors affecting aminophylline clearance: age, tobacco, marijuana, cirrhosis, congestive heart failure, obesity, oral contraceptives, benzodiazepines, barbiturates and ethanol. J. Pharm. Sci. 1979; 68:1358-1366.
77. Аharony D. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998 Jun. – V. 157, 6 Pt 2. – P. 214-218
78. Devillier P., Millart H., Advenier C. The anti-leukotrienes: their use in asthma. // Rev. Med. Brux. – 1997 Sep. – V. 18, 4. – P. 279-285.
79. Drazen J.M. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5-lipoxigenase inhibitors in the management of asthma. // Pharmacotherapy. – 1997 Jan. – V. 17, 1 Pt 2. – P. 22-30.
80. O'Byrne PM. Leukotrienes in the pathogenesis of asthma. Chest. 1997 Feb;111(2 Suppl):27S-34S
81. Felder CC. Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors. FASEB J 1995;9:619 – 625.
82. Koumis T, Samuel S. Tiotropium bromide: a new long-acting bronchodilator for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Ther. 2005 Apr;27(4):377-92.
83. Somand H, Remington TL. Tiotropium: a bronchodilator for chronic obstructive pulmonary disease. Ann Pharmacother. 2005 Sep;39(9):1467-75. Epub 2005 Jul 19.
84. Proskocil BJ and Fryer AD бета2-Agonist and Anticholinergic Drugs in the Treatment of Lung Disease. Proc Am Thorac Soc Vol 2. pp 305 – 310, 2005
85. Liu J, Lester P, Builder S, et al. Characterization of complex formation by humanized anti-IgE monoclonal antibody and monoclonal human IgE. Biochemistry 1995;34(33):10474 – 82.
