Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"
Автор книги: А. Чучалин
Жанр:
Медицина
сообщить о нарушении
Текущая страница: 116 (всего у книги 191 страниц)
При сочетании ИЛФ с эмфиземой легких КТВР является единственным методом, позволяющим оценить выраженность эмфиземы, которая преимущественно локализуется в верхних отделах, и разграничить ее с кистозными изменениями, характеризующими «сотовое легкое».
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ИЛФ
Морфологическая картина при ИЛФ соответствует гистологическому паттерну обычной интерстициальной пневмонии (ОбИП). Ключевыми чертами ОбИП являются: массивный фиброз, вызывающий ремоделирование архитектуры легких с частым формированием «сотовых» изменений; фокусы фибробластов, расположенные по периферии плотных фиброзных полей; «пятнистый» или негомогенный тип распределения морфологических изменений (рис. 11-2). Пятнистость или гетерогенность поражения паренхимы проявляется чередованием неизмененных легочных единиц, очагов интерстициального воспаления, фиброза и кистозных (сотовых) изменений. Изменения больше выражены в субплевральной и парасептальной областях паренхимы легких, особенно в заднебазальных сегментах.
Зоны фиброза содержат ацеллюлярный коллаген, фокусы фибробластов, активно синтезирующих коллаген, и миофибробласты. Зоны сотовой дегенерации легких представлены грубой соединительной тканью, в которую замурованы кистознорасширенные воздухоносные пространства, выстланные изнутри гиперплазированным бронхиолярным или кубовидным альвеолярным эпителием; альвеолоциты I типа замещаются альвеолоцитами II типа, иногда присутствуют признаки метаплазии. Также в полях фиброза часто находят реактивную мышечную гиперплазию; происхождение гиперплазированных миоцитов, вероятнее всего, имеет связь с бронхиолами или мелкими кровеносными сосудами, а не с миофибробластами из молодой соединительной ткани. Внутри измененных альвеол могут обнаруживаться муцин, белковый детрит, кристаллы холестерина, макрофаги и другие клетки. Стенки сосудов значительно утолщены в области фиброзных полей и могут быть нормальными в непораженной ткани легких. Следует подчеркнуть, что паттерн ОбИП при ИЛФ практически неотличим при ОбИП, которая может присутствовать и при других ИЗЛ (системные заболевания соединительной ткани, хронический гиперчувствительный пневмонит, лекарственнообусловленный легочный фиброз), т.е. не является патогномоничным для ИЛФ. Таким образом, справедливой является новая догма: «все ИЛФ являются ОИП, но не все ОИП являются ИЛФ».
БРОНХОАЛЬВЕОЛЯРНЫЙ ЛАВАЖ
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) имеет определенное диагностическое значение при ИЛФ, позволяет оценить течение, прогноз и мониторирование воспаления при терапии заболевания. Характерными находками БАЛ при ИЛФ являются повышение общего числа клеток, увеличение числа нейтрофилов и эозинофилов. Однако данные признаки встречаются и при других ИЗЛ (асбестоз, лекарственно обусловленные легочные фиброзы, силикозы), что ограничивает диагностическую ценность БАЛ. Эозинофилия БАЛ, как абсолютное число, так и процент эозинофилов, может быть связана с неблагоприятным прогнозом ИЛФ. Пациенты с повышенным числом эозинофилов в БАЛ имеют, как правило, плохой ответ на терапию стероидами. Лимфоцитоз БАЛ связан с хорошим ответом на терапию стероидами и относится к положительным прогностическим факторам заболевания. Однако не исключено, что ранние наблюдения повышения лимфоцитов БАЛ включали не только больных ИЛФ, но и больных с другими формами ИИП (например НИП).
type: dkli00265
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ ИЛФ
Длительное время считалось, что трансбронхиальная биопсия (ТББ) не имеет диагностического значения при ИЛФ, что связано с малым размером (2 – 5 мм) получаемого образца и, следовательно, его меньшей информативностью. Учитывая относительную безопасность ТББ, данная процедура часто выполняется на ранних этапах обследования больных для исключения других ИЗЛ: гранулематозов (саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит), криптогенной организующейся пневмонии, опухолей, инфекционных заболеваний, эозинофильной пневмонии, гистиоцитоза, альвеолярного протеиноза. Относительно недавно исследование, выполненное в двух известных центрах США, продемонстрировало, что у большой доли больных ИЛФ (более 40%) морфологический диагноз ОбИП может быть установлен по данным ТББ (при наличии в образцах ткани фокусов фибробластов и «сотовых» изменений).
Открытая биопсия легких является «золотым» диагностическим стандартом при ИЛФ и позволяет не только установить диагноз, но и предсказать прогноз заболевания и возможный ответ на терапию. Менее инвазивным методом биопсии, получающим все большую популярность в последнее время, является торакоскопическая биопсия легких (ТСБЛ). ТСБЛ позволяет выполнить забор такого же числа и размера образцов, что и при открытой биопсии, однако при ТСБЛ сокращаются продолжительность дренажа плевральной полости, длительность пребывания больных в стационаре и число осложнений процедуры (около 9%). Средняя продолжительность дренирования плевральной полости зависит не от числа или размера биоптатов, а от выраженности функциональных изменений (например, показана обратная корреляция с общей емкостью легких). Хирургическая биопсия легких требуется далеко не всем больным. По данным крупных эпидемиологических исследований, хирургическая биопсия легких проводится только у 11 – 12% больных ИЛФ.
Определенный диагноз ИЛФ при наличии хирургической биопсии, доказывающей ОбИП, должен соответствовать следующим критериям.
1. Исключение других интерстициальных заболеваний легких, вызванных известными причинами, такими, как: прием лекарств, экспозиция к вредным факторам внешней среды, системные заболевания соединительной ткани.
2. Изменения функциональных легочных тестов включают свидетельства рестриктивных нарушений (снижение жизненной емкости легких (VC) и, часто, повышение отношения FEV1/FVC) и/или нарушения газообмена [повышение АаРО2 (альвеолоартериального градиента по кислороду) в покое или при нагрузке или снижение DLCO (диффузионной способности легких)].
3. Типичные изменения (описаны ниже) по данным рентгенографии грудной клетки или компьютерной томографии высокого разрешения.
Хотя хирургическая биопсия легких позволяет установить самый точный (определенный) диагноз ИЛФ и считается «золотым стандартом» диагностики, она не является обязательным и единственно верным диагностическим методом ИЛФ. Широкое использование хирургической биопсии легких при ИЛФ сдерживает ее очевидные недостатки: инвазивность, высокая стоимость процедуры, задержка в назначении терапии, невозможность многократного повторения. Многим больным с предполагаемым ИЛФ хирургическая биопсия не показана изза тяжести их состояния. Кроме того, хирургическая биопсия сопряжена и с высоким риском для больного. В исследовании Utz и соавт., проанализировавших исходы больных ИЛФ после биопсии легких за 10летний период в клинике Mayo, была выявлена довольно высокая летальность больных через 30 дней после данной процедуры – около 22%.
Согласительная комиссия ATS/ERS предложила клинико-рентгенологические критерии для определения вероятного диагноза ИЛФ без проведения биопсии легких (табл. 11-5). У взрослого иммунокомпетентного больного наличие всех четырех больших и, как минимум, трех из четырех малых критериев повышает вероятность правильного диагноза ИЛФ.
Таблица 11-5. Клинико-рентгенологические критерии вероятного диагноза ИЛФ
Большие критерии
1.Исключение других интерстициальных заболеваний легких, вызванных известными причинами, такими, как: прием лекарств, экспозиция к вредным факторам внешней среды, системные заболевания соединительной ткани.
2.Изменения функции внешнего дыхания, включающие рестриктивные изменения и нарушение газообмена.
3.Двусторонние ретикулярные изменения в базальных отделах легких с минимальными изменениями по типу «матового стекла» по данным компьютерной томографии высокого разрешения.
4.По данным трансбронхиальной биопсии или бронхоальвеолярного лаважа нет признаков, свидетельствующих об альтернативном диагнозе.
Малые критерии
1.Возраст более 50 лет.
2.Незаметное, постепенное появление диспноэ при физической нагрузке.
3.Длительность заболевания более 3 месяцев.
4.Инспираторная крепитация в базальных отделах легких.
По данным исследования Raghu и соавт., только на основании клинических критериев можно поставить диагноз ИЛФ с очень высокой специфичностью (97%), однако чувствительность клинических критериев не такая высокая (62%), что предполагает, что до одной трети больных с подозрением на ИЛФ и недавним началом заболевания будут нуждаться в проведении биопсии легких.
Проведение хирургической биопсии легких может быть рекомендовано больным с атипичными клиническими и КТВР признаками ИЛФ, при взвешенном риске инвазивного характера данной процедуры (табл. 11-6).
Таблица 11-6. Показания к хирургической биопсии легких у больных с диффузными интерстициальными заболеваниями легких
–Клиническая картина, не типичная для ИЛФ;
–Возраст < 50 лет;
–Системные признаки заболевания;
–Рентгенологическая картина, не характерная для ИЛФ;
–»Нормальная» рентгенологическая картина;
–Быстрое прогрессирование заболевания;
–Рецидивирующие пневмотораксы;
–Польза от постановки правильного диагноза превышает риск хирургической манипуляции.
type: dkli00266
ТЕРАПИЯ
К сожалению, приходится признать, что современная медицина пока не располагает эффективными методами терапии ИЛФ. До сих пор отсутствуют данные о терапии, способной улучшить выживаемость или качество жизни больных ИЛФ.
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Современная терапия ИЛФ построена, в основном, на противовоспалительной терапии (кортикостероиды и цитостатики), т.е. препаратах, способных воздействовать на воспалительные и иммунологические звенья развития заболевания. Базой такого подхода служит положение, что прогрессирующий фиброз, лежащий в основе ИЛФ, является следствием хронического персистирующего воспаления, что хроническое воспаление предшествует и неизбежно ведет к фиброзу и что агрессивное подавление воспаления может блокировать последующее формирование фиброзных изменений.
Широко используются три режима противовоспалительной терапии: монотерапия глюкокортикостероидами (ГКС), комбинация ГКС с азатиоприном и комбинация ГКС с циклофосфаном. Согласительная комиссия ATS/ERS рекомендует отдавать предпочтение двум последним режимам (табл. 11-7), хотя веских оснований их превосходства над монотерапией ГКС нет.
Таблица 11-7. Современные рекомендации терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита (ATS/ERS, 2000)
Кортикостероиды (преднизолон или другие стероидные препараты в дозе, эквивалентной преднизолону)
0,5 мг/кг «тощей» массы тела в сутки в течение 4 нед
0,25 мг/кг идеальной массы тела в сутки в течение 8 нед
Снижать дозу до 0,125 мг/(кгxсут) или 0,25 мг/кг через день
плюс
Азатиоприн
2 – 3 мг/кг «тощей» массы тела в сутки
Максимальная доза 150 мг/сут
Начальная доза составляет 25 – 50 мг/сут, дозу повышают на 25 мг каждые 1 – 2 нед до достижения максимальной дозы
или
Циклофосфамид
2 мг/кг «тощей» массы тела в сутки
Максимальная доза 150 мг/сут
Начальная доза составляет 25 – 50 мг/сут, дозу повышают на 25 мг каждые 1 – 2 нед до достижения максимальной дозы
Терапия проводится, как минимум, в течение 6 месяцев. Ответ на терапию определяется клиническими симптомами, данными рентгенографии и функциональными показателями. Обязательно тщательное мониторирование побочных эффектов терапии.
Во многих центрах основой медикаментозной терапии ИЛФ попрежнему остаются таблетированные ГКС. Терапия ГКС приводит к объективному эффекту лишь у 15 – 20% больных ИЛФ (табл. 11-8), однако «ответчики» имеют более благоприятный прогноз по сравнению с «неответчиками», и, к сожалению, очень часто до начала терапии нельзя с уверенностью предсказать ответ на терапию. Лучший ответ на стероиды наблюдается у более молодых больных (<50 лет), женщин, при наличии изменений по типу «матового стекла» по данным КТВР и повышенной пропорции лимфоцитов (>25%) в жидкости БАЛ.
Таблица 11-8. Исследования, посвященные иммуносупрессивной терапии у больных ИЛФ
Исследование
Терапия
Дизайн исследования
Результаты исследования
Douglas et al., 1997
Преднизолон vs колхицин
Проспективное исследование, 22 больных получали колхицин, 22 больных получали преднизолон (исторический контроль)
У двух пациентов из группы преднизолона отмечено улучшение DL CO, у 4 – улучшение FVC
Douglas et al., 1998
Преднизолон vs колхицин
Рандомизированное исследование, включавшее 26 больных; 12 пациентов получали преднизолон
Ни у одного больного из группы преднизолона не было отмечено улучшения; 9 из 12 больных умерли, стабильное состояние отмечено у 2 из 12 больных
Ziesche et al., 1999
Преднизолон vs IFN-γ1b
Рандомизированное контролируемое исследование, включавшее 18 больных, ранее получавших ГКС и цитостатики
Ухудшение у всех больных, принимавших преднизолон
Daniil et al., 1999
Преднизолон vs преднизолон и азатиоприн vs преднизолон и циклофосфамид
Ретроспективное исследование; включало 12 больных, получавших либо преднизолон (n = 3), или преднизолон и азатиоприн (n = 3), или преднизолон и циклофосфамид (n = 6)
Улучшение у 1 из 12 больных (прирост FVC и/или DL CO> 15%); у 2 из 12 больных – стабильное состояние; у 9 из 12 больных – ухудшение или смерть
Nicholson et al., 2000
Преднизолон vs преднизолон и циклофосфамид
Ретроспективное исследование; включало 28 больных, которые получали либо преднизолон (n = 10), либо преднизолон и циклофосфамид (n = 18)
Улучшение у 3 из 28 больных (прирост FVC или DL CO> 15%); у 19 –
стабильное состояние; у 8 –
ухудшение
Zisman et al., 2000
Циклофосфамид
Проспективное исследование, 19 больных, у которых не было ответа на преднизолон
Улучшение у 1 из 19 больных (снижение по шкале CRP > 10 баллов)
Douglas et al., 2000
Преднизолон vs колхицин vs отсутствие терапии
Ретроспективный анализ 487 больных
Не было отмечено различий в группах больных, получавших и не получавших терапию
Riha, 2002
ГКС vs ГКС и циклофосфамид vs отсутствие терапии
Ретроспективный анализ 27 больных: 8 больных получали только ГКС, 7 – получали ГКС и циклофосфамид, 8 – не получали терапию
Не было отмечено различий в группах больных, получавших и не получавших терапию
Collard et al., 2004
Преднизолон и циклофосфамид vs отсутствие терапии
Ретроспективный анализ 164 больных; 82 получали терапию преднизолоном и циклофосфамидом; 82 – не получали терапию
Не было отмечено различий в группах больных, получавших и не получавших терапию
Обычно начальная суточная доза преднизолона составляет 1 мг/(кг идеального веса x сут) (максимум до 80 мг/сут). Чаще всего всю суточную дозу назначают в один прием, после завтрака. Через 4 недели проводится оценка переносимости такой терапии. Критерии оценки эффективности терапии при ИЛФ представлены в табл. 11-9. Если произошло улучшение или стабилизация функциональных показателей, то в течение последующих 3 месяцев суточную дозу преднизолона уменьшают до 0,5 мг/(кгxсут). В течение дальнейших 6 месяцев при улучшении или стабилизации состояния больного дозу преднизолона постепенно уменьшают до 0,25 мг/(кгxсут). При отсутствии ответа на стероиды – добавление азатиоприна. Проблемой назначения высоких доз ГКС является большое число побочных эффектов (до 90%). Наиболее частые побочные эффекты: повышение веса, кожные изменения, раздражительность, артериальная гипертензия, кушингоид, гипергликемия, катаракта, глаукома, тревога, депрессия, остеопороз, миопатия. Соотношение «польза/риск» при назначении преднизолона больным ИЛФ смещено в сторону риска в возрасте > 70 лет, при ожирении (BMI > 35 кг/м2), остеопорозе, сахарном диабете.
Таблица 11-9. Оценка ответа на терапию у больных с ИЛФ
Улучшение
Стабилизация
Ухудшение
Симптомы
↓ одышки и кашля
Нет изменений
одышки и кашля
Rh-графия и КТ
↓ изменений
Нет изменений
изменений
ЖЕЛ
>10%
Изменения +– 10%
↓ >10%
DLCO
>15%
Изменения +– 15%
↓ >15%
АаРО2
↓ > 10 мм рт.ст.
Изменения +– 10 мм рт.ст.
> 10 мм рт.ст.
Циклофосфамид является цитотоксическим алкилирующим препаратом, его иммуносупрессивное действие опосредуется через уменьшение числа лейкоцитов, особенно лимфоцитов. Азатиоприн относится к пуриновым аналогам: основным механизмом действия является блокада синтеза ДНК. Азатиоприн индуцирует лимфопению, снижает число Т и Влимфоцитов, подавляет синтез антител, снижает число натуральных киллеров. По сравнению с циклофосфамидом азатиоприн имеет менее выраженный иммуносупрессивный эффект, однако обладает противовоспалительным действием: блокада синтеза простагландинов, снижение проникновения нейтрофилов в очаг воспаления. Оптимальной считается доза цитостатиков, при которой происходит снижение общего числа лейкоцитов до 3 – 4 тыс./мл или числа лимфоцитов в 2 раза.
Базисом для рекомендации назначения комбинированной терапии при ИЛФ являются результаты двух рандомизированных контролируемых исследований, показавших, что комбинированная терапия может снижать летальность больных с ИЛФ.
Главным контраргументом против назначения цитостатиков при ИЛФ является высокий потенциал развития побочных эффектов, особенно при использовании циклофосфамида. Основными побочными эффектами обоих препаратов являются панцитопения (при снижении числа лейкоцитов ниже 3 тыс./мл или тромбоцитов ниже 100 тыс./мл доза препаратов должна быть снижена). Кроме лейкопении, на фоне терапии циклофосфамидом могут развиваться такие побочные эффекты, как геморрагический цистит, опухоли мочевого пузыря, стоматит, диарея, повышенная чувствительность организма к инфекциям. К осложнениям терапии азатиоприном относятся желудочно-кишечные нарушения, гонадо и тератотоксичность. При назначении цитостатиков мониторинг больных должен включать общий анализ крови еженедельно в течение первого месяца, затем один раз каждые 2 – 4 недели; при терапии циклофосфаном требуется еженедельный анализ мочи на гематурию. Невозможность обеспечения такого строгого мониторинга в амбулаторных условиях часто делает невозможным назначение больным ИЛФ препаратов данного класса.
АНТИФИБРОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Разочаровывающие результаты терапии ИЛФ противовоспалительными агентами привели к развитию альтернативного подхода, сфокусированного на снижении избыточной депозиции матрикса (коллагена) в легких или ускорению распада коллагена. К числу антифиброзных препаратов относятся Dпеницилламин, колхицин, интерферонгамма1b, пирфенидон.
Dпеницилламин является одним из первых антифиброзных препаратов, использованных при ИЛФ. Он блокирует образование поперечных связей коллагена и препятствует дальнейшему фиброобразованию. Препарат, как правило, более эффективен при лечении интерстициальных пневмоний на фоне СЗСТ. В настоящее время его применяют довольно редко, так как препарат обладает серьезными побочными эффектами (в их числе нефротический синдром). В проспективном контролируемом исследовании Selman и соавт. терапия больных ИЛФ комбинацией Dпеницилламина (600 мг/сут) с преднизолоном по своему клиническому эффекту не имела отличий от монотерапии преднизолоном.
К числу антифиброзных препаратов также относится колхицин. Он способен уменьшать продукцию макрофагами фибронектина, инсулиноподобного фактора роста, снижать конверсию проколлагена в коллаген, ингибировать миграцию и пролиферацию фибробластов. Препарат назначается в дозе 0,6 – 1,2 мг/сут, обычно в комбинации с низкими дозами преднизолона (10 мг/сут). В рандомизированном контролируемом исследовании Douglas и соавт. было показано, что терапия колхицином по сравнению с преднизолоном приводила к более медленному ухудшению функциональных показателей у больных ИЛФ. Однако терапия колхицином также не останавливает прогрессирования заболевания. Побочными эффектами терапии колхицином могут быть диарея, миопатия, но они возникают реже, чем при терапии стероидами.
Интерферон-гамма1b подавляет пролиферацию фибробластов и продукцию матричного протеина соединительной ткани и трансформирующего фактора роста бета (TGFбета). Результаты первого рандомизированного исследования Ziesche и соавт. были достаточно обнадеживающими: годичная терапия интерферономгамма1b (200 мкг п/к 3 раза в неделю) в сочетании с преднизолоном (7,5 мг/сут) по сравнению с той же дозой преднизолона привела к достоверному улучшению показателей общей емкости легких и РаО2 в покое и при физической нагрузке. Основными побочными эффектами интерферона являются ознобы, лихорадка и мышечные боли. После данного исследования было проведено крупное рандомизированное исследование, в которое было включено 330 больных ИЛФ. В течение 12 мес они получали либо интерферонгамма1b по схеме, представленной выше, либо плацебо. У больных, принимавших интерферонгамма1b, была отмечена тенденция к снижению летальности (10% vs 17%, p = 0,08). Других различий между группами терапии не наблюдалось, но ретроспективный субгрупповой анализ показал, что у больных с легкимсреднетяжелым ИЛФ (ЖЕЛ ≥ 62%) терапия интерферономгамма1b может улучшить прогноз (летальность 4% vs 12%, p = 0,04).
Перспективным антифиброзным препаратом является пирфенидон (pirfenidone). Препарат блокирует митогенные эффекты профибротических цитокинов, снижает синтез экстрацеллюлярного матрикса и ингибирует эффекты TGFбета. По данным проспективного открытого исследования фазы II, пирфенидон (в дозе до 3,6 г/сут) приводил к стабилизации функциональных показателей больных ИЛФ. В исследовании Azuma и соавт., включавшем 107 больных ИЛФ, проводилось изучение терапии пирфенидоном (больные были рандомизированы в группы пирфенидона и плацебо в соотношении 2:1). Через 9 мес от начала терапии у больных ИЛФ, у которых во время физической нагрузки SpO2 была >80%, отмечено преимущество терапии пирфенидоном: различие по показателям VC (0,1 л, р = 0,037) и SрO2 в конце 6минутного теста (р = 0,031). Интересно отметить, что исследование было досрочно прекращено, так как у больных группы плацебо наблюдалось достоверно большее число обострений ИЛФ (14% vs 0%).
АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ
Другим подходом к терапии ИЛФ является применение антиоксидантной терапии, так как дисбаланс в системе оксиданты/антиоксиданты играет важную роль в процессах повреждения и воспаления легких. В ряде исследований показан дефицит основного естественного экстрацеллюлярного антиоксиданта глютатиона на уровне альвеол. Nацетилцистеин (NAC) является предшественником глютатиона. В неконтролируемом исследовании Behr и соавт. терапия NAC per os в дозе 1,8 г/сут в течение 12 нед у больных, уже получающих иммуносупрессивную терапию, приводила к достоверному улучшению функциональных легочных показателей и повышению уровня глютатиона в жидкости БАЛ. Очень обнадеживающими являются результаты рандомизированного контролируемого исследования IFIGENIA, в котором проводилось сравнение эффективности терапии NAС в дозе 600 мг 3 раза в сутки per os и стандартной терапии (все больные также получали преднизолон в дозе 0,5 мг/кг веса в сутки и азатиоприн в дозе 2 мг/кг веса в сутки) в течение 1 года. 71 больной получал NAC и стандартную терапию, 68 больных – только стандартную терапию. На фоне терапии NAC у больных ИЛФ было отмечено замедление ухудшения функциональных показателей. Различие между группами через 12 мес исследования по показателю VC составило 0,18 л (95% ДИ 0,03 – 0,32), или относительное различие 9% (р = 0,02), и по показателю DLCO – 0,75 ммоль/мин/kPa (95% ДИ 0,27 – 1,23), или относительное различие 24% (p = 0,003). Летальность в течение 1 года между группами больных достоверно не отличалась: 9% у больных группы NAC и 11% у больных группы стандартной терапии (р = 0,69). Более того, у больных, принимавших NAC отмечено меньшее число миелотоксичных эффектов: (4% vs 13%, р = 0,03), что, возможно, отражает протективный эффект NAC при приеме азатиоприна.
Tomioka и соавт. показали эффективность терапии ингаляционного NAC (352 мг/сут) у больных ИЛФ. Исследование, длившееся 12 мес, носило контролируемый характер: 15 больных принимали ингаляционный NAC и 15 больных группы сравнения получали ингаляционный бромгексин. К концу исследования у больных группы NAC, по сравнению с больными группы контроля, были отмечены положительные различия по показателям SaO2 в конце 6минутного теста ( – 0,3±2,1% vs – 6,8±1,8%, р < 0,05), сывороточному муцину KL6 ( – 482±220 ед/мл vs 176±204 ед/мл, р < 0,05), и балльной оценке синдрома матового стекла по данным КТВР ( – 1,3±1,6 vs 6,7±1,5, р < 0,01).
В настоящее время ведущие эксперты при лечении ИЛФ отдают предпочтение схеме терапии, включающей 3 препарата (преднизолон, азатиоприн и NAC) (рис. 11-3).
НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ ИЛФ
Продолжается активный поиск препаратов для терапии ИЛФ. Среди потенциальных лекарственных средств, обладающих противовоспалительными и противофиброзными эффектами, можно отметить микофенолата мофетил, циклоспорин, иматиниб мезилат, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), сиролимус, сурамин, ингибиторы TNFальфа, антитела к TGFбета, антагонисты рецепторов лейкотриенов. В ретроспективном исследовании прием статинов и ИАПФ у больных ИЛФ не приводил к улучшению их выживаемости. Mикофенолата мофетил – препарат, близкий к азатиоприну, нарушает функцию лимфоцитов путем блокирования биосинтеза пуринов через ингибирование фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы. Недавно получены первые данные об эффективности данного препарата у больных ИИП на фоне СЗСТ: микофенолат хорошо переносился больными и приводил к небольшому улучшению показателей FVC, TLC, DLCO. Обоснование возможности использования препаратов при ИЛФ и описание проводимых исследований данных препаратов представлено в табл. 11-10.
path: pictures/11-3.png
Рис. 11-3. Алгоритм терапии больных ИЛФ (Raghu & Chang, 2004).
Таблица 11-10. Новые препараты для терапии ИЛФ
Обоснование и безопасность
Описание исследований
Босентан
• Эндотелин-1, секретируемый эндотелиальными и гладкомышечными клетками, обладает вазоактивным, митогенным и иммуномодуляторным эффектами. Он повышает продукцию TGF-β и обладает независимым стимуляторным эффектом на фибробласты.
• Босентан является антагонистом рецепторов эндотелина A и B
• Завершена II фаза исследований. Препарат не приводил к изменению теста с 6-MWT, но уменьшал число неблагоприятных событий – смертей и неудач терапии. Планируется III фаза исследования босентана при ИЛФ
Каптоприл, лозартан
• Ангиотензин II – вазоактивный пептид с митогенным эффектом в отношении фибробластов. Пролиферация фибробластов, активированная ангиотензинном II, может быть связана с аутокринной продукцией TGF-β.
• Препараты ингибируют АПФ и предотвращают Fas-индуцированный апоптоз альвеолярных эпителиальных клеток человека.
• Препараты ингибируют пролиферацию фибробластов in vitroи уменьшаю фиброз легких in vivo
• Не было отмечено эффекта на летальность в ретроспективном исследовании.
• Продолжается исследование в National Institute of Respiratory Diseases, Mexico
Циклоспорин
• Ингибиторный эффект T-лимфоцитов. Подавляет отсроченные аллергические реакции, отторжение аллографта и продукцию антител на T-клетки–зависимые антигены
• Несколько сообщений об эффективности препарата при ИЛФ, эффективность не доказана
Этанерсепт
• Этанерсепт – антагонист TNF-α.
• TNF-α – цитокин с митогенным эффектом на фибробласты и синтез коллагена
• Продолжается исследование II фазы
Иматиниб (Gleevec)
• Ингибитор нескольких протеин-тирозиновых киназ, которые играют роль в пролиферации опухолевых и мезенхимальных клеток, в т.ч. фибробластов.
• Ингибирует передачу сигнала PDGF, что, как показано на животных моделях, уменьшает фибропролиферативный ответ
• Продолжается исследование II фазы
Фактор роста кератиноцитов (Repifermin)
• Индуцирует пролиферацию альвеолоцитов II типа (анормальная стимуляция альвеолярных эпителиальных клеток может приводить к неблагоприятным последствиям, повышая интраальвеолярную антифибринолитическую активность и секретируя фиброгенные цитокины).
• Усиливает реэпителизацию ран без индукции формирования рубца или фиброза
• Внутривенный препарат.
• Не был эффективным при ОРДС.
• Продолжаются исследования II фазы при хронических кожных язвах и язвенном колите
Ловастатин
•Блокирует формирование грануляционной ткани путем индукции апоптоза фибробластов in vitroи in vivo
• В ретроспективном исследовании не показано влияния на выживаемость
Микофенолата мофетил (CellCept)
• Нарушает функцию лимфоцитов путем блокирования биосинтеза пуринов через ингибирование фермента инозин-монофосфат-дегидрогеназы
• Единичные сообщения об эффективности препарата при ИЛФ
Сиролимус (Rapamycin)
• Иммуносупрессивный агент, используемый при трансплантации, с антипролиферативнми свойствами.
• Ингибирует пролиферацию звездчатых клеток, что снижает потенциальный фибротический ответ при рецидивирующих заболеваниях печени
• Продолжается рандомизированное исследование в Австралии
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ЛЕГКИХ
Трансплантация легких является на сегодняшний день наиболее радикальным способом терапии ИЛФ. Выживаемость больных в течение 3 лет после трансплантации по поводу ИЛФ составляет около 60%.
Показания к трансплантации легких:
–диспноэ III – IV класс по NYHA;
–гипоксемия при физической нагрузке;
–снижение VC или FVC < 60 – 70%;
–снижение DLCO < 50%.
Ограничивающим фактором для трансплантации часто является пожилой возраст больных ИЛФ и быстрое прогрессирование заболевания. Поэтому не случайно среди всех больных, ожидающих трансплантации, самая высокая летальность отмечена у больных ИЛФ.
ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ
Кроме медикаментозной терапии, как и при других заболеваниях легких, при развитии гипоксемии используется терапия кислородом. Показания к длительной оксигенотерапии обычно не отличаются от принятых при хроническом обструктивном заболевании легких: РаО2 менее 55 мм рт.ст. в покое или РаО2 55 – 60 мм рт.ст. в покое при наличии признаков легочной гипертензии или полицитемии. Кислородотерапия способна уменьшить диспноэ, повысить интенсивность и длительность физических нагрузок у больных ИЛФ. При развитии легочной гипертензии, кроме О2, возможно использование вазодилататоров (см. главу «Легочные гипертензии»). Развитие инфекций трахеобронхиального дерева требуют использования антибактериальных и противогрибковых препаратов. Всем больным ИЛФ рекомендована регулярная вакцинация противогриппозными и антипневмококковыми вакцинами.
