Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

Автор книги: А. Чучалин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 12 (всего у книги 191 страниц)

12 450±200

Свойства агониста

Частичный

Полный

Частичный

Внутренняя активность, % (активность адреналина принята за 100%)

4,9

20

<2

Интервал между назначением и началом бронхорасширяющего действия, мин

1–3

1–3

30

Продолжительность бронхорасширяющего действия, ч

3–5

12

12

бета₂Адреностимуляторы с быстрым началом действия (сальбутамол, фенотерол) обладают сравнительно небольшой липофильностью, благодаря чему активно распределяются в интерстициальной жидкости и очень быстро стимулируют рецепторы. Формотерол – препарат с промежуточной липофильностью, также хорошо распределяется в интерстициальной жидкости, но при этом значительная доля препарата накапливается между слоями клеточных мембран, образуя депо, которое расходуется по мере уменьшение концентрации внеклеточного формотерола. Это обеспечивает более длительное (12 ч) действие препарата, в отличие от сальбутамола и фенотерола, эффект которых сохраняется на протяжении 3 – 5 ч.

Наиболее липофильный бета₂адреностимулятор – салметерол практически отсутствует в интерстициальной жидкости. Поступая в клеточные мембраны и распределяясь вдоль них, салметерол активирует бета₂адренорецепторы, не выходя за пределы клеток [14], при этом начало действия препарата замедляется примерно на 30 мин.

Салметерол связывается с бета₂адренорецептором примерно на 12 ч. Объясняется это тем, что довольно протяженная молекула препарата прикрепляется к неактивной области рецептора. Будучи плотно связанной с рецептором, молекула салметерола подвижна, благодаря чему она многократно активирует рецептор в те моменты, когда активная салигениновая часть молекулы салметерола оказывается в активной области рецептора [15]. In vitro, в опытах на изолированных бронхах, салметерол (в отличие от формотерола) может выступать в качестве антагониста других бета₂адреностимуляторов [16], но до сих пор не ясно, имеет ли этот факт клиническое значение. Применение бетаадреностимуляторов у больных БА и ХОБЛ имеет ряд различий, которые суммированы ниже, в табл. 3-2.

Таблица 3-2. Особенности ответа на действие бета-2адреностимуляторов при БА и ХОБЛ [17]

БА

ХОБЛ

Ответ на применение β ₂адреностимулятора больше 15% (по степени прироста ОФВ ₁)

Ответ на применение βадреностимулятора меньше 15% (по степени прироста ОФВ ₁)

Прием β ₂адреностимулятора снижает уровень неспецифической гиперреактивности дыхательных путей

Неспецифическая гиперреактивность дыхательных путей, как правило, отсутствует

β ₂Адреностимуляторы эффективно устраняют симптомы БА или уменьшают их выраженность

β ₂Адреностимуляторы незначительно влияют на симптомы

Препараты с длительным действием используются для постоянной длительной терапии

Не влияют на течение заболевания

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При ингаляциях с использованием дозированных аэрозолей непосредственно в легкие поступает около 7% от дозы бета₂адреностимулятора. Еще 3 – 6% оказывается в альвеолах, а 77% дозы – в орофарингеальной области [18]. Таким образом, ввиду высокой биодоступности бета₂адреностимуляторов значительная часть дозы (до 28% при ингаляции сальбутамола) поступает в системный кровоток. Пиковая концентрация сальбутамола в плазме после ингаляции в зависимости от типа ингалятора составляет от 2,5 до 8,5 нг/л [19], что сопоставимо с уровнем концентрации после введения препарата внутривенно [20]. Большинство бета₂адреностимуляторов подвергается метаболизму в печени.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Большинство нежелательных эффектов бета₂адреностимуляторов определяется взаимодействием с бета₂адренорецепторами миокарда (на долю этих рецепторов приходится до 30%, а у больных с ХСН – до 50% от общего числа бетаадренорецепторов) и кровеносных сосудов. Воздействие препаратов этой группы на сердечнососудистую систему заключается в их положительном хроно– и инотропном воздействии на миокард, периферической вазодилатации (вплоть до коллапса), проаритмогенном действии, проявляющемся в удлинении интервала Q – T, а также в снижении концентрации ионов K⁺ и Mg²⁺ в крови [21].

При адекватном уровне кислорода в крови бета₂адреностимуляторы безопасны даже в очень высоких дозах. Например, после назначения 3200 мкг фенотерола (соответствует 32 стандартным дозам) или 1600 мкг сальбутамола (16 доз) не было клинически значимых нарушений ритма. Удлинение интервала Q – Tc на 15 – 25% от исходного отмечалось только у 5% больных, а удлинения Q – Tc более чем на 25% от исходного не отмечалось вообще [22].

В условиях гипоксии риск развития нежелательных эффектов при использовании бета₂адреностимуляторов короткого действия существенно увеличивается [23]. Например, после назначения 800 мкг сальбутамола общее периферическое сопротивление у больных снижалось в среднем на 18%, но если при этом пациент находился в состояние гипоксии, степень снижения периферического сопротивления достигала 30%.

Эпидемиологические исследования показали, что использование бета₂адреностимуляторов может сопровождаться увеличением риска острого инфаркта миокарда, особенно у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и у тех пациентов, которым бета₂адреностимуляторы назначаются впервые. В подгруппе больных, получавших бетаадреноблокаторы, риск оказался меньше, что подтверждает взаимосвязь острого коронарного синдрома с нежелательным влиянием бета₂адреностимуляторов на миокард [24, 25].

Результаты нескольких исследований указывают на повышение риска летальных нежелательных реакций у больных, принимавших бета₂адреностимуляторы длительного действия [26]. Особые опасения в этом плане вызывает салметерол. Смертность от БА при использовании этого препарата в ходе клинического исследования у 13 176 больных оказалась существенно выше, чем при использовании плацебо: 24 случая против 11 при использовании плацебо, относительный риск (ОР) 2,16 [27]. Особенно значительное повышение смертности при использовании салметерола наблюдалось среди афроамериканцев. C другой стороны, анализ примерно 6000 больных, принимавших участие в исследованиях формотерола [28], и результаты исследования RELIEF (более 9000 взрослых и детей, получавших формотерол в режиме по требованию) [29] не выявили отрицательного влияния формотерола на риск гибели от БА.

type: dkli00040

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

ГК C РЕЦЕПТОРЫ

Рецепторы к ГКС циркулируют в цитоплазме клеток. Взаимодействие между препаратом и его рецептором в этом случае выглядит сложнее, а реализация эффекта занимает больше времени, чем при взаимодействии с поверхностнорасположенными трансмембранными рецепторами.

Неактивный рецептор, циркулирующий в цитоплазме, обладает низкой аффинностью к ГКС и не может взаимодействовать с молекулой ГКС непосредственно. Для того чтобы произошла активация рецептора, он должен предварительно образовать комплекс с двумя протеинами hsр90 (относятся к группе протеинов теплового шока) и одним hsp56протеином [30], которые придают рецептору высокую аффинность. После присоединения молекулы ГКС связь рецептора и протеинов теплового шока распадается.

В цитоплазме комплексы ГКС – рецептор подвергаются димеризации и перемещаются в ядро в виде димеров (парами). Для того чтобы спаренные рецепторы могли присоединиться к ДНК и реализовать свои биологические эффекты, каждый димер объединяется с еще одним протеином теплового шока – hps70.

В регуляции активности ГКСрецепторов принимает участие целый ряд факторов: интерферон гамма, липополисахариды, тиоредоксин, рецептор эпидермального фактора роста, транспортная РНК, протеинкиназа С и ряд других [31]. Интерлейкины (IL2 и IL4) также могут влиять на аффинность ГКСрецепторов, снижая ее (один из механизмов ГКСрезистентности у больных БА) [32]. C другой стороны, находясь в клетке, ГКС могут нарушать стабильность мРНК некоторых медиаторов воспаления (IL1, IL6) независимо от воздействия на ДНК [33].

Активация ГКСрецепторов и последующая транскрипция генов, отвечающих за биологические (фармакологические) эффекты ГКС, требует значительного времени, между тем у ГКС имеются эффекты, которые проявляются спустя минуты или в первые часы после приема препарата, например повышение числа активных бета₂адренорецепторов (60 мин) [8] и активация эндотелиальной NOсинтетазы (30 мин) [34]. Предполагается, что подобные эффекты могут быть реализованы через трансмембранные ГКСрецепторы, подобные реагирующим на ГКС кислым гликопротеинам, обнаруженным у рептилий [35, 36].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Считается, что ГКС контролируют (напрямую или благодаря взаимодействию с другими факторами транскрипции) от 10 до 100 различных генов [37]. Кроме того, имеются данные о том, что ГКС, взаимодействуя с такими факторами транскрипции, как активатор протеина1 (AP1) и нуклеарный фактор kB (NFkB), способны подавлять экспрессию генов целого ряда белков, участвующих в процессах воспаления в дыхательных путях (цитокины, ферменты каскада воспаления, молекулы адгезии, рецепторы для медиаторов воспаления) [38] – табл. 3-3.

Таблица 3-3. Влияние ГКС на процессы транскрипции [39]

Увеличение транскрипции

Уменьшение транскрипции

Ингибиторы фосфолипазы A ₂(липокортин1 и СС10)

β ₂Адренорецептор

Антагонист рецепторов IL1

IkBα (ингибитор NFkB)

Цитокины (IL1, IL6, IL9, IL11, IL13, IL16, IL18, ФНОα, GMCSF, SCF)

Хемокины (IL8, RANTES, MIP1α, MCP1, MCP3, MCP4, эотаксин)

Индуцибельная NOсинтетаза (iNOS)

Индуцибельная циклооксигеназа (COX2)

Цитоплазменная фосфолипаза A ₂(cPLA2)

Эндотелин1

NK ₁и NK ₂рецепторы

Молекулы адгезии (ICAM1, Eселектин)

Опосредованная ГКС транскрипция целого ряда биологически активных белков вызывает изменения функционального состояния клеток респираторного тракта, обеспечивая тем самым противовоспалительное действие ГКС (табл. 3-4).

Таблица 3-4. Изменение функционального состояния клеток респираторного тракта под влиянием ГКС

Разновидность клеток

Изменение функционального состояния

Эозинофилы

Уменьшение числа эозинофилов (апоптоз) [40]

Тлимфоциты, макрофаги

Уменьшение синтеза цитокинов [42]

Тучные и дендритные

Уменьшение числа клеток [42, 43]

Эпителиальные

Уменьшение синтеза цитокинов и медиаторов воспаления [44]

Эндотелиальные

Уменьшение проницаемости эндотелия

Мышечные

Увеличение числа β ₂адренорецепторов, уменьшение цитокинов

Бронхиальные железы

Уменьшение отделения секрета [45]

ФАРМАКОДИНАМИКА

При назначении больным БА в виде ингаляций ГКС начинают действовать уже через несколько десятков минут. При этом эффект ингаляционных ГКС (их влияние на показатели спирометрии и уменьшение риска госпитализации в стационар) выше, чем у плацебо [46] и ГКС, назначаемых в виде инъекций [47], однако о полном эффекте регулярной терапии ингаляционными ГКС можно судить лишь спустя 3 – 4 мес лечения [48, 49].

У препаратов, способных накапливаться в клетках в эcтерифицированном виде (будесонид, циклесонид), и мометазона была доказана хорошая эффективность при приеме один раз в день [50, 51], однако в целом более частое назначение ингаляционных ГКС (четыре раза в день) позволяет добиться лучшего ответа на лечение, чем использование такой же суточной дозы, разделенной на два приема в день [52].

Соотношение «доза – эффект» для ГКС носит нелинейный характер. Так, на биологических моделях показано, что десятикратное увеличение дозы ГКС сопровождается увеличением максимальной выраженности эффекта только на 50% и удвоением продолжительности действия препарата [53]. У больных БА эффективность будесонида в дозе 200 – 400 мкг составляет 80%, а в дозе 400 – 600 мкг – 90% от препарата в дозе 1600 мкг [54]. Аналогичные данные были получены для флутиказона (рис. 3 -1).

path: pictures/0301.png

Рис. 3-1. Дозы флутиказона, соответствующие 80% и 90% от максимального эффекта препарата у больных БА [55].

Графики доза – эффект по отношению к различным проявлениям заболевания имеют различную форму; таким образом, у больных БА дозы ГКС, обеспечивающие отсутствие симптомов, недостаточны для поддержания оптимальных показателей спирометрии или хорошей переносимости физической нагрузки (рис. 3-2). Кроме того, степень ответа на назначение ГКС может существенно варьировать (рис. 3-3), а у ряда больных ответ на действие ГКС может полностью отсутствовать (резистентность к ГКС)[56].

path: pictures/0302.png

Рис. 3-2. Будесонид: соотношение доза – ответ для различных проявлений БА [57, 58].

path: pictures/0303.png

Рис. 3-3. Степень изменения ПСВ (% от исходного) через 12 нед терапии бронходилатирующими препаратами у 895 больных БА в возрасте от 15 до 85 лет [59].

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС приведены в табл. 3-5. Доля легочной депозиции ингаляционных ГКС в значительной степени зависит от средства доставки. Однако в любом случае значительная часть препарата осаждается в орофарингеальной области, проглатывается со слюной или покидает дыхательные пути на выдохе. Часть препарата, попадающая в желудочно-кишечный тракт, не вызывает опасений относительно нежелательных явлений, так как благодаря эффекту первого прохождения через печень пероральная биодоступность современных ингаляционных ГКС весьма низкая. С другой стороны, эти препараты могут поступать в кровь, минуя печень, благодаря абсорбции в дыхательных путях.

Таблица 3-5. Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС

Параметр

Ингаляционные ГКС

БДП/БМП

будесонид

флутиказон

циклесонид/дес-циклесонид

мометазон

Биодоступность (при приеме внутрь), %

< 1 / 26

11

< 1

< 1/< 1

< 1

Депозиция в легких, %

51 (БДП)

28

16

52 (циклесонид)

14

Активация в ткани легких

Частично

–

–

+

–

Аффинность к рецептору

53 / 1345

935

1800

12 / 1200

1235

Местная ГКСактивность (активность дексаметазона = 1)

600

980

1200

Нет данных

Нет данных

Эстерификация

–

+

–

+

–

Липофильность

++/+++

+

+++

++++/++++

Связь с белками плазмы, %

87 (БДП)

88

90

99

98–99

Период полувыведения, ч

0,5 / 2,7

2,8

7,8

0,36 / 3,4

4,5

Объем распределения, л

20 / 424

183

318

207 / 897

Нет данных

Клиренс, л/ч

15/120

84

69

152/228

53,5

Активные метаболиты имеются только у двух современных ГКС – беклометазона дипропионата (образует три активных метаболита, из которых наибольшее значение имеет беклометазон17монопропионат – БМП) [60] и циклесонида [61].

Метаболизм циклесонида происходит непосредственно в дыхательных путях. За счет гидролиза практически не обладавший ГКСактивностью циклесонид превращается в активный метаболит дес-циклесонид, аффинность которого в 100 раз выше, чем у исходного препарата [61]. Благодаря тому что метаболизм (и, как следствие, активация) циклесонида происходит исключительно в легочной ткани, препарат не вызывает системных нежелательных эффектов [62].

Обратимая эстерификация (образование эфиров) ряда ГКС (будесонид, циклесонид) позволяет накапливать в клетках депо препарата, благодаря чему увеличивается продолжительность их действия.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Риск появления и выраженность нежелательных лекарственных реакций увеличиваются пропорционально дозе ГКС и продолжительности лечения. К числу нежелательных эффектов относят орофарингеальный кандидоз, изменение тембра голоса (дисфония), угнетение гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, различные проявления синдрома Кушинга, снижение костной плотности у взрослых, развитие катаракты (пожилые) и глаукомы, появление капилляропатий и истончение кожного покрова [63] (табл. 3-6).

Таблица 3-6. Риск нежелательных эффектов ингаляционных ГКС

Нежелательный эффект

Риск

Угнетение гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы

Минимальный при использовании БДП в дозах менее 1500 мкг/сут (у детей менее 400 мкг/сут) или эквивалентных доз других иГКС

Остеопороз

Умеренный, но статистически значимый уже при дозе 500 мкг/сут*

Нарушение углеводного и липидного обмена

Низкий, клинически значимые нарушения отмечаются только при дозах более 1000 мкг/сут*

Истончение кожи

Может отмечаться уже при приеме 400 мкг/сут*

Геморрагическая сыпь

Дисфония

Встречается часто, но обычно не имеет клинического значения

Кандидоз полости рта и глотки

Менее 5%

Задержка роста

Противоречивые данные, трудно отделить влияние ГКС от влияния заболевания

* Дозы приведены в пересчете на БДП.

Дисфония (охриплость голоса) встречается в той или иной степени почти у половины больных, принимающих ингаляционные ГКС в виде дозированного аэрозоля. Причина дисфонии заключается в миопатии мышц гортани. Применение спейсера не уменьшает риска развития этого нежелательного явления, однако после отмены ГКС дисфония исчезает [64]. Другим частым нежелательным эффектом ГКС является развитие системного кандидоза (риск кандидоза имеет дозозависимый характер). Ингаляции через спейсер и полоскание полости рта после ингаляции достоверно снижают риск этой инфекции [65]. Все остальные нежелательные явления при использовании ГКС встречаются значительно реже.

Особенно остро встает вопрос о безопасности иГКС у детей. В частности, предметом постоянной дискуссии является задержка роста у детей, принимавших иГКС [63]. Исследования показывают, что влияние ингаляционных ГКС на рост может колебаться от слабого замедления роста в течение первого года лечения [66] до отсутствия долгосрочного влияния на рост во взрослом состоянии [67].

type: dkli00041

ТЕОФИЛЛИН

История применения теофиллина для терапии бронхообструкции насчитывает уже более 60 лет. Препарат обладает выраженным бронхолитическим действием, механизм которого заключается в неселективном ингибировании всех подтипов фосфодиэстеразы.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОДИНАМИКА

Фосфодиэстераза в клетках дыхательных путей отвечает за снижение концентрации:

–циклического аденозинмонофосфата (вторичный мессенджер, вызывающий бронходилатацию);

–циклического гуанозинмонофосфата (обладает противовоспалительным эффектом).

Теофиллин в терапевтических дозах снижает активность фосфодиэстеразы лишь на 15%, чего, однако, достаточно для выраженного бронхолитического действия [68]. Кроме того, теофиллин выступает в качестве антагониста аденозиновых рецепторов [69], стимулирует высвобождение катехоламинов в нервных окончаниях [70], ингибирует активность простагландинов [71] и фактора некроза опухолей альфа [72] и повышает эффективность ГКС. Благодаря этому теофиллин обладает не только бронхолитическим дозозависимым действием, но и слабым противовоспалительным эффектом, а также стимулирует диафрагмальное дыхание [73].

Бронхолитический эффект теофиллина зависит от дозы. В терапевтических концентрациях препарат не достигает максимально возможного эффекта.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Достоинства препарата существенно ограничены тем обстоятельством, что теофиллин обладает очень узким диапазоном терапевтической концентрации (от 10 до 15 – 20 мкг/мл); кроме того, на фармакокинетику теофиллина оказывает разнонаправленное влияние большое число различных факторов. Таким образом, безопасное применение теофиллина возможно лишь при индивидуальном подборе дозы и требует проведения терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови.

Теофиллин при приеме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом достигая в плазме приблизительно таких же концентраций, что и при внутривенном введении. Метаболизм препарата происходит в печени путем окисления и метилирования. Период полувыведения теофиллина у взрослых составляет около 8 – 9 ч, однако эта величина подвержена существенным индивидуальным вариациям (табл. 3-7).

Таблица 3-7. Факторы, влияющие на продолжительность периода полувыведения теофиллина [74]

Состояние больного, клиническая ситуация

Период полувыведения, ч

Здоровые некурящие

4–16 (в среднем 8,7)

Дети

3,5

Цирроз печени и хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

20–30

После вакцинации БЦЖ и противогриппозной вакциной

У больных с hеrреs zоstеr, пневмонией

У больных с хроническим легочным сердцем

При приеме пищи, богатой белками и витаминами

Удлинение

Курящие

4,4–5

При приеме кофеинсодержащих напитков

У больных с гипертиреозом

Уменьшение

Некоторые параметры фармакокинетики теофиллина также зависят от времени суток. Так, при приеме препарата внутрь в утренние часы максимальная концентрация в плазме наблюдается уже через 2 ч. В вечерние часы для достижения пиковой концентрации может потребоваться в 2 – 3 раза больший промежуток времени.

Многие лекарственные средства, влияющие на активность изоферментов цитохрома P450, оказывают существенное влияние на клиренс теофиллина, модифицируя его печеночный метаболизм. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс теофиллина на 25%, эритромицин к 5му дню приема уменьшает величину клиренса теофиллина на 25%, олеандомицин – на 50%, гормональные контрацептивы – в среднем на 30%, а циметидин – на 40%. Эффект циметидина проявляется через 24 ч после начала приема и исчезает только через 3 дня после его отмены. Рифампицин и дифенин способны увеличить клиренс креатинина на 50 – 75%.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

К нежелательным эффектам теофиллина относятся беспокойство, головная боль, тремор, расстройства желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей. Кроме того, возможен выраженный диуретический эффект. Развитие тяжелого синдрома передозировки вплоть до возникновения угрожающих жизни больного аритмий отмечается при концентрации теофиллина крови на уровне 20 – 25 мкг/мл.

Использование лекарственных форм теофиллина с длительным высвобождением активного вещества позволяет несколько уменьшить колебания концентрации препарата в крови, характерные для обычных лекарственных форм.

type: dkli00042

АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Цистеиниловые лейкотриены: лейкотриены С₄, D₄ и Е₄ (ЦЛТ) – биологически активные вещества, относящиеся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. По своей химической природе лейкотриены – жирные кислоты, за синтез которых из арахидоновой кислоты отвечает фермент 5липооксигеназа. Из числа эффектов лейкотриенов в дыхательных путях следует упомянуть стойкий бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, увеличение проницаемости мелких сосудов. Лейкотриены способствуют таким процессам, как инфильтрация стенок бронхов клетками воспаления и гипертрофия гладкой мускулатуры бронхов. Взаимодействие лейкотриенов с клетками дыхательных путей происходит через цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Существуют антилейкотриеновые препараты с различными механизмами дей-ствия: зафирлукаст и монтелукаст являются антагонистами цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов I типа (ЦЛT₁рецепторы), а зилеутон ингибирует активность 5липооксигеназы [75].

ФАРМАКОДИНАМИКА

Конкурентные селективные антагонисты ЦЛТ₁рецепторов (зафирлукаст и монтелукаст) ингибируют эффекты цистеиниловых ЛТ С₄, Д₄ и Е₄, но не воздействуют на рецепторы II типа, отвечающие за взаимодействие с простагландинами и тромбоксанами [75]. Блокаторы ЦЛТ₁ способны устранять спазм гладкой мускулатуры бронхов, они также уменьшают проницаемость сосудов и гиперсекрецию слизи, оказывают положительное влияние на мукоцилиарный клиренс и уменьшают хемотаксис эозинофилов [76]. Доказана способность для этих препаратов предупреждать приступы БА, вызванные аспирином, контактом с антигенами, физической нагрузкой и холодным воздухом [77] (табл. 3-8).

Таблица 3-8. Влияние антилейкотриеновых препаратов на различные виды бронхоспазма

Виды бронхоспазма

Зафирлукаст

Монтелукаст

Зилеутон

Бронхоспазм, индуцированный лейкотриенами

+

+

Бронхоспастический ответ на провокацию аллергенами

+

+

Астма физической нагрузки

+

+

Бронхиальная гиперреактивность

+

+

Холодовая астма

+

+

Аспириновая астма

+

+

Терапевтический эффект монтелукаста достигается после первой дозы и поддерживается на протяжении 24 ч. Терапевтический эффект зафирлукаста развивается в течение первых недель или дней приема этого препарата.

В настоящее время продемонстрирована клиническая эффективность применения монтелукаста, зафирлукаста и других антилейкотриеновых препаратов для лечения различных форм БА, в том числе у детей, – атопической, аспириновой, астмы физического усилия. Антилейкотриеновые препараты успешно применяются в качестве основного средства базисной терапии при БА легкого течения и в сочетании с ГКС при тяжелом течении БА [78].

Часть своих эффектов лейкотриены реализуют через цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы II типа. Несмотря на то что ингибитор синтеза лейкотриенов зилеутон нарушает действие лейкотриенов независимо от типа рецептора, клинически этот препарат не имеет преимуществ перед антагонистами лейкотриеновых рецепторов I типа.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Все антилейкотриеновые препараты назначаются внутрь. Монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон всасываются быстро и достаточно полно (табл. 3-9). Монтелукаст и зафирлукаст связываются с белками плазмы почти полностью, зилеутон – на 93%. Все эти препараты метаболизируются в печени, а их экскреция происходит преимущественно с желчью.

Таблица 3-9. Основные параметры фармакокинетики антилейкотриеновых препаратов

Зафирлукаст

Монтелукаст

Зилеутон

Биодоступность, %

>90

60–70

>90

Связь с белками плазмы, %

99

99

93

Метаболизм / активные метаболиты

Метаболизм в печени (CYP2C9). Метаболиты в 10 раз менее активны, чем зафирлукаст

Метаболизм в печени (CYP3A4)

Метаболизм в печени (СYP1А2, СYP2С9, СYP3А4)

Период полувыведения, ч

10

3–6

2,5

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Антилейкотриеновые средства, как правило, хорошо переносятся. В крупных клинических исследованиях зафирлукаст и монтелукаст не отличались от плацебо по частоте нежелательных явлений. Встречались единичные случаи эозинофилии и васкулита; это осложнение часто совпадало с уменьшением дозы ГКС, что позволяет заподозрить заболевание, начавшееся еще до терапии антилейкотриеновыми средствами. Зилеутон практически столь же безопасен, однако у 4 – 5% больных отмечалось повышение активности печеночных ферментов в первые 2 мес лечения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Зафирлукаст является ингибитором активности изоферментов цитохрома P450 CYP2С9 и CYP3A4. Таким образом, при одновременном назначении с препаратами – субстратами этого изофермента возможен целый ряд нежелательных взаимодействий. В частотности, при его назначении с теофиллином повышается концентрация теофиллина в плазме крови и увеличивается риск развития побочных эффектов. Теофиллин, в свою очередь, вызывает снижение концентрации зафирлукаста на 30%. Подавляя активность CYP2С9, зафирлукаст также способен увеличивать концентрацию варфарина, что приводит к удлинению протромбинового времени в среднем на 35%.

Зилеутон ингибирует изофермент CYP3A4 и может увеличивать концентрацию препаратов, метаболизируемых этим изоферментом.

type: dkli00043

МХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

Мхолиноблокаторы (МХБ) – одни из первых средств, которые стали использовать для терапии бронхообструктивного синдрома. Из пяти подтипов известных сегодня Мхолинорецепторов для регуляции тонуса бронхов наибольшее значение имеют:

–M1подтип – рецепторы парасимпатических ганглиев. Их активация сопровождается ускорением передачи нервного импульса.

–M2подтип – располагается в парасимпатических постганглионарных волокнах. При активации рецепторов этого подтипа прекращается высвобождение ацетилхолина; таким образом, эти рецепторы осуществляют торможение в парасимпатических нервных волокнах. Селективная активация этого подвида холинорецепторов in vivo вызывает уменьшение выраженности бронхоспазма, индуцированного повышенной активностью блуждающего нерва на 80%. В то же время блокада M2рецепторов приводит к увеличению уровня бронхоконстрикции в 5 – 10 раз [79].

–M3подтип располагается на поверхности мышечных клеток бронхов. При активации этих рецепторов происходит сокращение мышечного слоя бронхов.

Атропин и ипратропиум бромид неселективно блокируют все три подтипа Мхолинорецепторов в бронхах. При этом за счет блокады M2рецепторов эффективность этих средств ниже, чем могла бы быть. Более новый тиотропиум бромид отчасти лишен этого недостатка. Он так же, как ипратропиум, является антагонистом всех трех подтипов холинорецепторов, однако если время Т_1/2 для связи с М1 и М3рецепторами у тиотропиума составляет 14,6 и 34,7 ч соответственно, то для М2рецепторов эта величина равна всего лишь 3,6 ч [80]. Таким образом, тиотропиум обладает временной селективностью по отношению к М1 и М3подтипам холинорецепторов. Кроме того, высокая продолжительность связи этого препарата с холинорецепторами позволяет использовать его один раз в сутки, что значительно удобнее, чем использование ипратропиума бромида 3 – 4 раза в день [81].

По эффективности бронхолитики этой группы существенно уступают бета₂адреностимуляторам. Ответ на применение МХБ зависит от состояния парасимпатического тонуса. У больных с тяжелыми обострениями БА, которые сопровождаются десенситизацией бета₂адренорецепторов, использование МХБ дает более выраженный эффект по сравнению с более легкими больными [82].

Препараты данной группы можно назвать одними из самых безопасных бронхолитиков. При их использовании больные изредка отмечают сухость во рту, приступы кашля и парадоксальный бронхоспазм.

type: dkli00044

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К IGE

IgE является ключевой молекулой в патогенезе гиперчувствительности немедленного типа [83]. У значительной части больных БА отмечается генетически обусловленная гиперпродукция IgE. Первым из препаратов, влияющих на циркулирующие IgE, стал омализумаб, одобренный в США в 2003 г. Омализумаб относится к числу гуманизированных моноклональных антител, производимых путем слияния фрагментов мышиных и человеческих антител. Таким образом, аминокислотная последовательность препарата на 95% гомологична человеческим антителам (рис. 3-4).

path: pictures/0304.png

Рис. 3-4. Структура омализумаба [84].

1 – тяжелые цепи, 2 – легкие цепи, 3 – мышиный гипервариабельный участок.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Препарат избирательно блокирует IgE на уровне С3домена, образуя различные по строению биологически неактивные комплексы (рис. 3-5). Аффинность связи омализумаб – IgE выше, чем аффинность IgE к FceRIрецептору на поверхности базофилов и тучных клеток (FceRI – высокоаффинный рецептор к IgE, отвечает за высвобождение медиаторов воспаления) [85].