Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

Автор книги: А. Чучалин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 132 (всего у книги 191 страниц)

Хотя исследование ФВД – важный диагностический тест при ГП, результаты его малочувствительны и неспецифичны. Нормальные показатели спирометрии не исключают наличия заболевания. Как только диагностическое подтверждение ГП получено, следует оценить ФВД, чтобы определить тактику ведения больного до восстановления или достижения стабильности функции легких.

type: dkli00336

РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На рентгенограмме грудной клетки при остром ГП заметны типичные микроузелковые образования. Они, как правило, диссеминированные и неоднородные. Лимфоаденопатия средостения на обычной рентгенограмме может быть незаметной. Легочный рисунок в ранних стадиях заболевания нормальный. Степень рентгенологических изменений плохо коррелирует с выраженностью симптомов или ухудшением функциональных показателей. У сельскохозяйственных работников (трактористов, комбайнеров и животноводов) мы наблюдали быструю смену одних рентгенологических признаков другими в течение 7 – 15 дней с момента заболевания острой формой ГП. Иногда изменения на рентгенограмме исчезали через 2 – 3 сут от начала развития клинических симптомов [15, 16].

Рентгенологическое исследование повторяют при отсутствии регресса острой стадии или через 4 – 6 нед, при условии исключения дальнейшей экспозиции АГ.

Для подострой формы характерны маленькие узелки и четкая линейная сетчатость. Хронический ГП может проявляться линейной сетчатостью, снижением объема легких и «сотовым легким» [42, 43].

КТ более чувствительна, чем рентгенография грудной клетки, в диагностике ГП. Наиболее типичные КТпризнаки ГП – многочисленные диффузные, плохо контурируемые центрилобулярные микроузелки, вероятно, отражающие наличие бронхиолита. Диффузные изменения «матового стекла» могут быть преобладающими в картине и находкой при КТ. В ранних стадиях данные КТ могут быть нормальными. В ряде обследований при подострых и хронических формах ГП птицеводов «сотовое легкое» диагностировано только в 50% случаев. Эмфизема в нижних отделах легкого определялась чаще у некурящих, что, возможно, связано с воспалением бронхов и их обструкцией. В центральной части легких участки гиперинфляции (мозаичный тип) возможны при наличии центробронхиолярного воспаления с воздушными ловушками. В ретроспективном исследовании у 182 пациентов с подострыми ГП КТВР были обнаружены мелкие (<15 мм диаметром) тонкостенные кисты в 13% случаев и умеренная реактивная медиастинальная лимфоаденопатия с максимальным диаметром узлов до 15 мм [44 – 46].

type: dkli00337

ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПРОВОКАЦИОННЫЙ ТЕСТ

Использование лабораторного ингаляционного провокационного теста в диагностике ГП ограничено изза недостатка стандартизированных антигенов. Ингаляция предполагаемого аэрозольного антигена наиболее информативна, когда острые симптомы и клинические проявления возникают в течение нескольких часов после экспозиции. В опытных лабораториях при наличии обученного персонала провокационный тест может быть целесообразен для дифференциации хронического ГП от других интерстициальных легочных заболеваний.

path: pictures/1213.png

Рис. 12-13. Ингаляционный провокационный тест: динамика симптомов больного, ФВД и данных парциального напряжения О₂ и СО₂.

При острых симптомах и имеющихся данных постэкспозиционного контроля за больным (температуры тела, лейкоцитарной формулы, спирометрии, диффузионной способности, рентгенографии органов грудной клетки) провокационный тест проводить не следует. Интерпретация результатов теста часто затруднена, а ингаляционная провокация у большинства пациентов с подозрением на ГП может вызвать рецидив острых симптомов с падением ОФВ₁ и ФЖЕЛ, а также с ухудшением газового состава крови [47].

type: dkli00338

БРОНХОАЛЬВЕОЛЯРНЫЙ ЛАВАЖ

БАЛ – чувствительный метод, подтверждающий наличие альвеолита у пациентов с ГП. Как правило, в БАЛ выявляют лаважный лимфоцитоз (30 – 70%) без эозинофилии или нейтрофилии, часто с преобладанием CD8⁺лимфоцитов. Абсолютное число макрофагов в пределах нормы, хотя процент их в БАЛ снижен изза высокого количества лимфоцитов. Концентрация IgM, IgG и IgА, как и общего белка и альбуминов, обычно повышена в БАЛ (хотя курение может снизить этот эффект).

Клеточный состав БАЛ подвержен значительным изменениям в зависимости от стадии заболевания и сроков, прошедших с момента последней экспозиции АГ. Лимфоцитоз БАЛ может сохраняться в течение многих лет после прекращения контакта с АГ, несмотря на улучшение других клинических параметров. Это ограничивает информативность исследования в динамике болезни, особенно при устранении воздействия АГ.

У некоторых лиц с ГП без явных клинических симптомов или со «смазанной» клинической картиной может иметь место лимфоцитарный альвеолит, ограничивающий диагностическую специфичность БАЛ. Корреляция результатов БАЛ с другими клиническими данными, включая изменения на рентгенограмме, ФВД и присутствие преципитирующих антител, как правило, невысокая, что подчас вводит врача в заблуждение [33, 34].

type: dkli00339

БИОПСИЯ ЛЕГКОГО

Биопсия легкого обычно показана пациентам, у которых нет полных клинических данных, необходимых для постановки диагноза ГП или исключения других заболеваний, которые требуют иного подхода к лечению.

Трансбронхиальной биопсии бывает достаточно, если она дополнена результатами КТ. Диагностически значимым считается увеличение содержания клеток воспаления в 6 – 10 раз в полученных образцах. При трансбронхиальной биопсии можно обнаружить интерстициальное лимфоцитарное воспаление, гранулемы, явления бронхиолита. Однако оценка воспалительной реакции при ГП часто требует трансторакальной биопсии легких.

Необходимо дифференцировать ГП от инфекционных гранулематозных процессов, включая грибковые заболевания и туберкулез. От саркоидоза ГП отличают воспалительные инфильтраты в интерстиции, отдаленные от гранулем, тогда как при саркоидозе такие инфильтраты находят и вокруг гранулем. Если учитывать существенное сходство гистологических проявлений этих гранулематозных процессов, одной гистологии без соответствующей клинической картины недостаточно для постановки диагноза [48, 49].

type: dkli00340

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ

Своевременная диагностика ГП необходима для предотвращения дальнейшей экспозиции АГ. С этой целью обычно используют следующий диагностический алгоритм (рис. 12-14).

path: pictures/12-14.png

Рис. 12-14. Диагностический алгоритм при подозрении на ГП.

У пациентов с одышкой, нормальной ФВД или с минимальными ее нарушениями динамическое исследование ФВД необходимо для выявления обострения и выбора тактики лечения, включая потребность в кислородотерапии. Тест с метахолином не дифференцирует БА от ГП и, как правило, вообще не проводится. Сывороточные преципитины используются в основном для постановки диагноза в тех обстоятельствах, когда был идентифицирован предполагаемый антиген. Однако отсутствие преципитинов не исключает диагноза ГП.

Поэтапная диагностика ГП включает:

–детальный сбор профессионального анамнеза, изучение анамнеза заболевания, санитарно-гигиенической характеристики условий труда и экологической ситуации в быту;

–физикальное обследование;

–исследование ФВД, включая спирометрию и определение диффузионной способности;

–рентгенографию органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях;

–КТВР, если рентгенограмма неинформативна;

–оценку вентиляционной и газообменной функций при наличии одышки;

–анализ сыворотки крови на преципитирующие антитела (отрицательные результаты не исключают ГП, но положительный результат может подтвердить экспозицию антигена);

–фибробронхоскопию с БАЛ, если диагноз вызывает сомнение. Трансторакальная биопсия легкого показана, если ФБС неинформативна.

type: dkli00341

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

Диагноз ГП подтверждается при наличии у пациента четырех основных и по крайней мере двух дополнительных критериев, если были исключены другие заболевания с подобными проявлениями.

Основные критерии:

1. Наличие характерных клинических признаков, которые появляются или усугубляются в течение нескольких часов после экспозиции антигена.

2. Подтверждение экспозиции базируется на анамнезе, экологическом исследовании, выявлении сывороточных преципитинов и/или антител в БАЛ.

3. Характерные изменения на рентгенограмме органов грудной клетки или КТВР.

4. Лимфоцитоз БАЛ.

5. Характерные гистологические изменения при биопсии.

6. Положительный провокационный тест (появление клинических симптомов и лабораторных изменений после экспозиции предполагаемого антигена).

Дополнительные критерии:

1. Влажные или сухие свистящие хрипы при аускультации легких.

2. Снижение диффузионной способности.

3. Артериальная гипоксемия в покое или при нагрузке.

Строгие диагностические критерии могут недооценить стертые случаи ГП, при которых рентгенограмма органов грудной клетки в норме и/или симптомы слабо выражены.

Детальный анамнез связи ГП с вредным воздействием окружающих АГ основа для выявления новых случаев болезни. Отсутствие или неадекватный сбор профессионального и экологического анамнеза вызывает трудности при постановке точного диагноза. Вероятность невыявления ГП базируется на нескольких факторах:

–симптомы заболевания и результаты клинического обследования неспецифичны и сходны с другими болезнями, такими, как астма, грипп, вирусная пневмония, саркоидоз и идиопатический легочный фиброз;

–начало заболевания может сопровождаться нормальной аускультативной картиной и ФВД, а также нормальной рентгенограммой;

–многие из микробных антигенов, которые вызывают ГП, распространены в окружающей среде, в связи с чем причинноследственную связь болезни с ними установить сложно;

–преципитирующие антитела часто не выявляются и могут исчезнуть с прекращением дальнейшей экспозиции.

В этих случаях больной не может быть расценен как пациент с ГП [29, 50, 51].

type: dkli00342

ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

Клиническое течение острого ГП отличается специфической вариабельно-стью симптомов. Если заболевание выявлено в ранние сроки манифестации клинических проявлений, то прогноз в плане выздоровления благоприятный. Дифференциальный диагноз ГП должен быть проведен с целым рядом заболеваний, имеющих отдельные сходные симптомы (табл. 12-7).

Таблица 12-7. Сходство между ГП и другими заболеваниями

Клинические проявление

Лимфоцитоз БАЛ

Гистологическая картина

БА

++

+

–

Саркоидоз

++

++

+

Вирусная микобактериальная пневмония

++

–

–

Микобактериальная инфекция

++

+

+

Грибковые заболевания

+

+

+

Другие интерстициальные болезни легких (васкулит, идиопатический легочный фиброз)

+

+

+

Бериллиоз

+

+

+

Лимфома/лейкоз

+

+

+

Ингаляция токсичных паров

+

–

–

Обозначения. «++» – очень большое сходство; «+» – большое сходство; « – «; – нет сходства.

При остром ГП симптомы (лихорадка, озноб, кашель) обычно исчезают через несколько дней или даже часов после прекращения экспозиции АГ. Недомогание, усталость и одышка могут сохраняться в течение нескольких недель. Обычно ЖЕЛ и DL_CO быстро восстанавливаются в первые две недели после острого периода. Однако некоторое ограничение ФВД может сохраняться до нескольких месяцев. В основном острые эпизоды проходят самостоятельно. Иногда заболевание прогрессирует, несмотря на прекращение ингаляционного воздействия АГ. Персистенция симптомов характерна для рецидивирующих острых эпизодов, реже встречается после единственного эпизода тяжелых симптомов атаки в ответ на вдыхание массивной дозы АГ.

Подострые и хронические формы ГП со стертыми симптомами и менее выраженными клинико-рентгенологическими отклонениями часто распознаются на поздних стадиях заболевания и, следовательно, прогноз при них хуже, чем при острых формах. Мониторинг клинических проявлений у пациентов ЛП в течение 18 лет показал четырехкратное снижение показателей ФВД в сравнении с контрольной группой. Четыре ребенка и пять взрослых с хроническим ЛП наблюдались от 6 мес до 10 лет после лечения ГКС и уменьшения или устранения контакта с АГ. Только у пятерых из девяти не было никакой симптоматики, но у всех сохранялись сывороточные преципитины. Нарушение функции легких было выявлено у четырех из них, один пациент умер после легочной трансплантации. Фатальное диффузное альвеолярное повреждение было описано как тяжелое осложнение хронического ЛП. В среднем смертность пациентов от ГП составляет от 1 до 10% [52 – 55].

Тотальная эмфизема (наиболее характерна для поздних стадий ЛФ) и фиброз (чаще как исход ЛП) – потенциальные осложнения ГП. В исследовании типа «случай – контроль» у 88 фермеров с ЛФ эмфизема выявлялась в 23% случаев, в то время как в контрольной группе – у 7%. Рецидивирующие обострения ЛФ в этом исследовании были связаны с риском развития эмфиземы [56]. По сравнению с контрольной группой у пациентов с ЛФ, наблюдавшихся на протяжении 14 лет, были значительно снижено DL_C и более выражено ограничение воздушного потока. В другом исследовании лиц с анамнезом ЛФ обструктивные нарушения (вследствие эмфиземы) доминировали в тех случаях, когда заболевание полностью не разрешилось; только 50% не имели остаточных явлений. В исследовании финских ученых у больных с ЛФ через 3 года была выявлена БА, требующая лечения. Пациенты с ГП от птичьих антигенов имеют более высокий риск развития фиброза по сравнению с пациентами, страдающими ЛФ, и низкую пятилетнюю выживаемость – как при идиопатическом легочном фиброзе [57].

Длительная экспозиция АГ иногда не приводит к клиническому ухудшению. Bourke и соавт. выявили, что 18 больных из 21 с острым ЛП продолжали контактировать с птицами в течение 10 лет после установления диагноза, используя улучшенную вентиляцию и респираторную защиту. В результате только шесть из них имели респираторные симптомы. Этот феномен может быть воспроизведен в исследованиях на животных, когда повторные ингаляции АГ у сенсибилизированных животных приводят к разрешению, а не к прогрессированию воспалительного ответа в легких. Эта модель воспалительного ответа еще не совсем понятна и пока не может служить основанием для подобной иммунотерапии [58].

На сегодняшний день нет ни одного функционального или биохимического маркера, который бы с точностью прогнозировал прогрессирование или разрешение ГП. Лимфоцитоз БАЛ может сохраняться в течение многих лет после прекращения экспозиции АГ и даже при клиническом выздоровлении.

Возраст и продолжительность антигенной экспозиции могут иметь прогностическую ценность в оценке вероятности выздоровления при «легком птицевода». Вероятность улучшения или выздоровления больше у птицеводов с ГП, которые контактировали с птицей менее 2 лет. Молодой возраст на момент диагностики и экспозиция антигена менее 6 мес после появления симптомов прогнозируют полное выздоровление [59].

type: dkli00138

ЛЕЧЕНИЕ

Основными методами лечения ГП являются ранняя диагностика и своевременное отстранение больного от контакта с антигеном. Если это не приводит к полному выздоровлению, необходима фармакотерапия.

УСТРАНЕНИЕ АНТИГЕНА

Элиминация причинного фактора из окружающей среды не только является первой ступенью в лечении ГП, но и служит профилактической мерой защиты других работников от возможного заболевания. Существует много способов устранения АГ. Одним из них является технический – замена ручного труда механизированным, изменение технологии самого трудового процесса, что позволяет предотвратить непосредственный контакт с АГ. Чрезвычайно важно исключить возможность роста микробной флоры во влажной среде: патогенных грибов и бактерий, служащих основной причиной ГП. Это возможно при помощи интенсивной очистки и дезинфекции вентиляционных устройств, фильтров, а также замены водяных разбрызгивателей и охладителей на системах закрытого типа. Необходимо контролировать присутствие спор плесневых грибов не только в помещении, но и на одежде, предметах обихода; своевременно их устранять как источники заражения.

Полностью устранить АГ бывает очень сложно. В первую очередь это касается птичьих АГ, которые сохраняются в помещении спустя 18 мес и более после удаления птицы из дома.

Антигены голубей могут быть обнаружены даже в помещении, где их никогда не было, если рядом с домом много экскрементов диких птиц.

Устранение АГ может быть успешным в том случае, когда он идентифицирован. Если этого не произошло, необходимо отстранить заболевшего человека от работы, привычных занятий, хобби. Это иногда служит альтернативным путем к выявлению причины заболевания. Однако социально-экономические аспекты не всегда позволяют больному покинуть рабочее место. В таких случаях допустимы временные изменения графика работы, позволяющие прервать контакт с АГ, – дополнительный отпуск, перевод на другие участки работы и др.

Протективный эффект от применения разного типа респираторов для ранее сенсибилизированных лиц не известен. Наилучший результат показало использование механического воздухоочистительного респиратора. Это позволило предотвратить острые эпизоды заболевания у лиц, имевших в прошлом «легкое фермера» [60, 61].

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

В период острых эпизодов ГП и при обострении ГП хронического течения показаны системные ГКС. Однако контролируемые клинические испытания по оценке терапевтического эффекта ГКС у больных с ГП отсутствуют. В тех случаях, когда функциональные нарушения легких минимальны и устранение экспозиции АГ способствует регрессии симптомов острого заболевания, ГКС совсем не обязательны. Более тяжелые клинические проявления болезни следует лечить преднизолоном, начиная с дозы 60 мг в день на фоне постельного режима, обеспечения кислородом и другой поддерживающей терапии.

Функцию легких необходимо мониторировать в течение первых 4 нед после начала лечения. При наличии положительной динамики лечение ГКС следует минимизировать до полного прекращения. По данным Monkare [60], 12недельное лечение преднизолоном больных с «легким фермера» оказывает тот же терапевтический эффект, что и 4недельное. Повторные курсы внутривенного введения метилпреднизолона в качестве пульс-терапии (15 мг/кг массы тела в течение 3 дней) иногда более эффективны, чем длительное лечение ГКС. Однако в каждом случае должен быть индивидуальный подход к терапии ГКС.

Если больного беспокоят кашель, затрудненное дыхание и чувство «стягивания» грудной клетки, целесообразно назначение бетаагонистов. Даже при наличии обструкции дыхательных путей ИГКС не оказывают ожидаемого эффекта.

В отдельных случаях, при неуклонном прогрессировании течения ГП, применяют цитостатические препараты, такие, как циклоспорин, азатиоприн и циклофосфамид. Тяжелые формы ГП с развитием «сотового легкого» являются показанием к трансплантации легкого.

type: dkli00214

ПРОФИЛАКТИКА

Предотвратить развитие ГП возможно, если соблюдать меры безопасности при работе (контакте) с этиологическими факторами болезни.

Как было отмечено выше, исключить экспозицию АГ удается с помощью воздухоочистительных респираторов. Однако изза дороговизны невозможно их повсеместное использование. Более простые противопылевые респираторы менее эффективны. Кроме того, их длительное ношение может привести к ощущению «нехватки воздуха», мацерации кожи лица, дискомфорту во время работы.

Одними из основных являются мероприятия по устранению микробной флоры в душевых кабинах, складских помещениях, амбарах, коровниках, на свино– и птицефермах и в других местах, где возможно скопление патогенных грибов и бактерий. Полное исключение воздействия АГ невозможно, поэтому сенсибилизированных лиц следует перемещать на другие места работы во избежание повторных вспышек заболевания [62].

type: dkli00064

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГП можно и вылечить, и предупредить, если заранее известен риск развития болезни и возможный ее источник. Диагностика одного случая ГП должна служить сигналом к поиску других подобных состояний среди лиц, работающих в одних и тех же условиях. Каждый случай ГП диктует необходимость проведения мероприятий по элиминации этиологических факторов из окружающей среды.

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Demedts M., Wells A.U., Anto J.M., et al. Interstitial lung diseases: An epidemiological overview. // Eur. Respir. J. Suppl. 32. P. 2-16, 2001.

2.Campbell J. Acute symptoms following work with hay. // Br. Med. J. 2. P. 1143-1144, 1932.

3.Вольфовская Р.Н., Вигдорчик Е.А. Заболевания, связанные со спорами плесневых грибков в пивоваренном производстве. // В сб. Аэрозоли на производстве.– Ленинград. 1939.С. 179-201.

4.Dickie H.A., Rankin J. Farmer's lung: An acute granulomatous interstitial pneumonitis occurring in agricultural workers. // J. Am. Med. Assoc. 167.P.1069-1076, 1958.

5.Диссеминированные процессы в легких. // Под ред. Н.В. Путова. – М. Медицина, 1984. С. 221.

6.Зорина Л.А., Сенкевич, Н.А., Монаенкова А.М. Патология органов дыхания, обусловленная вдыханием органических пылей. // материалы V Всесоюзного съезда терапевтов.– М., 1982. – ч.2.– с.102-104.

7.Banaszak E.F., Thiede W.H., Fink J.N. Hypersensitivity pneumonitis due to contamination of an air conditioner. // Engl. J. Med. 283 P.271-276, 1970.

8.Johnson C.L., Bernstein I.L., Gallagher J.S., et al. Familial hypersensitivity pneumonitis induced by Bacillus subtilis. // Am. Rev. Respir. Dis. 122. P. 339-348, 1980.

9.Хоменко А.Г., Ильина И.Н., Киреева Т.А. Выявление и профилактика экзогенных аллергических альвеолитов у сельских жителей. // В сб. научных трудов НЗЛ у работающих на промышленных предприятиях и в сельском хозяйстве – Л., 1985.– С.62-73.

10.Moore V.L., Fink J.N., Barboriak J. J. et al. Immunologie event in pigeon breeder,s disease. // J. allergy Clin. Immunol. 53, P. 319-328, 1974.

11.Boyd G., McSharry C.P., Banham S.W. et al. A current view of pigeon fancier's lung: A model for pulmonary extrinsic allergic alveolitis. // Clin. Allergy. 12.P.53-59, 1982.

12.Путов Н.В., Илькович М.М. Экзогенный аллергический альвеолит. // Фиброзирующие альвеолиты.– Л., 1986.– С.100-134.

13.Эглите М.Э. Аллергические заболевания у птицеводов. – Рига. Зинатне, 1990.– С.86-108.

14.Хоменко А.Г. Миллер С., Шиллина В. Экзогенный аллергический альвеолит.– М., 1987.– 272с.

15.Васильева О.С. Экзогенный аллергический альвеолит в сельском хозяйстве. Тезисы доклада 5-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. // Пульмонология. 1. 719 -1995.

16.Васильева О.С., Величковский Б.Т., Спирин В.Ф. Заболевания органов дыхания от органической пыли в сельскохозяйственном производстве. // Пульмонология 4. 1996.– С.5-9.

17. Parkers W.R. Occupational Lung Disorders – London. Butterworth – Heinemann LTD, 1994.– P.891

18.Vandenplas O., Malo J.L., Saetta M., et al. Occupational asthma and extrinsic alveolitis due to isocyanates. Current status and perspectives. // Br. J. Ind. Med. 50.P. 213-228, 1993.

19.Grant I.W., Blyth W., Wardrop V.E., et al. Prevalence of farmer's lung in Scotland. // Br. Med. J. 1. P. 530-534, 1972.

20.Terho I., Heinonen O.P., Lammi S. Incidence of clinically confirmed farmer's lung disease in Finland. // Am. J. Ind. Med. 10. P. 330, 1986.

21.Hodgson M., Morey P., Simon J. An outbreak of recurrent acute and chronic hypersensitivity pneumonitis in office workers. // Am. J. Epidemiol. 125. P. 631-638, 1987.

22.McSharry C., Lynch P.P., Banham S.W., et al. Seasonal variation of antibody levels among pigeon fanciers. // Clin. Allergy. 13.Р.293-299, 1983.

23.Kim K.T., Dalton J.W., Klaustermeyer W.B. Subacute hypersensitivity pneumonitis to feathers presenting with weight loss and dyspnea. // Ann Allergy 71.Р.19-23, 1993.

24.Flaherty D.K., Braun S.R., Marx J.J., et al. Serologically detectable HLA-A, B, and C loci antigens in farmer's lung disease. // Am Rev Respir Dis 122.Р.437-443, 1980.

25.Camarena A., Juarez A., Mejia M., et al. Major histocompatibility complex and tumor necrosis factor-alpha polymorphisms in pigeon breeder's disease. // Am. J. Respir. Crit. Car. Med. 163. Р. 1528-1533, 2001.

26.Schaaf B.M., Seitzer U., Pravica V., et al. Tumor necrosis factor-alpha -308 promoter gene polymorphism and increased tumor necrosis factor serum bioactivity in farmer's lung patients. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 163. Р.379-382, 2001.

27.Warren C.P. Extrinsic allergic alveolitis. A disease commoner in non-smokers. // Thorax 32.Р.567-569, 1977.

28.Munakata M., Tanimura K., Ukuta H. Smoking promotes insidious and chronic farmer's lung disease, and deteriorates the clinical outcome. // Intern. Med. 34.Р.966-971, 1995.

29.Lama M., Chapela R., Salas J. Hypersensitivity pneumonitis. Clinical approach and an integral concept about its pathogenesis. A Mexican point of view: In Lama MS, Barrios R (eds) // Interstitial Pulmonary Diseases: Selected Topics. Boca Raton, Fla: CRC Press, 1991, pp 171-195.

30.Facco M., Trentin L., Nicolardi L., et al. T cells in the lung of patients with hypersensitivity pneumonitis accumulate in a clonal manner. // J. Leukoc Biol 75.Р.798-804, 2004.

31.Patel A.M., Ryu J.H., Reed C.E. Hypersensitivity pneumonitis: Current concepts and future questions (see comment). // J Allergy Clin. Immunol. 108. Р. 661-670, 2001.

32.Fournier E., Tonnel A.B., Gosset P., et al. Early neutrophil alveolitis after antigen inhalation in hypersensitivity pneumonitis. // Chest 88. Р. 563-566, 1985.

33.Laflamme C., Israel-Assayag E., Cormier Y. Apoptosis of bronchoalveolar lavage lymphocytes in hypersensitivity pneumonitis. // Eur Respir J. 21. Р.225-231, 2003.

34.Denis M., Bedard M., Laviolette M., et al. A study of monokine release and natural killer activity in the bronchoalveolar lavage of subjects with farmer's lung. // Am. Rev. Respir. Dis. 147. Р.934-939, 1993.

35.Walls A., Roberts J., Godfrey R., et al. Histochemical heterogeneity of human mast cells: Disease-related differences in mast cell subsets recovered by bronchoalveolar lavage. // Int. Arch. Allergy. Appl Immunol 92. Р. 233-241, 1990.

36.Pardo .A, Barrios R., Gaxiola M., et al. Increase of lung neutrophils in hypersensitivity pneumonitis is associated with lung fibrosis. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 161. Р.1698-1704, 2000.

37.Cormier .Y, Belanger J., Laviolette M. Prognostic significance of bronchoalveolar lymphocytosis in farmer's lung. // Am. Rev. Respir. Dis. 135. Р.692-695, 1987.

38.Coleman A., Colby T.V. Histologic diagnosis of extrinsic allergic alveolitis. // Am. J. Surg. Pathol. 12. Р.514-518, 1988.

39.Vourlekis J.S., Schwarz M.I., Cool C.D., et al. Nonspecific interstitial pneumonitis as the sole histologic expression of hypersensitivity pneumonitis. // Am. J. Med 112. Р. 490-493, 2002.

40.Reyes C.N., Wenzel F.J., Lawton B.R., et al. The pulmonary pathology of farmer's lung disease. // Chest 81. Р.142-146, 1982.

41.Freedman P.M., Ault B. Bronchial hyperreactivity to methacholine in farmers' lung disease. // J. Allergy. Clin. Immunol. 67. Р.59-63, 1981.

42.Monkare S., Ikonen M., Haahtela T. Radiologic findings in farmer's lung. Prognosis and correlation to lung function. // Chest 84 .Р.460-466, 1985.

43.Lynch D.A., Rose C.S., Way D., et al. Hypersensitivity pneumonitis: Sensitivity of high-resolution CT in a population-based study. // AJR. Am. J. Roentgenol. 159. Р. 469-472, 1992.

44.Buschman D.L., Gamsu G., Waldron J.A. Jr, et al. Chronic hypersensitivity pneumonitis: Use of CT in diagnosis. // AJR Am J Roentgenol 159. Р.957-960, 1992.

45.Franquet T., Hansell D.M., Senbanjo T., et al. Lung cysts in subacute hypersensitivity pneumonitis. // J. Comput. Assist. Tomogr. 27. Р. 475-478, 2003.

46.. Niimi H., Kang E.Y., Kwong J.S. et al. CT of chronic infiltrative lung disease: Prevalence of mediastinal lymphadenopathy. // J. Compu. Assist. Tomogr. 20. Р.305-308, 1996.

47.Ramirez-Venegas A., Sansores R.H., Perez-Padilla R. et al. Utility of a provocation test for diagnosis of chronic pigeon breeder's disease. // Am. J. Respir. Cri. Care. Med. 158. Р. 862-869, 1998.

48.Drent M., Mulder P.G., Wagenaar S.S. et al. Differences in BAL fluid variables in interstitial lung diseases evaluated by discriminant analysis. // Eur. Respir. J. 6. Р. 803-810, 1993.

49.Laviolette M., Cormier Y., Loiseau A. et al. Bronchoalveolar mast cells in normal farmers and subjects with farmer's lung: Diagnostic, prognostic, and physiologic significance. //Am. Rev. Respir. Dis. 144. Р.855-860, 1991.

50.Lacasse Y., Selman M., Costabel U., et al. Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. // Am. J. Respi. Cri. Care. Med. 168 .Р.952, 2003.

51.Dangman K.H., Cole S.R., Hodgson M.J., et al. The hypersensitivity pneumonitis diagnostic index: Use of non-invasive testing to diagnose hypersensitivity pneumonitis in metalworkers. // Am. J. Ind. Med. 42. Р. 150-162, 2002.

52.Vourlekis J.S., Schwarz M.I., Cherniack R.M., et al. The effect of pulmonary fibrosis on survival in patients with hypersensitivity pneumonitis. // Am J Med 116. Р.662-668, 2004.

53.Schmidt C.D., Jensen R.L., Christensen L.T., et al. Longitudinal pulmonary function changes in pigeon breeders. // Chest 93. Р.359-363, 1988.

54.Grammer L.C., Roberts M., Lerner C. et al. Clinical and serologic follow-up of four children and five adults with bird-fancier's lung. // J. Allergy.Clin. Immunol. 85. Р.655-660, 1990.

55.Kokkarinen J., Tukiainen H., Terho E.O.: Mortality due to farmer's lung in Finland. // Chest 106. Р.509-512, 1994.

56.Erkinjuntti-Pekkanen R., Rytkonen H., Kokkarinen J.I. et al. Long-term risk of emphysema in patients with farmer's lung and matched control farmers. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 158. Р.662-665, 1998.

57.Erkinjuntti-Pekkanen R., Kokkarinen J.I., Tukiainen H.O. et al. Long-term outcome of pulmonary function in farmer's lung: A 14 year follow-up with matched controls. // Eur Respir J. 10. Р. 2046-2050, 1997.

58.Bourke S.J., Banham S.W., Carter R. et al. Longitudinal course of extrinsic allergic alveolitis in pigeon breeders. // Thorax 44. Р.415-418, 1989.

59.Richerson H.B., Richards D.W., Swanson P.A. et al. Antigen-specific desensitization in a rabbit model of acute hypersensitivity pneumonitis. // J. Allergy. Clin. Immunol 68. Р.226-234, 1981.

60.Monkare S.: Influence of corticosteroid treatment on the course of farmer's lung. // Eur. J. Respir. Dis. 64. Р.283-293, 1983.

61.Losa Garcia J.E., Mateos Rodriguez F., Jimenez Lopez A. et al. Effect of cyclosporin A on inflammatory cytokine production by human alveolar macrophages. // Respir Med 92. Р.722-728, 1998.

62.Nuutinen J., Terho E.O., Husman K. et al: Protective value of powered dust respirator helmet for farmers with farmer's lung. // Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 152. Р.212-220, 1987.