Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

Автор книги: А. Чучалин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 20 (всего у книги 191 страниц)

Постоянным стимулом дифференцировки моноцитов в норме является необходимость поддерживать в различных отделах легких определенное число зрелых МЛ, обеспечивающих тканевой гомеостаз. Скорость обновления макрофагальных элементов в целом связана с продолжительностью жизненного цикла и особенностями функционирования каждой субпопуляции. К наиболее короткоживущим МФ относятся АМ, жизненный цикл которых около 1 мес [5]. К медленно обновляющимся клеткам с большим жизненным циклом (несколько месяцев и более) относятся ИМ. В естественных условиях функционирования эта субпопуляция может поддерживаться за счет деления собственных клеточных элементов [11]. В процессе созревания моноцит проходит несколько стадий дифференцировки, в результате чего теряет известные свойства циркулирующей клетки крови (высокую миграционную способность, гликолитическую и пероксидазную активность) и приобретает новые характеристики и возможности. В зависимости от потребностей региона в макрофагальных элементах с той или иной функциональной направленностью, трансформация моноцитов имеет свои особенности. Так, на поверхности респираторного тракта, где макрофаги постоянно поглощают чужеродный материал из воздуха, моноциты дифференцируются в альвеолярные и бронхиальные фагоциты. Для макрофагов интерстиция легких важное значение имеет секреторная функция, регулирующая гомеостаз стромы. Кроме того, для различных отделов органа необходимо присутствие определенного числа антигенпрезентирующих клеток. Каждая субпопуляция МЛ адаптирована к условиям соответствующего региона и имеет свои характерные особенности.

type: dkli00076

АЛЬВЕОЛЯРНЫЕ И БРОНХИАЛЬНЫЕ МАКРОФАГИ

Мононуклеарные фагоциты, расположенные по поверхности респираторного тракта, образуют самую многочисленную группу МЛ, обеспечивающую независимый от иммунологических механизмов (врожденный) фагоцитоз чужеродного материала. Среди них АМ – наиболее изученная субпопуляция. Именно эти клетки преобладают в материале БАЛ, который сегодня широко используют для цитологических исследований [12 – 15]. В 1 мл лаважа здорового, некурящего человека обычно содержится 0,1 – 0,3x10⁶ клеточных элементов, из которых МЛ составляют 82 – 94%. У курильщика число этих клеток в смыве повышается в несколько раз, тогда как жизнеспособность снижается с 97 до 80%. Подсчитано, что 95% всех макрофагальных элементов БАЛ составляют АМ и только 5% – БМ [16]. Последние трудно выделить из плотного слоя слизи, в котором эти клетки располагаются в нишах между эпителиоцитами. Только применение специальной, достаточно трудоемкой техники получения промывных вод бронхов у здоровых добровольцев показало, что около трети всех клеточных элементов, расположенных на поверхности бронхиального эпителия, составляют макрофаги [17]. Небольшая их часть представлена отработанными АМ, которые можно отличить по метаболическим и ультраструктурным маркерам, связанным с катаболизмом легочного сурфактанта [6, 18]. Несмотря на то что все макрофаги, расположенные на поверхности эпителия, имеют характерную для фагоцитов ультраструктурную организацию, число, размеры и содержимое фагосомных вакуолей отражают особенности региона, в котором эти клетки функционируют.

Альвеолярные макрофаги располагаются в гипофазе внеклеточной выстилки альвеол, которая является естественной средой жизни этих клеток и во многом определяет их функциональную направленность. Ядросодержащая часть макрофага обычно лежит в нише между альвеолоцитами, тогда как апикальная – тесно прилегает к мембранам внеклеточного сурфактанта (рис. 4-44). Его обычные и видоизмененные структуры в составе фагосом (рис. 4-45), а также ограниченные мембраной включения осмиофильного пластинчатого материала, напоминающие секреторные гранулы альвеолоцитов 2го типа (ОПТ), являются ультраструктурным маркером зрелых АМ. Особенно крупные скопления этих клеток появляются во внутриальвеолярном пространстве после экзогенной или эндогенной стимуляции секреторной функции альвеолоцитов 2го типа [18]. Об активации фагоцитоза свидетельствует появление на поверхности АМ многочисленных инвагинаций, складок и псевдоподий. Можно также наблюдать прямой контакт макрофага с апикальной поверхностью секретирующего сурфактант альвеолоцита (рис. 4-46). Все это указывает на тесную функциональную связь АМ с различными компонентами системы сурфактанта и отражает активное их участие в катаболизме альвеолярных фосфолипопротеидов как одной из основных функций. Поэтому для АМ характерна высокая липазная и фосфолипазная активность, обеспечивающая расщепление липидов и фосфолипидов до лизосоединений и жирных кислот. При этом продукты метаболизма сурфактанта макрофаги используют для производства большой группы липидных витаминов и медиаторов (витамина Е, простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов), которые регулируют межклеточные взаимодействия как внутри популяции, так и с другими клеточными элементами и системами [2]. Катаболизм макрофагальных фосфолипаз осуществляется протеазами типа альфа-1антитрипсина, альфа-1антихемотрипсина, альфа-2макроглобулина, также характерных для АМ. Определенное значение в метаболизме легочных фосфолипидов имеют находящиеся на поверхности макрофагов специфические рецепторы – Clg [19, 20]. Благодаря им макрофаги могут захватывать молекулы нативного липопротеида или поглощают его ацетилированные производные, которые используют в качестве основного субстрата для окислительного фосфорилирования. Запасы метаболического топлива депонируются в цитоплазме АМ в виде нерастворимых в воде нейтральных липидов. Эти включения имеют вид ограниченных мембраной гранул диаметром 1,2 – 2,6 мкм с характерным гомогенным матриксом средней электронной плотности (рис. 4-47). Превращение альвеолярных мононуклеаров в характерные «пенистые клетки» – липофаги наблюдается при липидных пневмопатиях различного генеза, а также при экзогенном аллергическом альвеолите и туберкулезе.

path: pictures/0444.png

Рис. 4-44. Альвеолярный макрофаг, расположенный в нише между альвеолоцитами. Апикальная часть фагоцита прилегает к мембранам внеклеточного сурфактанта (обозначены стрелками), расположенного на границе раздела фаз воздух – жидкость. ПА – просвет альвеолы. Ув. 16 800.

path: pictures/0445.png

Рис. 4-45. Альвеолярный макрофаг, фагоцитирующий мембраны резервного ЛС. ЛС – легочный сурфактант, ФВ – фагосомная вакуоль, ПА – просвет альвеолы. Ув. 36 600.

path: pictures/0446.png

Рис. 4-46. Альвеолярные макрофаги с развитой структурой поверхности вокруг А2, секретирующего сурфактант (обозначено стрелкой). Ув. 7500.

path: pictures/0447.png

Рис. 4-47. Альвеолярный макрофаглипофаг, содержащий в цитоплазме многочисленные включения НЛ. НЛ – нейтральные липиды, ПА – просвет альвеолы. Ув. 19 500.

Бронхиальные макрофаги располагаются в составе плотного (гелевого) слоя слизи, покрывающего поверхность воздухоносных путей. Это могут быть молодые мононуклеары без ультраструктурных признаков функциональной активности и зрелые фагоцитирующие клетки с различным числом лизосомальных гранул и фагосом. Последние не содержат мембран сурфактанта, что отличает БМ от отработанных макрофагов респираторного отдела, расположенных обычно в золевом слое слизи. В цитоплазме БМ чаще всего можно видеть разновеликие фагоцитарные вакуоли с электронно-прозрачным или хлопьевидным веществом. Особенно крупные фагосомы со светлым содержимым появляются в БМ больных с хроническими заболеваниями органов дыхания и выраженной гиперсекрецией бокаловидных клеток. При этом макрофаги не только поглощают избыток слизи, но и выделяют хемокины, принимающие непосредственное участие в местной регуляции ее внутриклеточной выработки. В роли аутокринного фактора могут выступать протеины с молекулярной массой 68 кДа, которые были выделены из БМ больных с бронхиальной гиперсекрецией и из полученной на их основе гибридомной клеточной линии НВ63 [21]. Среди обычных объектов фагоцитоза БМ чаще всего определяются фрагменты реснитчатого эпителия (рис. 4-48), реже клеточный детрит и отдельные мембраны, напоминающие фосфолипопротеидный материал сурфактанта, расположенный на границе между золем и гелем. Последний, возможно, облегчает проникновение объектов фагоцитоза в более плотный нижний слой, где они становятся доступными для БМ.

path: pictures/0448.png

Рис. 4-48. Бронхиальный макрофаг. В фагосомных вакуолях фрагменты мерцательного эпителия. ФВ – фагосомная вакуоль, ФМ – фрагменты микроворсинок. Ув. 32 500.

type: dkli00077

ОСОБЕННОСТИ ФАГОЦИТАРНОЙ ФУНКЦИИ АЛЬВЕОЛЯРНЫХ И БРОНХИАЛЬНЫХ МАКРОФАГОВ

К настоящему времени накоплен значительный фактический материал, свидетельствующий о непосредственном участии легочного сурфактанта в процессе поглощения макрофагами различных объектов фагоцитоза [22, 23]. Давно замечено, что у курящих здоровых людей, в отличие от некурящих, в респираторном отделе наблюдается повышенное содержание фосфатидилхолина и АМ. Экспериментально доказано, что длительная ингаляция животным частиц чужеродного материала (угля, кремнезема, бактерий) приводит к усилению внутриклеточной выработки сурфактанта и фагоцитарной активности АМ [24, 25]. Очевидно, попадая на наружную пленку сурфактанта, каждая такая частица сначала окутывается фосфолипопротеидами и только после этого захватывается макрофагами. Благодаря специфическим белкам SPA и SPD, сурфактант выступает в качестве опсонизирующего фактора [26]. Вместе с продуктами активации системы комплемента и антителами он принимает непосредственное участие в механизмах опсонинозависимого фагоцитоза различных микроорганизмов – основы естественной резистентности организма. Для этого на поверхности макрофагов имеются рецепторы СD35 и СD18/СD11С, распознающие фрагменты С3компонента системы комплемента и рецепторы для FCфрагментов антител СD16, СD23, СD32 [27]. Опсонинами также могут быть некоторые неиммунные молекулы, например фибронектин, Среактивный белок, которые также распознаются Fcрецепторами. Кроме того, АМ и БМ экспрессируют белки неопосредованного фагоцитоза, среди которых важное значение имеют макрофагальный маннозный рецептор и TLRрецепторы (от англ. Tolllike receptions), непосредственно взаимодействующие с липополисахаридами и пептидогликанами бактерий [28].

Эффективность фагоцитоза зависит не только от протеолитической активности макрофага, но и от природы поглощенного материала. Частицы пыли, минерального масла, смолы (каолина) пассивно накапливаются в цитоплазме кониофагов (рис. 4-49), липофагов (см. рис. 4-47), которые затем дрейфуют с током сурфактанта и слизи в воздухоносные пути и ротовую полость. В то же время микроволокна хризотиласбеста и любой другой материал, обладающий фиброгенным действием, вызывают разрушение фагоцитов и развитие хронического воспаления [11]. Денатурированные белки, иммунные комплексы, фрагменты слущенных эпителиоцитов, эритроциты и апоптозные клетки практически полностью перевариваются внутриклеточными протеазами, такими как кислая фосфатаза, неспецифическая эстераза, арилсульфатаза, бетагалактозидаза, бетаглюкуронидаза, NацетилбетаDглюкозаминидаза, сконцентрированными в специализированных органеллах – лизосомах. В этом случае степень развития лизосомального аппарата коррелирует с числом фагосомных вакуолей и фаголизосом. Поскольку клеточные стенки некоторых микроорганизмов ( Micobacteria , Leishmania, Pseudomonas) устойчивы к действию протеолитических ферментов, они могут персистировать в цитоплазме АМ, являясь пусковым механизмом гранулематозного воспаления.

path: pictures/0449.png

Рис. 4-49. Макрофаг, заполненный ВК в составе БАЛ курящего человека. ВК – «включения курильщика». Ув. 22 000.

type: dkli00078

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ МАКРОФАГИ

По данным разных авторов [2, 29, 30], в интерстициальном компартменте легких локализуется 10 – 40% МФ, которые могут быть отнесены к МЛ. Всестороннее изучение биологических и функциональных характеристик этой субпопуляции ограничено методическими трудностями выделения и очищения от примеси других макрофагальных элементов, особенно АМ. Методы ферментативного ресуспензирования паренхимы легких не получили широкого применения изза инвазивного влияния на метаболизм и рецепторное поле ИМ. Поэтому до сих пор в исследовании этой субпопуляции преобладают морфологические и иммуноморфологические методы.

При ультраструктурном анализе ИМ обращает внимание отсутствие крупных фагосомных вакуолей и фаголизосом, что одинаково характерно для лабораторных животных и человека. Элементы комплекса Гольджи выражены не во всех клетках и обычно представлены небольшим числом мелких везикул (рис. 4-50). Число лизосомоподобных гранул и митохондрий варьирует у разных клеток этого типа, но в целом оно заметно меньше, чем у АМ. Интерстициальные макрофаги (ИМ) отличаются низким содержанием фосфолипаз, хотя сохраняют некоторую активность кислой фосфатазы, неспецифической эстеразы и других гидролаз [31]. Выработка свободных радикалов кислорода у них незначительна [32]. Наибольшего развития в цитоплазме ИМ достигают белоксинтезирующие органеллы – канальцы гранулярной цитоплазматической сети и полирибосомы, которые распределены по всей клетке (см. рис. 4-50). В эктоплазме определяются варьирующие по числу и размеру гладкие и окаймленные везикулы со светлым содержимым, что указывает на определенную секреторную активность клеток, которая может быть связана с продукцией цитокинов, регулирующих фибриллогенез стромы. Известно, что любое повреждение респираторного эпителия приводит к значительному повышению уровня различных профиброгенных факторов, особенно фактора трансформации роста (ФТР), тромбоцитарного фактора роста (ТФР), инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР1), и заметному утолщению интерстиция за счет активации синтеза фибриллярных белков фибробластами [33, 34]. Известна корреляция повышенного содержания ИФР1 в ИМ с давностью развития идиопатического фиброзирующего альвеолита [35]. Интерстициальные макрофаги продуцируют не только ростовые факторы, но и вещества, блокирующие их синтез – простагландины группы Е (ПГЕ). Недостаточная выработка последних приводит к массивному фиброзу легочной паренхимы, как это наблюдается при силикозе, асбестозе и других профессиональных заболеваниях органов дыхания [11].

path: pictures/0450.png

Рис. 4-50. Интерстициальный макрофаг с умеренно развитыми профилями КГ и гЦСТ, небольшим числом ЛГ и М. КГ – комплекс Гольджи, гЦСТ – гранулярная цитоплазматическая сеть, ЛГ – лизосомальные гранулы, М – митохондрия. Ув. 19 000.

В работах последнего десятилетия обсуждается возможность развития у ИМ самостоятельной антигенпрезентирующей способности, связанной с экспрессией на их поверхности комплекса белков гистосовместимости класса 2 и CD54 [36]. Показана возможность прямого взаимодействия макрофагов интерстициального компартмента с ДК [37].

type: dkli00079

ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ

Дендритные клетки располагаются на всем протяжении респираторного тракта, в альвеолярном интерстиции, в перибронхиальной и периваскулярной соединительной ткани, а также в бронхоассоциированной лимфоидной ткани и медиа-стинальных лимфатических узлах [38, 39]. Они довольно подвижны и могут мигрировать в межклеточном веществе соединительной ткани. Наибольшее число ДК локализуется в верхних отделах дыхательных путей; с уменьшением калибра бронхов число этих клеток уменьшается [40]. Наиболее дифференцированные формы – клетки Лангерганса располагаются среди эпителиоцитов, где они формируют развитую сеть, контролирующую поступление антигенного материала с воздухом [41]. Взаимодействие этих клеток с микроорганизмами происходит за счет TLRрецепторов. Доказано, что активация in vitro различных рецепторов этого класса (TLR2, TLR4, TL9) ускоряет антигенпрезентирующую способность ДК, связанную с экспрессией белков главного комплекса гистосовместимости класса 2 [42, 43]. Эти молекулы обеспечивают транспортировку на клеточную поверхность переработанных до простых пептидов иммуногенных фрагментов микробов (Iaбелки), где они представляются Тклеточному рецептору на СD+Тлимфоцитах. Кроме того, ДК выделяют цитокины, которые определяют Тхелперный ответ. В присутствии ИЛ12 и ИЛ18 доминирует ответ Т₁хелперов, а в присутствии ИЛ4 и ИЛ13 – Т₂хелперов [28]. Среди лимфоцитарных цитокинов, активирующих функции МЛ, важное значение имеют гамма-интерферон (ИФНгамма), КСФМ, фактор некроза опухолей (ФНО), ИЛ4, ИЛ13, а среди ингибирующих – ИЛ10 [44].

У человека Iа-подобные белковые структуры выявляются на поверхности ДК разной степени зрелости с помощью антиHLADRантител. Содержание DRпозитивных макрофагов в БАЛ здоровых добровольцев отличается большой индивидуальной вариабельностью [45]. Клетки Лангерганса в нормальном легком составляют не более 1%, но могут накапливаться в респираторном тракте и материале БАЛ при некоторых нарушениях иммунного ответа, в частности при гистиоцитозеХ [6, 46]. Эти клетки не проявляют заметной поглотительной активности, что отражается на их структурной организации и затрудняет достоверную идентификацию при световой микроскопии. При электронно-микроскопическом исследовании на поверхности клеток Лангерганса видны специализированные образования плазмолеммы – Хтельца (рис. 4-51). Профили этих структур, кроме того, выявляются в эктоплазме в виде характерных мембранных образований палочковидной и ракеткообразной формы. Здесь же располагаются везикулы и вакуоли со светлым содержимым. Обращает внимание небольшое число лизосомоподобных включений и практически полное отсутствие вторичных лизосом и фагосом.

path: pictures/0451.png

Рис. 4-51. Клетка Лангерганса в материале БАЛ при гистиоцитозеХ: а – общий вид, в эктоплазме располагаются ВЗ и Хт. Ув. 20 900; б – инвагинация плазмолеммы с формированием Хт. ВЗ – везикулы, Хт – Хтельце. Ув. 52 000.

type: dkli00080

РОЛЬ МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ В РАЗВИТИИ ЗАЩИТНОЙ ГРАНУЛЕМАТОЗНОЙ РЕАКЦИИ ЛЕГКИХ

Со времен И.И. Мечникова защитную функцию гранулематозного воспаления связывают преимущественно с МФ. Основной стимул, вызывающий приток моноцитов в очаг, исходит от самих МЛ, в цитоплазме которых персистируют сохраняющие жизнеспособность микроорганизмы. Типичным примером хронического инфекционного воспаления является гранулематозная реакция легких, вызванная M . tuberculosis. Установлено, что палочковидные формы этого возбудителя могут долго паразитировать в цитоплазме АМ, где они сохраняют способность к формированию колоний (рис. 4-52).

path: pictures/0452.png

Рис. 4-52. Скопления палочковидных форм МБТ в цитоплазме АМ мыши, зараженной M. tuberculosis. МБТ – микобактерии туберкулеза, НЛ – нейтральные липиды. Ув. 34 000.

Низкая биоцидность макрофагов, расположенных на поверхности респираторного эпителия, и высокая устойчивость клеточных стенок возбудителя к ферментативному расщеплению – причина внутриклеточного паразитирования не только микобактерий туберкулеза, но также Leishmania, Legionella, Pseudomonas [2, 11]. Патогенетически важно, что часть АМ с незавершенным фагоцитозом попадает в богатый сосудами интерстиций, где становится центром привлечения лимфоцитов и моноцитов. Направленное продвижение мононуклеаров в зону гранулемы связано с формированием градиента концентрации хемотоксинов, которые выделяют пораженные возбудителем резидентные макрофаги [47]. К ним относятся такие медиаторы воспаления, как ФНО, IL1, ФАТ (фактор активации тромбоцитов), макрофагальный хемокин (MDC – от англ. macrophage derived chemokine), лейкотриены [28, 44]. Одновременно сигнал к формированию гранулемы поступает от сенсибилизированных Тлимфоцитов – эффекторов гиперчувствительности замедленного типа. Среди цитокинов, которые они вырабатывают, важное значение для гранулемогенеза имеют фактор торможения миграции моноцитов и IL2. Они ускоряют приток и закрепляют моноциты в очаге инфекции, регулируют их трансформацию в клетки с разной функциональной направленностью. Фагоцитирующие мононуклеары экссудата обладают большим, чем у резидентных макрофагов, микробицидным потенциалом, так как продуцируют активные формы кислорода. С помощью фермента оксидазы фагоцитов (phox) происходит восстановление молекулярного кислорода и окисление никотинамид-динуклеотид-фосфата, в ходе которого образуется супероксидный анион-радикал [48]. С помощью супероксиддисмутазы он может превращаться в более сильный микробицидный фактор – пероксид водорода. Обсуждается возможность продукции активированными МЛ оксида азота, ингибирующего бактериальные рибонуклеотидредуктазы [49]. Вместе с тем в МФ эти процессы выражены в значительно меньшей степени, чем в полиморфноядерных лейкоцитах [2]. Привлечение последних в очаг воспаления приводит к некрозу мононуклеарной гранулемы.

Другим показателем несостоятельности макрофагальных механизмов элиминации некоторых инфекционных агентов является фиброз очага воспаления. Реакцию запускают сенсибилизированные Тлимфоциты, которые активируют дифференцировку моноцитов в секретирующие макрофаги, в том числе эпителиоидные клетки и клетки Пирогова – Ланхганса. При изучении их ультраструктурной организации обращает внимание редукция лизосомального аппарата и фагосом на фоне большого числа секреторных везикул в эктоплазме (рис. 4-53). С этими клетками связывают продукцию в гранулеме большого количества ростовых факторов и цитокинов, усиливающих аттракцию, пролиферацию и синтез фибриллярных белков фибробластами [44]. Одни (IL1, ИФНгамма, ФНО, КСММ) подготавливают (коммитируют) фибробласт к синтезу, другие (ТФР, фактор роста фибробластов – ФРФ) – его запускают. Замечено, что один и тот же модулятор может поразному коммитировать фибробласты в разные фазы воспаления. Например, в период усиленного роста гранулемы IL1 побуждает фибробласты к синтезу коллагеназы, разрушающей коллаген. Впоследствии он может активировать ТФР, ускоряющий синтез фибриллярных белков в этих клетках [2]. В свою очередь фибробласты, индуцированные макрофагами, вырабатывают цитокины, стимулирующие секреторную функцию МФ. Повышенная выработка элементов фиброзной ткани может также происходить при концентрации в гранулеме гиперактивных, секретирующих IL2, Тлимфоцитов. К числу таких заболеваний, очевидно, можно отнести саркоидоз, для которого характерно преобладание в гранулеме эпителиоидных клеток различной степени зрелости. Это находит свое отражение в макрофагальной формуле БАЛ (подсчет относительной доли содержания макрофагов с разным фенотипом), где секретирующих макрофагов почти в 3 раза больше, чем при диссеминированном туберкулезе [15, 18].

path: pictures/0453.png

Рис. 4-53. Эпителиоидная клетка с большим числом ВЗ в цитоплазме. Материал БАЛ при диссеминированном туберкулезе легких. ВЗ – секреторные везикулы. Ув. 14 200.

type: dkli00064

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, МЛ – гетерогенная популяция мононуклеаров, расположенных в различных отделах органа, но обеспечивающих единую систему защиты от эндо– и экзогенных нарушителей тканевого гомеостаза. Осуществляя фагоцитоз любого «лишнего» материала, они обеспечивают определенный уровень естественной резистентности организма и одновременно являются эффекторами развития ГЗТ, становления противоинфекционного иммунитета. Все продукты секреции МЛ, которые в норме являются физиологическими регуляторами клеточных и гуморальных реакций в регионе, могут выступать в качестве движущего начала мононуклеарного воспаления. Функциональная мобилизация легочных МФ особенно наглядно проявляется в ходе развития гранулематозной реакции, отражающей особенности дифференцировки мононуклеаров в зависимости от этиологического фактора, особенностей региона, общей резистентности организма. В связи с этим изучение структурнофункциональной гетерогенности макрофагов БАЛ (определение макрофагальной формулы) создает реальную основу для расширения возможностей дифференциальной диагностики различных гранулематозных заболеваний легких.

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. – Новосибирск: Наука, 1983. – 254 с.

2.Маянский Д.Н., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии: Руководство для врачей. – Новосибирск, 1997. – 249 с.

3.Белоцкий С.М., Суслов А.П., Литвинов В.И. Факторы естественной резистентности при инфекциях // Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова – М., 1994. – С. 72 – 90.

4.Lipscomb M.F., Bice D.E., Lyons C.R. et al. The regulation of pulmonary immunity // Adv. Immunol. – 1995. – Vol. 59. – P. 369.

5. Riches D.W.H. Signalling heterogeneity as a contributing factor in macrophage functional heterogeneity // Semin. Cell. Biol. – 1995. – Vol. 6. – P. 377.

6.Лепеха Л.Н. Макрофаги легких // Клеточная биология лёгких в норме и при патологии / Под ред. В.В. Ерохина, Л.К. Романовой. – М.: Медицина, 2000. – С. 234 – 252.

7.van Furth R., Diesselhoff-den Dulk M.M.C., Mattie H. Quantitative study on the production and kinetics of mononuclear phagocytes during an acute inflammatory reaction // J. Exp. Med. – 1973. – Vol. 138. – P. 1314.

8.Tarling J.D., Coggle J.E. Evidence for the pulmonary origin of alveolar macrophages // Cell Tissue Kinet. – 1982. – Vol. 15. – P. 577.

9.Zhu H., Naito M., Umezu H. et al. Macrophage differentiation and expression of macrophage colony-stimulating factor in murine milky spots and omentum after macrophage elimination // J. Leukoc. Biol. – 1997. – Vol. 61. – P. 36.

10.Blusse van Oud Alblas A., van der Linden-Schrever B., van Furth R. Origin and kinetics of pulmonary macrophage during an inflammatory reaction induced by intra-alveolar administration of aerosolized heat-killed BCG // Am. Rev. Respir. Dis. – 1983. – Vol. 128. – P. 276.

11.Серов В.В., Пауков В.С. Воспаление: Руководство для врачей. – М.: Медицина, 1995. 640 с.

12.Лепеха Л.Н., Ловачева О.В., Ерохин В.В. Особенности макрофагальной формулы бронхоальвеолярного смыва у больных деструктивным туберкулёзом лёгких // Пробл. туб. – 2003. – 12. – С. 17 – 22.

13.Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия лёгких: Атлас // Под ред. А.Г. Чучалина. – М.: Атмосфера, 2004. – 112 с.

14.Филиппов В.П. Бронхоальвеолярный лаваж при диффузных поражениях лёгких. – М.: Медицина, 2006. – 80 с.

15.Николаева Г.М. Цитология туберкулёза и других гранулематозов лёгких. – М.: МНПЦБТ, 2003. – 164 с.

16.Geiser M., Serra A.L., Crus-Orive L.M., Baumann M., Jmhof V. Efficienty of airway macrophage recovery by bronchoalveolar lavage in hamsters: a stereological approach // Eur. Respir. J. – 1995. – Vol. 8. – 10. – P. 1712 – 1718.

17.Rankin J.A., Marcy T., Rochester C.L. et al. Human Airway Macrophages // Amer. J. Rev. Respir. Dis. – 1992. – Vol. 145. – 4. – P. 928 – 933.

18.Лепеха Л.Н. Сурфактантная система лёгких при экспериментальном туберкулёзном воспалении и оценка её морфофункционального состояния у человека: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. – М., 1995. – 44 с.

19.Ohmer-Schrock. Interaction of lung surfactant protein A with alveolar macrophages // Microsc. Res. Tech. – 1993. – Vol. 26. – P. 374 – 380.

20.Postle A.D., Caesal P.A., Normand J. Hormonal effects on the synthesis of prosphatidylcholine molecular specels by organ cultures of human fetal lung // Progress in Respiration Research. Basic Research on Lung Surfactant. – 1990. – Vol. 25. – P. 311 – 317.

21.Yollub E.O., Yolwami S.K., Sperber K., Marom Z. Isolation and characterization of a macrophage-derived high molecular weight protein involved in the regulation of mucus-like glycoconjugate secretion // J. Allergy Clin. Immunol. – 1992. – Vol. 89. – 31. – P. 696 – 702.

22.Bowden D.N. The alveolar macrophage // Environ. Health Perspect. – 1984. – Vol. 55. – P. 327 – 341.

23.Fisher E.S., Lauffenburger D.A., Daniele R.P. The effect of alveolar macrophage chemotaxis on bacterial clearance from the lung surface // Amer. Rev. Resp. Dis. – 1988. – Vol. 137. – P. 1129 – 1134.

24.Антонюк С.В. Морфофункциональное состояние респираторного отдела лёгких при экспериментальном силикозе: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Симферополь, 1993. – 20 с.

25.Morphologic analisis of alveolar macrophages recovered from individuals with chronic inorganic dustbexposure / Takemura T., Rom W.N., Ferrang V.J., Crystal R.C. // Amer. Rev. Resp. Dis. – 1985. – Vol. 131. – P. 196 – 197.

26.Downing J.Z., Pasula R., Wright J.R., Twigg H.L. Surfactant protein a promotes attachment of Mycobacterium to alveolar macrophages during invection high human immunodeficiency virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1995. – Vol. 92. – 11. – P. 4848 – 4852.

27.Ройтс А., Бростофф, Мейл Д. Иммунология. – М.: Мир, 2000. – 480 с.

28.Ma J., Mandelin J., Ceponis A. Regulation of macrophage activation // Cellular and Molecular Life Sciences. – 2000. – Vol. 60. – P. 2334 – 2346.

29.Crowell R.E., Heaphy E., Valdez Y.E. et al. Alveolar and interstitial macrophage populations in the murine lung // Exp. Lung. Res. – 1992. – Vol. 18. – P. 435.

30.Bilyk N., Holt P.G. Inhibition of the immunosuppressive activity of resident pulmonary alveolar macrophages by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor // J. Exp. Med. – 1993. – Vol. 177. – P. 1773.

31.Covin R.B., Brick T.G., Bailie M.B., Peters-Golden M. Altered expression and localization of 5'-lipoxygenase accompany macrophage differentiation in the lung // Am. J. Physiol. – 1998. – Vol. 275. – P. 303.

32.Franke-Ullmann G., Pfortner C., Walter P. et al. Characterization of murine lung interstitial macrophages in comparison with alveolar macrophages in vitro // J. Immunol. – 1996. – Vol. 157. – P. 3097.

33.Khalil N., Bereznay O., Sporn M., Greenberg A.H. Macrophage production of transforming growth factor beta and fibroblast collagen synthesis in chronic pulmonary inflammation // J. Exp. Med. – 1989. – Vol. 170. – P. 727.

34.Adamson I.Y., Letourneau H.L., Bowden D.H. Comparison of alveolar and interstitial macrophages in fibroblast stimulation after silica and long or short asbestos // Lab. Invest. – 1991. – Vol. 64. – P. 339.

35.Khalil N., O'Connor R.N., Unruh H.W. et al. Increased production and immunohistochemical localization of transforming growth factor-beta in idiopathic pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. – 1991. – Vol. 5. – P. 155.

36.Masten B.J., Yates J.L., Koga M.P., Lipscomb M.F. Characterization of accessory molecules in murine lung dendritic cell function: Roles for CD80, CD86, CD54, and CD40L // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. – 1997. – Vol. 16. – P. 335.