Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

meta:

author:

fio[ru]: Г.М. Сахарова, Н.С. Антонов, С.А. Андреева

codes:

next:

type: dklinrek

code: III.XIII

Табакокурение – один из основных факторов риска развития заболеваний и преждевременной смерти. По данным Всемирного банка, в России ежегодно умирают около 330 000 людей от заболеваний, вызываемых табакокурением [32]. У длительно курящего человека вероятность преждевременной смерти увеличивается на 30%.

Поскольку табачный дым является одной из основных причин, вызывающих заболевания легких, среди которых рак, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма взрослого человека, лечение табакокурения должно быть тесно связано с респираторной медициной.

type: dkli00496

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ТАБАКОКУРЕНИЯ

Во всем мире, по текущим оценкам, в 2006 г. 40,0% мужчин и 18,2% женщин являлись постоянными курильщиками по сравнению с 40,9% и 17,8% соответственно в 2002 г. [31, 32]. Замедление темпов распространенности табакокурения среди взрослого населения в Европейских странах является результатом активного внедрения Рамочной конвенции ВОЗ по борьбе против табака.

В настоящее время Россия относится к странам с самой высокой распространенностью табакокурения, т.е. более 50% [21]. Уровень табакокурения среди различных групп населения немного различается, но остается высоким как для взрослого населения, так и для детей и подростков. Табакокурение зависит от уровня образования и достатка людей. Доказано, что распространенность табакокурения среди лиц, имеющих высшее образование, несколько ниже, чем среди менее образованных людей. До сих пор распространенность табакокурения среди мужчин выше, чем среди женщин. Однако табакокурение среди женщин нарастает и его распространенность среди юношей и девушек различается уже незначительно (табл. 18-2) [4].

Таблица 18-2. Распространенность табакокурения среди различных групп населения в России, 2006 г.

Пол

Взрослые, %

Молодежь

18–21 год, %

Подростки

13–15 лет, %

Мужчины

60,4

46,1

38,3

Женщины

25,5

34,9

28,7

Рост распространенности табакокурения влечет за собой увеличение заболеваемости болезнями, для которых курение является значимым фактором риска. По данным Минздравсоцразвития РФ, в Российской Федерации число ежегодно регистрируемых больных с диагнозами хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита и эмфиземы, установленными впервые в жизни, в последние годы нарастает (с 198,9 на 100 000 населения в 2002 г. до 219 на 100 000 населения в 2005 г.).

По данным Всемирного банка, полученным по анализу расчетных показателей 2003 г. по двум регионам: Республике Чувашии (аграрный район) и Кемеровской области (промышленный район), – и экстраполяции на общенациональный уровень, оценка государственных и негосударственных расходов здравоохранения, связанных с лечением заболеваний, риск развития которых увеличивается при табакокурении, составили для болезней сердечнососудистой системы (гипертония, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология) 83 млрд рублей, или 20,8% суммарных затрат на здравоохранение; для болезней органов дыхания (острые инфекции верхних дыхательных путей, грипп, пневмония, хронические заболевания нижних дыхательных путей) – 42 млрд рублей, или 13,1% суммарных затрат на здравоохранение [32].

type: dkli00497

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ТАБАЧНОГО ДЫМА

Табачный дым является аэрозольной смесью более 4000 химических веществ, составляющих его твердую и газообразную фазы [18]. Наиболее токсичными веществами, находящимися в твердой фазе табачного дыма, являются никотин, бензперен и другие циклические углеводороды, Nнитрозонорникотин, бетанафтиламин, полоний-210, никель, кадмий, мышьяк, свинец. Газовая фаза содержит угарный газ, ацетальдегид, ацетон, метанол, оксид азота, цианид водорода, акролейн, аммоний, бензен, формальдегид, нитрозамины, винилхлорид. В газовой фазе выявляется 10¹⁵ радикалов в одной затяжке (монооксид азота, диоксид азота, пероксинитрит и др.), а в твердой фазе – 10¹⁸ (пероксид водорода, гидроксил радикал, супероксидный анион-радикал и др.) [1]. Табачный дым оказывает системный эффект на организм человека, поскольку токсичные вещества проникают через альвеолокапиллярную мембрану в артериальную кровь, доставляются ко всем тканям организма и запускают патологические процессы во всех органах человека. Многие вещества оказывают местное воздействие на легкие, приводя к развитию системных и функциональных нарушений.

В настоящее время имеются строгие доказательства того, что экспозиция вторичным табачным дымом так же опасна для человека, как и дым главного потока, который вдыхает активный курильщик. Вторичный дым сходен по составу с дымом главного потока в связи с тем, что он содержит тот же комплекс химических соединений, включая формальдегид, цианид водорода, угарный газ, аммоний, никотин и др. Многие из этих веществ являются канцерогенами, и их концентрации как в главном потоке, так и во вторичном дыме практически не различаются. В обоих этих потоках обнаружено около 50 канцерогенов. Один из них – 4(метилнитрозамино)1(3 перидил)1бутанон (NNK) – является специфическим для табачного дыма и относится к канцерогенам первого порядка. Доказано, что в моче как активных, так и пассивных курильщиков, значительно увеличивается уровень метаболитов этого канцерогена [31].

Табачный дым является одним из основных источников радикалов, которые попадают в легкие. К оксидантам табачного дыма относятся свободные радикалы, NO, семихиноновые радикалы, гидроксильные радикалы и пероксид водорода (H₂O₂) [22], которые инициируют окислительные реакции и участвуют в цепи образования более реактивных радикалов (реактивные кислородные формы). Некоторые вещества поглощают радикалы, нейтрализуя их. Таким образом, важным для организма является баланс радикалов и поглотителей радикалов.

Свободный радикал – это атом или молекула, которая имеет один или более непарных электронов. Если два радикала сталкиваются, они формируют ковалентную связь, сопровождающуюся объединением электронов. Радикалы могут отдавать свои электроны другим молекулам или принимать электрон от другой молекулы для формирования электронной пары. При этом молекула, ранее не имевшая свободного электрона, становится свободным радикалом. Вещества, которые легко вступают в реакцию с радикалом, называются поглотителями радикалов (антиоксидантами) и после этого сами становятся радикалами и вступают в реакцию с другими поглотителями радикалов до образования нейтрального вещества. К поглотителям радикалов относятся витамины Е и С, глутатион [1]. Глутатион в высокой концентрации содержится в легких [11].

Реактивные фагоциты, включая моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и большинство типов макрофагов, приводят к образованию супероксида О₂ ^– , который разрушает микроорганизмы. Под действием NOсинтазы образуется оксид азота (NO), который является радикалом, поэтому он может легко реагировать с другими радикалами, например такими, как О₂ ^– . В результате этой реакции продуцируются сильные оксиданты [22].

Табачный дым способствует притоку и активации нейтрофилов и макрофагов. Лейкоциты курящего человека высвобождают больше оксидантов, таких, как супероксидный анион (О₂ ^– ) и H₂O₂, по сравнению с лейкоцитами некурящего человека. Альвеолярные макрофаги курящего человека содержат большее количество железа и высвобождают больше свободного железа, чем макрофаги некурящих [24]. Свободное железо также способствует образованию очень реактивных гидроксильных радикалов.

При преобладании оксидантов над антиоксидантами развивается оксидативный стресс, при котором респираторный тракт подвергается структурным и функциональным нарушениям. Наиболее важные защитные антиоксиданты содержатся в жидком слое, выстилающем эпителий. К ним относятся глутатион и витамины С и Е, которые вступают в реакции с радикалами, как описано выше.

Показано, что при увеличенном содержании оксидантов снижается синтез эластина и коллагена, разрушается структура внеклеточного матрикса, в частности гиалуроната [34]. Деполимеризация протеогликанов в легких приводит к снижению вязкости внеклеточного матрикса. Оксидативный стресс может также инициировать или усиливать изменения бронхиальной стенки. Перекисное окисление липидов может высвобождать арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов и, следовательно, простагландины и лейкотриены. Увеличивается продукция интерлейкина1 (IL1) и интерлейкина8 (IL8) [17]. Другие воздействия включают изменения в белковой структуре, приводящей к видоизменению антигенности и, таким образом, иммунного ответа, сокращению гладкой мускулатуры, нарушению функционирования бетаадренорецепторов, стимуляции бронхиальной секреции, расслаблению или сокращению гладкой мускулатуры сосудов легких и активации тучных клеток [26, 30, 33, 34]. Оксидативный стресс может инактивировать антипротеазы, такие, как ингибитор альфа₁протеиназы и ингибитор лейкопротеазы. Изменения в эпителиальном альвеолярном слое являются результатом как прямого воздействия поступивших со вдохом оксидантов, так и вышеперечисленных изменений [14]. Под воздействием табачного дыма может наблюдаться секвест-рация нейтрофилов в легочном микроциркуляторном русле [23]. Увеличение количества и длительность нахождения этих клеток воспаления содействуют местному увеличению продукции свободных радикалов и привлечению новых клеток воспаления. В результате оксидативный стресс активирует фактор транскрипции ядерного фактора каппа-би (NFkB), который переключает гены на выработку туморнекротического фактора альфа (TNF альфа), ИЛ8 и других белков воспаления, таким образом, усиливая воспалительный процесс [10].

Под прямым воздействием НО* или NO₂, N₂O₃, ONOO ^– , содержащихся в табачном дыме, на эпителиальные клетки бронхиального дерева происходят разрывы ДНК. Гидроксихиноновые и семихиноновые радикалы табачного дыма могут также продуцировать оксиданты, которые разрывают ДНК, вызывая мутации генов. Разрывы ДНК, инициируемые активными формами кислорода, часто встречаются в мононуклеарных лейкоцитах, инкубированных с активированными нейтрофилами курильщиков. Некоторые генные мутации могут рассматриваться как уникальные маркеры повреждения оксидантами ДНК. Мутации генов р53 и K ras связаны с токсическим действием табачных оксидантов. Развитие рака легкого у курильщиков во многом обусловлено оксидативным повреждением ДНК [29].

type: dkli00498

БОЛЕЗНИ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ТАБАКОКУРЕНИЕМ

Употребление табака является одним из факторов риска развития рака различной локализации, сердечнососудистых и легочных заболеваний. Увеличивается риск развития следующих заболеваний: синдрома внезапной детской смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта, окклюзионной болезни периферических артерий, аневризмы аорты, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы легких, пневмонии, эзофагита, лейкоплакии, гингивитов, инсулиннезависимого сахарного диабета, респираторной инфекции, туберкулеза, остео-пороза, катаракты, макулярной дегенерации, болезней кожи [18]. Табакокурение во время беременности увеличивает риск преждевременных родов, низкой массы тела новорожденного, спонтанных родов, преждевременного отхождения плаценты, внутриутробной смерти, внутриутробной инфекции. У мужчин и женщин развиваются нарушения репродуктивной системы: снижение фертильности, импотенция, нарушения в образовании спермы [31].

В результате того, что в табачном дыме находится большое количество канцерогенов, относительный риск развития новообразований в различных органах повышается: рак легких (15 – 30), почек и мочевого пузыря (3), ротовой полости (4 – 5), глотки (4 – 5), пищевода (1,5 – 5), гортани (10), поджелудочной железы (2 – 4), желудка (1,5 – 2), печени (1,5 – 2,5), миелоидной лейкемии (1,5 – 2) [31].

В настоящее время доказано, что риск развития перечисленных заболеваний увеличивается под воздействием не только активного, но также и пассивного курения. Наибольший вред пассивное курение наносит детям. Оно приводит к развитию бронхитов, пневмонии, тяжелой бронхиальной астмы и воспалению среднего уха.

Табачный дым, воздействуя на ряд лекарств, ускоряет их метаболизм. Кроме того, никотин или другие химические вещества табачного дыма при взаимодейст-вии с некоторыми лекарственными препаратами могут оказывать противоположное фармакологическое действие (табл. 18-3) [27].

Таблица 18-3. Взаимодействие табачного дыма и лекарственных препаратов

Лекарственный препарат

Взаимодействие (эффекты по сравнению с некурящими)

Коррекция эффекта

Антипирин

Кофеин

Аминазин

Клозапин

Дисметилдиазепам

Эстрадиол

Эстрон

Мембраностабилизатор

Флувоксамин

Галоперидол

Имизин

Лидокаин

Оланзапин

Оксазепам

Пентазоцин

Фенацетин

Бутадион

Такрин

Теофиллин

Ускоряет метаболизм

Курящим требуются более высокие дозы, которые снижаются после отказа от курения

Оральные контрацептивы

Усиливается тромбообразование; увеличивается риск развития инсультов и инфарктов миокарда

Не назначаются курящим, особенно женщинам старше 35 лет

Циметидин и другие Н ₂-блокаторы

Ниже эффективность лечения язв ЖКТ, высокий процент рецидивов

Рекомендуется использование веществ, защищающих слизистую оболочку

Пропранолол

Меньший антигипертензивный эффект, меньшая антиаритмическая эффективность

Рекомендуется использовать селективные бета-блокаторы

Нифедипин (и, возможно, другие блокаторы кальциевых каналов)

Менее выраженный антиангинальный эффект

Требуется принимать более высокие дозы и/или разные антиаритмические препараты

Диазепам, хлордиазепоксид (и, возможно, другие седативные препараты)

Меньший седативный эффект

Курящим требуются более высокие дозы

Пропоксифен

Снижение обезболивающего эффекта

Курящим требуются более высокие дозы

ХРОНИЧЕСКИЕ БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Хроническая обструктивная болезнь легких в 90% случаев развивается под воздействием табачного дыма [4, 5, 10]. Табакокурение также увеличивает риск развития бактериальной и вирусной инфекции респираторного тракта. Болезнь легких курящего человека объединяет несколько симптомов и синдромов: кашель, повышенная продукция мокроты, гипервоздушность и бронхиальная обструкция. Патогенетические механизмы повреждающего действия табачного дыма приводят к цилиарной дисфункции, гиперплазии слизистых желез, увеличению числа бокаловидных клеток, воспалению, плоскоклеточной метаплазии, скоплению мокроты в мелких бронхах, деструкции альвеол и уменьшению числа мелких артерий [10, 16]. Воздействие свободных радикалов приводит к увеличению активности эластазы, которая разрушает эластин и соединительную ткань, и снижению антипротеазной активности. Большую роль в патогенезе играет монооксид углерода, который, соединяясь с гемоглобином, уменьшает доставку кислорода к тканям, приводя к развитию гипоксии. Уровень карбоксигемоглобина у активно курящих людей колеблется от 3 до 10%, в то время как у некурящих людей он практически равен нулю [18].

Табакокурение может способствовать развитию и более тяжелому течению бронхиальной астмы взрослого человека, которая, как правило, развивается в возрасте от 17 до 33 лет. У активных курильщиков по сравнению с никогда не курившими и бросившими курить выявляется бронхиальная астма более тяжелого течения [19]. Пассивное курение также влияет на развитие и течение бронхиальной астмы [25, 28]. Это обусловлено тем, что даже короткая экспозиция табачного дыма приводит к гиперреактивности бронхов [35]. Исследования показали, что у детей, матери которых курят, в течение первого года жизни в 2,1 раза чаще, чем у детей некурящих матерей, развивается бронхиальная астма [20].

Табакокурение вызывает другие заболевания легких, к которым относятся бронхиолит, десквамативный интерстициальный пневмонит [15]. Около 90% больных гистиоцитозом Х являются активными курильщиками. Бронхиолит и десквамативный интерстициальный пневмонит имеют одинаковые клеточные патологические признаки и характеризуются скоплением в альвеолах пигментированных макрофагов. Бронхиолит («бронхиолит курильщика») часто протекает бессимптомно и может проявиться после отказа от курения. Десквамативный интерстициальный пневмонит чаще проявляется у курящих людей в возрасте после 40 лет. Табакокурение может также приводить к развитию идиопатического легочного фиброза [26].

Табакокурение является фактором риска развития респираторной инфекции, а также инфекции других органов (табл. 18-4), причем это касается как активного, так и пассивного курения. К механизмам развития этой патологии относятся как структурные, так и иммунологические изменения, которые развиваются под воздействием веществ табачного дыма. К структурным изменениям относятся перибронхиальное воспаление и фиброз, увеличение проницаемости слизистой оболочки, нарушение мукоцилиарного клиренса, изменения в адгезии патогенов и разрушение респираторного эпителия [5, 18]. Иммунологические механизмы включают изменения клеточного и гуморального иммунитета [9]. К ним относятся снижение уровня иммуноглобулинов, снижение продукции антител в ответ на определенные антигены, снижение числа CD4⁺лимфоцитов и увеличение числа CD8⁺лимфоцитов, подавление фагоцитарной активности и замедление высвобождения цитокинов. Большинство иммунологических нарушений, вызванных табакокурением, нормализуется в течение 6 нед после отказа от курения.

Таблица 18-4.Табакокурение и инфекционные заболевания

Инфекционное заболевание

Отношение шансов

(95% доверительный интервал)

Пневмококковая пневмония

2,6 (1,9–3,5)

Болезнь легионеров

3,5 (2,1–5,8)

Менингококковая инфекция

2,4 (0,9–6,6)

Периодонтальная инфекция

2,8 (1,9–4,1)

Грипп

2,4 (1,5–3,8)

Иммунодефицитные состояния

3,4 (1,6–7,5)

Туберкулез

4,5 (4,0–5,0)

НИКОТИНОВАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Небольшие дозы никотина, содержащиеся в табачном дыме, обладают локомоторным стимулирующим эффектом, таким же, как амфетамин и кокаин [12]. Локомоторный стимулирующий эффект никотина является результатом увеличенного высвобождения дофамина из nucleus accumbens задних отделов мезолимбической системы [12, 13]. Увеличенная секреция дофамина происходит в ответ на усиленный импульс. Параллельно со стимуляцией секреции дофамина происходит стимуляция рецептора Nметил-Dаспартата (NMDA), который связывает глицин и потенцирует активность глутамата. Существует высокая вероятность того, что никотиновая зависимость также проявляется через те же самые дофаминовые реакции, которые вызываются амфетамином и кокаином [18]. Однако при длительном воздействии никотина на рецепторы они теряют чувствительность. Кроме того, никотин стимулирует высвобождение норадреналина в области гиппокампа. Таким образом, никотин проявляет свое воздействие через высвобождение медиаторов ЦНС, среди которых основными являются дофамин, норадреналин и 5гидрокситриптамин [35].

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) – управляемые лигандами ионные каналы (LGIC). nAChR состоят из пентамерических LGIC, которые обнаруживаются как в ЦНС, так и в периферических нервных структурах, и включают альфа и бета подтипы с большим числом вариантов (от альфа 2 до альфа 9, от бета 2 до бета 4, гамма ,дельта ,эпсилон) [3, 4]. nAChR состоят на 90% из 2альфа₄ и 3бета₂подтипов с высоким сродством к цитизину и никотину [15]. Другие формы nAChR, обнаруженные как в ЦНС, так и в периферической нервной системе, содержат только альфа₇подтип. В отличие от центральной роли при автономной нейротрансмиссии и мышечном сокращении у nAChR, расположенных в ЦНС, обнаружено несколько модулирующих реакций. В настоящее время установлена роль nAChR в патофизиологии некоторых заболеваний, таких, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и др. [18, 35]. Кроме того, они также играют ключевую роль в отказе от курения, аналгезии, тревожных состояниях и нейропротекции.

Нейронные никотиновые рецепторы обнаруживаются в различных отделах ЦНС как в области терминальных нервных окончаний, так и в соматодендритических дофаминсекретирующих нейронах, расположенных в среднем мозге ( nucleus accumbens) [13]. Они располагаются в 4 регуляторных системах организма: центральной нервной системе, в мозговом веществе надпочечников, в нервномышечных синапсах и в вегетативных ганглиях. На органы, не содержащие никотиновых рецепторов, никотин не действует.

Никотин является одним из наиболее сильных токсичных алкалоидов, индуцирующих эффект зависимости, также как кокаин и героин. Стимуляция и адаптация дофаминергических нейронов мезолимбической системы обусловливает развитие никотиновой зависимости, толерантности и проявлений симптомов отмены. Действие никотина на другие отделы нервной системы двухфазное: сначала наблюдается стимуляция, а затем угнетение. Вегетативные ганглии являются первичными мишенями действия никотина. В малых дозах никотин стимулирует ганглии, большие дозы вызывают короткую стимуляцию, а затем наступает блокада вегетативных ганглиев, что проявляется снижением кровяного давления, атонией кишечника. В нейромышечных синапсах стимулирующий компонент действия никотина намного слабее, чем в дофаминергической системе. Однако улучшение синаптической передачи с нервов на мышцы, повышение тонуса мышц дает ощущение бодрости после курения [5, 18].

Выделяется несколько форм никотиновой зависимости: идеаторная, диссоциированная, психосоматическая [3]. Идеаторная форма, которая встречается у 10 – 15% курящих лиц, имеет определенный преморбидный фон (сенситивношизоидный, гипертивношизоидный, эпитимные черты), и влечение к курению табака проявляется на идеаторном уровне. Пациенты отмечают, что желание курить локализуется в голове, когда в определенных ситуациях или через определенные промежутки времени, независимо от пациента, независимо от его воли и сознания возникает в голове мысль о курении, которая приобретает навязчивый характер и исчезает в момент закуривания. Другая, диссоциированная (60 – 65%), – наиболее распространенная форма, когда влечение проявляется в виде автоматизма и пациент даже не замечает, как он закуривает. Личности с таким типом зависимости склонны к депрессивным формам реагирования с широким спектром соматоневрологических расстройств. Одновременно эти пациенты жалуются на усиление тревожности, возбудимости, раздражительности, нарушение внимания, сна, которые проявляются при попытках отказаться от курения. Самая сложная форма, где роль играет наследственный фактор, – это психосоматическая форма (20 – 25%), при которой одновременно задействованы различные компоненты влечения к курению: невротический, соматовегетативный, идеаторный. При этом пациенты не могут четко определить, как проявляется у них курение. Пациент не задумывается о том, сколько сигарет и когда он выкуривает, акцентируя внимание на том, чтобы сигареты у него всегда были с собой в достаточном количестве.