Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

Автор книги: А. Чучалин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 76 (всего у книги 191 страниц)

Касаясь возрастных аспектов эпидемиологии БА среди взрослого населения, следует отметить, что большинство исследований ограничивается молодым возрастом (до 44 лет), поскольку специфичность вопросников в старшей возрастной группе снижается в связи с нарастанием частоты ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний [25, 36, 37]. Поэтому неудивительно, что распространенность БА среди пожилых и лиц старческого возраста остается наименее изученной проблемой. При клиническом обследовании пожилых пациентов БА также часто не диагностируется, так как врачи нередко предпочитают «возрастно-обусловленные» заболевания, такие как ХОБЛ [38], что связано с неоправданно широко распространенными представлениями о низкой частоте астмы у пожилых и ее гиподиагностикой [37, 39]. Вместе с тем те немногочисленные исследования, которые имеются, свидетельствуют об обратном. Так, в двух исследованиях, проведенных в разных городах США [37, 40], среди лиц пожилого возраста (5201 и 1223 чел.) БА была выявлена в 6 – 9%. Одна треть больных на момент исследования регулярно пользовалась бронхолитиками, 14% – ингаляционными и 10% – пероральными ГКС. Аналогичные результаты получены среди французских пенсионеров: частота когда-либо диагностированной БА в случайной выборке из 3777 человек старше 65 лет составила 6,1%, из которых 40,3% имели признаки текущей астмы [41]. Авторы проведенных исследований подчеркивают, что БA у пожилых и стариков имеет истоки не только в молодом возрасте, но нередки случаи, когда она дебютирует и после 60 лет [42, 43]. При характеристике БА у пожилых и при поздно возникшей астме отмечается, что для нее присущи те же маркерные признаки, что и у больных молодого возраста: обратимость бронхиальной обструкции в пробе с бронхолитиками, вариабельность суточной ПСВ при пикфлоуметрии, бронхиальная гиперреактивность по результатам ингаляционного теста с гистамином или метахолином [37, 38]. Вопреки распространенному мнению, в ряде работ показано, что аллергия по данным prick-теста и определения специфических IgE встречается у пожилых больных БА в 29 – 72% [44, 45].

С приведенными данными хорошо согласуются результаты отечественных эпидемиологических исследований. Так, в московской популяции БА после 45 лет встречалась в 1,5 раза чаще, чем в молодом возрасте. Среди мужчин распространенность БА была максимальной в возрасте 45 лет – 54 года (8,9%), а среди женщин -

в возрасте 55 лет – 64 года (8,2%) [29]. В Санкт-Петербурге наибольшая частота астмы среди женщин (11,1%) зафиксирована в возрасте 45 лет – 59 года, а у мужчин старше 25 лет – среди лиц старше 60 лет (4,2%). В целом же БА несколько чаще болеют женщины, особенно это заметно в старших возрастных группах [25, 30].

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И АЛЛЕРГИЯ

В связи с этиологически значимой ролью аллергенов в развитии БА важное место в эпидемиологических исследованиях занимает оценка аллергологического статуса обследуемых лиц. Показано, что 61,1 – 90,5% больных БА в различных популяциях имеют положительный prick-тест или повышенный уровень сывороточных специфических IgE [46] в сравнении с распространенностью сенсибилизации в общей популяции в пределах 16 – 45% [17]. В России, согласно эпидемиологическим исследованиям, получены близкие показатели: распространенность атопии по результатам prick-тестов в общей популяции подростков составила 35,7%, тогда как среди детей, больных БА, аллергия имела место в 91,3%, а у взрослых больных атопический вариант БА диагностирован в 68,3 – 72,8% случаев [27, 30, 47].

Удельный вес тех или иных причинно-значимых аллергенов в разных регионах значительно колеблется. Тем не менее в большинстве обследованных популяций преобладающими этиологическими факторами атопической БА являются аллергены клещей домашней пыли, тараканов, плесневых грибов, пыльцы растений, эпидермальные аллергены. Широкое распространение клещей домашней пыли и их выраженные аллергенные свойства обусловливают высокую частоту клещевой сенсибилизации, которая отмечается у 5 – 30% населения [17, 48], в связи с чем эксперты ВОЗ рассматривают эту проблему как глобальную [49]. Среди больных атопической БА сенсибилизация к дерматофагоидным клещам в разных популяциях колеблется от 35 до 86% [43,50]. По данным отечественных авторов, частота клещевой аллергии при БА составляет 46 – 76% у детей и 53 – 84% у взрослых [27, 51 – 53].

Высокая частота клещевой аллергии в России не случайна. Акарологические исследования, проведенные в Москве, Санкт-Петербурге, Иркутске, Владивостоке, показали, что в абсолютном большинстве квартир больных БА обнаруживаются в большом количестве пироглифидные клещи, среди которых доминируют Dermatofagoides pteronissinus и Dermatofagoides farinae [36, 54, 55]. Между численностью клещей и концентрацией их аллергенов в пыли имеется высокая корреляция. В половине московских квартир концентрация аллергена составила от 2 до

10 мкг/г пыли, а в 14% превысила 10 мкг, что соответствует результатам, полученным в других странах [56]. В то же время известна связь между уровнем экспозиции аллергена, развитием БА и степенью ее тяжести [57]. При содержании в домашней пыли аллергена Der p I выше 10 мкг у 50% детей отмечается сенсибилизация, а к 11-летнему возрасту БА развивается почти в 5 раз чаще, чем в контрольной группе [58].

И, наоборот, уменьшение концентрации аллергенов клещей значительно снижает клинические проявления БА и бронхиальной гиперреактивности [59, 60].

Другими причинно-значимыми для БА и широко распространенными внутрижилищными сенсибилизаторами являются аллергены домашних животных, главным образом кошки и собаки. Частота аллергии к этим животным при БА варьирует в пределах 5 – 37% для собак и 15 – 67% для кошек [50, 53, 61, 62], достигая наибольших значений в некоторых штатах США и в Скандинавии [59], где эпидермальная аллергия является ведущей. В России эпидермальная аллергия при БА также является достаточно распространенной и колеблется в пределах 22 – 58% в зависимости от региона, возраста пациентов, методов диагностики [27, 30, 51 – 53]. Отличительными особенностями аллергена кошек являются их длительная персистенция и чрезвычайно широкая распространенность. Показано, что даже после удаления животного из квартиры аллерген Fel d I определяется в ее воздушной среде от нескольких месяцев до 5 лет [63]. Вместе с тем около половины лиц, имеющих гиперчувствительность к аллергену кошек, никогда не держали их в своих квартирах, что указывает на возможность сенсибилизации вне собственного дома [64]. И действительно, достаточно высокие уровни Fel d I определяются в различных общественных заведениях, в том числе и там, где кошки не живут: яслях, детских садах, школах, торговых центрах, кинотеатрах и даже в лечебных учреждениях [62, 65]. Доказано, что аллергены кошек и собак могут переноситься на одежде [59]. Особое внимание обращается на школы, где нередко содержание аллергена кошек сопоставимо с таковым в квартирах школьников или учителей, имеющих этих животных дома. В результате кошачьи аллергены в школах могут играть роль триггера для детей, больных астмой [59, 65].

Среди причин внутрижилищной аллергии при БА немаловажная роль отводится антигенам таракана.

Для многих стран, в том числе и России, бытовая инсектная аллергия становится в последние годы актуальной проблемой в связи с высокой степенью заселения жилых и общественных помещений тараканами [66 – 68]. Наиболее распространенными видами являются американский ( Periplaneta Americana) и обитающий преимущественно в Европе немецкий ( Blatella Germanica) тараканы. Показана высокая связь между численностью больных БА с сенсибилизацией к аллергенам таракана и уровнем их содержания в домашней пыли [67]. Частота сенсибилизации к аллергенам тараканов у больных БА колеблется в популяциях разных стран в пределах 11 – 84% [68 – 71]. В России среди больных БА аллергия к таракану определяется в 19 – 63,7% [27, 66, 72, 73].

Аллергены плесневых грибов, широко распространенных в природе, относятся одновременно к группе внутрижилищных и внешних причинных факторов БА, что обусловлено высоким содержанием микромицетов как в атмосферном воздухе, так и внутренней среде помещений [57, 65, 74, 75]. Наибольшее количество спор плесневых грибов обнаруживается в сырых, плохо проветриваемых помещениях, что сопровождается прямой коррелятивной связью между частотой аллергии и величиной микогенной загрязненности жилья [69]. Несмотря на то, что способностью индуцировать IgE-зависимый ответ обладают антигены нескольких десятков видов грибов, наибольшее значение в этиологии БА имеют Alternaria, Cladosporium, Aspergi l lus, Penicillium, Rhyzopus, Mucor, удельный вес которых в структуре грибковой сенсибилизации в разных климато-географических зонах может меняться. Так, например, в США, Франции, Италии наибольшее значение имеет Alternaria [76], в Северной Европе – Cladosporium [77]. В России у больных БА преобладает аллергия к Aspergillus, Penicillium, Cladosporium , Alternaria [27, 52, 53, 74, 78]. В целом же частота грибковой сенсибилизации у больных БА по результатам кожного тестирования и определения специфических IgE колеблется от 5 до 60% [27, 39, 50, 52, 69, 78, 79].

Помимо грибковых, к внешним сенсибилизирующим факторам относятся пыльцевые аллергены. Распространенность и этиология пыльцевой аллергии характеризуется значительными региональными особенностями, что связано с климато-географическими условиями, видовым составом растений, календарем их цветения, аллергенностью пыльцы. Так, в США, южных областях некоторых европейских стран и России основным аллергеном является пыльца амброзии [80]. В большинстве стран Европы и центральных районах Европейской части нашей страны наиболее распространенными являются аллергены пыльцы луговых трав, в меньшей степени деревьев и сорняков [55, 81, 82]. В Восточной Сибири, в отличие от центрально-европейских регионов, больший удельный вес занимают пыльца березы и полыни [83].

Частота пыльцевой аллергии в европейских странах и России составляет 1 – 16%, в США достигает 39% [81, 84]. При этом удельный вес пыльцевой сенсибилизации в этиологической структуре респираторных аллергических заболеваний в некоторых штатах США и в южных областях Европы достигает 66,5% и превышает частоту гиперчувствительности к внутрижилищным аллергенам [70, 71]. В России пыльцевая сенсибилизация является доминирующей в Северо-Кавказском регионе и некоторых южных областях [52, 80]. При аллергологическом обследовании разных популяций больных БА пыльцевая аллергия выявляется в 16 – 52% случаев, однако единственной причиной астмы она является в 5 – 6 раз реже [27, 50, 78].

Завершая эпидемиологический обзор аллергии как фактора риска БА, необходимо отметить два следующих обстоятельства. Во-первых, сенсибилизация только к одному из аллергенов (моновалентная аллергия) встречается достаточно редко, не превышая 20 – 25%, тогда как в большинстве случаев имеет место полисенсибилизация, что способствует более тяжелому течению БА и затрудняет ее лечение [27, 50, 78, 85]. Во-вторых, бытовая аллергия (клещевая, микогенная, эпидермальная) должна рассматриваться в более широком контексте экологии жилья, имеющей не менее важное значение, чем экология внешней среды. В первую очередь это касается детей, поскольку контакт ребенка в первые годы жизни с широким кругом аллергенов и сенсибилизация к ним являются чрезвычайно важными факторами для развития в дальнейшем аллергических заболеваний, включая бронхиальную астму [12, 22, 49, 74].

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И АЭРОПОЛЛЮТАНТЫ

В настоящее время БА часто рассматривается как экологически зависимое заболевание, между распространенностью которого и уровнем промышленного загрязнения атмосферы существует устойчивая связь [10, 14, 86]. С этих позиций большая частота БА среди жителей индустриальных городов связывается с высоким уровнем загрязнения воздушной среды техногенными поллютантами. При нарастании суммарного загрязнения атмосферного воздуха до средней интенсивности в 2 раза увеличивается распространенность аллергических заболеваний органов дыхания [22]. Близкие результаты получены при сравнении распространенности БА среди жителей сельской местности (отсутствие промышленных предприятий) и промышленного города. Распространенность БА среди городского населения (как детского, так и взрослого) оказалась в 1,6 – 1,8 раза выше, чем в сельской местности [27].

Значимость эпидемиологических исследований по изучению распространенности БА в крупном промышленном регионе возрастает при одновременном изучении загрязнения атмосферного воздуха [87 – 89]. Для осуществления подобных исследований обязательным является анкетирование репрезентативных групп населения с использованием стандартизованных вопросников и одновременное определение концентрации различных аэрополлютантов [90].

В исследованиях ряда авторов доказана связь между такими воздушными поллютантами, как озон, двуокись азота, двуокись серы, кислых аэрозолей, и симптомами астмы [31, 89, 91 – 93]. Двуокись серы, озон и оксиды азота в концентрациях, которые обнаруживаются в сильно загрязненных городах, могут вызвать повреждающее действие на респираторный эпителий, бронхоконстрикцию, транзиторную БГР и оказать влияние на аллергический ответ [94, 95]. Повреждающее действие аэрополлютантов на органы дыхания проявляется в подавлении системы местной защиты против вирусных и бактериальных агентов и формировании острого и хронического воспаления.

Озон и двуокись азота являются компонентами фотохимического смога. Двуокись азота – общераспространенный загрязнитель воздуха в домах и воздушной среде. Во многих городах вне помещений определено, что повышенная концентрация двуокиси азота поражает дыхательные пути примерно так же, как озон. По данным экспертов ВОЗ и ЕЭС, максимальные концентрации диоксида азота в атмосферном воздухе выше 100 ppb ( parts per billion) могут оказывать отрицательное влияние на состояние бронхов [91]. Результаты ряда исследований [96, 97] показывают, что в 70% случаев у астматиков и у здоровых лиц обнаружено статистически значимое влияние на бронхиальную реактивность концентрации двуокиси азота от 50 до 300 ppb. Значения этих концентраций двуокиси азота во внешней среде являются нижними пороговыми величинами, вызывающими бронхоспазм. Двуокись азота во время фотохимических реакций способна взаимодействовать с другими аэрополлютантами, такими как озон и гидрокарбонаты [91, 94].

Двуокись серы, побочный продукт сжигания ископаемых видов топлива в тяжелой индустрии, относится к компонентам индустриального смога. Она может вызвать бронхоконстрикцию, повышение БГР, выделение из С-волокон нейропептидов и развитие нейрогенного воспаления [93]. Экспертами ВОЗ и ЕЭС установлено, что в атмосфере максимальные концентрации диоксида серы до 125 ppb не влияют на состояние здоровья [98]. Бронхиальная обструкция может появляться при минимальной концентрации двуокиси серы 1 ррm. Загрязнение окружающего воздуха мелкими частицами с аэродинамическим диаметром менее 10 мкм, глубоко проникающими в респираторный тракт, имеет прямую корреляцию с респираторными симптомами, снижением пиковой скорости выдоха (ПСВ) и применением больными БА медикаментов.

В крупном промышленном регионе безусловно возникает необходимость изучения влияния аэрополлютантов на частоту развития симптомов астмы, суточной вариабельности ПСВ и распространенности БА. С этой целью в Екатеринбурге Уральским гидрометеорологическим центром определялась загрязненность атмосферного воздуха по концентрации примесей диоксида азота (NO₂), диоксида серы (SO₂), оксида углерода (СО), формальдегида и фенола [31]. Оценивали среднесуточные и максимальные часовые концентрации аэрополлютантов и их предельно допустимые концентрации (ПДК). Рассчитывали ежемесячные значения средних и максимальных концентраций вредных примесей в микроg/m³, в ppb и в ppm ( part s per million).

С помощью корреляционного анализа определена прямая зависимость между частотой вызовов скорой медицинской помощи (СМП) по поводу астматического приступа (АП) и максимальными концентрациями NO₂ (r = 0,52, р < 0,05), SO₂ (r = 0,91, p < 0,001), средними и максимальными концентрациями формальдегида (r = 0,78, p < 0,01 и r = 0,79, p < 0,01) и максимальными концентрациями фенола (r = 0,73, p < 0,01). Данное исследование доказывает, что одним из провоцирующих факторов в развитии АП у больных БА является выброс в атмосферу вредных примесей (максимальные концентрации аэрополлютантов), а не общий фон загазованности воздуха. Установлено, что средние и максимальные концентрации двуокиси азота и максимальные концентрации двуокиси серы способствуют развитию симптомов БА.

Современные эпидемиологические данные демонстрируют определенную связь между увеличением концентрации аэрополлютантов и увеличением распространенности и тяжести аллергических заболеваний дыхательных путей, включая БА [22, 90, 95]. При этом распространенность атопии в регионах с различным уровнем загрязнения атмосферного воздуха не различается (35,7% и 38,2%, р>0,05), тогда как клинически манифестная атопия в виде БА у городского населения с высоким уровнем загрязнения воздушной среды распространена почти в 2 раза чаще по сравнению с сельским населением, где отсутствуют промышленные предприятия [11]. Приведенные данные хорошо корреспондируют с результатами исследований, в которых показана важная роль промышленных поллютантов в формировании аллергического воспаления в дыхательных путях [89, 94, 95].

В исследованиях, посвященных изучению взаимосвязи неспецифических техногенных и аллергических факторов в механизмах развития воспаления дыхательных путей, показано, что окислы азота, повреждая респираторный эпителий, способствуют проникновению аллергенов в слизистые оболочки [95]. С другой стороны, взаимодействие оксидов серы и азота с аллергенами усиливает их иммуногенные свойства, что снижает пороговую дозу аллергенов, вызывающую сенсибилизацию, и обусловливает более высокий уровень аллергенспецифических IgE-антител [90, 94, 99]. Так, предварительная экспозиция с оксидом серы и азота у больных БА, сенсибилизированных к дерматофагоидным клещам, увеличивает кроме неспецифической и специфическую БГР, а также уровень эозинофильного катионного белка в лаважной жидкости после провокационной пробы с клещевым аллергеном [100 – 102]. Схема возможного взаимодействия между промышленными поллютантами воздушной среды и аллергенными механизмами при формировании и эволюции аллергической БА в условиях индустриально развитого города представлена на рис. 8-12.

path: pictures/0812.png

Рис. 8-12. Возможная патогенетическая роль техногенных поллютантов при атопической бронхиальной астме (АБА) [27].

СМЕРТНОСТЬ ПРИ БА

Одной из важнейших проблем эпидемиологии астмы является вопрос, касающийся смертности при БА. В 20-х годах прошлого столетия француз Арманд Труссо заявил в своем Clinigue Medicale, что «астма не смертельна». С тех пор совершенно очевидно, что отношение к БА изменилось по ряду причин. Несмотря на то, что астма по-прежнему считается редкой причиной смерти, тем не менее, по данным C. Meza и M.E. Gershwin (1997), во многих странах Европы, в Канаде, Австралии отмечается тенденция роста уровня смертности [103]. В то же время в Англии и Уэльсе с 1983 по 1995 г. установлено снижение этого показателя во всех возрастных группах от 2 до 6% [104]. В Италии с 1988 г. смертность от БА стабилизировалась на уровне 4,17 на 100 000 населения [105].

Сведения о смерти при БА имеют ограниченную ценность и достоверность в связи с ложноположительными диагнозами астмы, особенно у пожилых людей [106]. Возможны ятрогенные причины смерти. Ретроспективные исследования причин смерти при астме показали, что связь между высокими дозами b₂-агонистов и количеством смертей, особенно в молодом возрасте, незначима [107]. Основной причиной смертности больных БА являются ошибки в лечении, а именно: недостаточное применение противовоспалительных препаратов, несоблюдение назначений больными или неадекватная оценка тяжести болезни медицинскими работниками [108].

type: dkli00183

ФАКТОРЫ РИСКА

На основании многочисленных исследований можно сделать однозначный вывод, что наиболее важным фактором риска для развития БА является семейный анамнез атопии – он в 3 – 5 раз увеличивает риск развития как аллергического ринита, так и БА [109]. У детей от 3 до 14 лет как положительные кожные тесты, так и высокий уровень сывороточного IgЕ тесно связаны с развитием БА и бронхиальной гиперреактивностью [38, 39]. Это же касается и взрослых [110]. К другим факторам риска относятся малый или чрезмерный вес при рождении, недоношенность, курение матери во время беременности, курение родителей после родов, чрезмерное употребление соли, наличие животных дома и ожирение [111 – 113].

Считается, что западный стиль жизни предрасполагает к развитию астмы. Исследователи полагают, что в странах, где распространено загрязнение атмосферы твердыми частицами и двуокисью серы (Китай, Восточная Европа), имеется более низкий уровень БА. В то же время автомобильные выхлопы, особенно дизельные (как «маркер» западного образа жизни), ассоциируются c увеличением распространенности БА [114]. Следует подчеркнуть, что эти выводы нельзя считать однозначными. Последние исследования в Российской Федерации показали распространенность БА, сравнимую с основными данными в западных странах (см. выше), поэтому, вероятно, объяснение данных, показывающих большую распространенность астмы при «западном» образе жизни, следует искать в другой плоскости.

Аллергены, и в особенности аллерген домашнего клеща, рассматривается как важный фактор риска для развития БА [115]. Среди значимых аллергенов, кроме того, упоминаются эпидермис животных, тараканы, пыльца растений, Alternaria [116 – 119]. Полагают, что условия, способствующие размножению домашнего клеща – теплый и влажный климат – объясняют высокую распространенность астмы в странах, расположенных в теплых прибрежных регионах. В то же время существуют исследования, которые не подтверждают важности аллергена домашнего клеща для развития БА [115]. С другой стороны, показано, что значимое снижение концентрации домашнего клеща снижает риск БА в возрасте до 8 лет [120 – 123]. Однако контакт с кошкой или собакой в течение первого года жизни снижает риск сенсибилизации к ряду аллергенов и возникновение астмы в дальнейшем [124 – 126]. Эти противоречия показывают сложное влияние факторов риска на организм, а также то, что процесс реализации предрасположенности является многофакторным и пока труднообъяснимым. Многие другие обстоятельства могут играть роль в том, разовьется БА или нет. К примеру, показано, что ожирение у детей – надежный маркер повышенного риска развития болезни [127]. Это же относится и к сниженной функции легких при рождении [128].

ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Исследование вирусной инфекции как участника развития БА также показывает противоречивые данные. С одной стороны, имеются сведения, что рецидивирующие респираторные вирусные инфекции могут обусловливать снижение частоты возникновения бронхиальной астмы в детстве [129], а с другой – вирусная инфекция вызывает обострения болезни [130], причем наиболее часто при обострении астмы выделяется риновирус. Скорее всего, и те, и другие данные отражают действительное положение дел, когда в различном возрасте на разных стадиях заболевания вирусная инфекция может играть различную роль в течении заболевания.

ДРУГИЕ МИКРОБНЫЕ АГЕНТЫ

Как показывает ряд исследований, хроническая инфекция C . Pneumoniae и M . Pneumoniae может иметь значение для объяснения тяжести течения БА. У больных тяжелой бронхиальной астмой чаще наблюдаются серологические признаки персистенции данной инфекции, а при биопсии бронхиального дерева больных астмой почти в половине случаев находят признаки M . Pneumoniae, что значительно реже наблюдается в контрольной группе [131]. В то же время неизвестно, является ли это причиной или следствием тяжелого течения заболевания.

Некоторые исследования показывают, что проживание в контаминированной микробами среде снижает риск развития бронхиальной астмы у детей [132]. У детей раннего возраста, страдающих аллергией, в качестве кишечной флоры чаще выступают клостридия и стафилококки, нежели энтерококки и бифидобактерии [133]. Согласно этой теории, также предлагается лечебная программа, в соответствии с которой введение в пищевой рацион микробных агентов может уменьшить риск развития атопических заболеваний. Так, добавление лактобактерий в пищу в первые 6 мес жизни снижало риск развития экземы, но не уменьшало риск получения положительных кожных тестов [134]. Для уточнения подобных предположений нужны дальнейшие исследования.

type: dkli00184

ГЕНЕТИКА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Во многих исследованиях показано увеличение распространенности БА среди кровных родственников больных, страдающих этим заболеванием (20 – 25% по сравнению с 4% в общей популяции) [135], что предполагает участие в его развитии генетических факторов. Считается, что их вклад в формирование болезни составляет 35 – 70% [136, 137].

В современной генетике в течение последних десятилетий достигнуты большие успехи в понимании структуры и функции человеческого генома. Значительный прогресс наблюдался и в определении роли генетических факторов в развитии фенотипов астмы. Установлено, что отсутствует конкретный и единственный «ген астмы». Вероятно, эта болезнь возникает в результате взаимодействия генов между собой и с окружающей средой [138, 139]. Вместе с тем остается неясным, какое количество генов способствует развитию БА в различных этнических группах.

Поиск генов, связанных с формированием астмы, осуществлялся в 4 направлениях: выработка аллергенспецифических IgE (атопия), развитие бронхиальной гиперреактивности, синтез медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов, факторов роста), соотношение между типами иммунного ответа с участием Th1– и Th2-лимфоцитов.

Изучение семей и анализ взаимосвязи в исследованиях «случай – контроль» показали, что фенотипы астмы могут определяться рядом локусов хромосом [140 – 143]. Идентифицировано более 100 генов, связанных с БА [144, 145]. Основные группы генов приведены в табл. 8-27.

Таблица 8-27. Основные группы генов, связанных с астмой

Группы генов

Локализация генов и их функция

Гены, кодирующие синтез цитокинов и хемокинов, ассоциированных с Th2ответом

5q23–q31: ИЛ4, 13;

17q11.2–q21: ССхемокины

Гены, кодирующие рецепторы, ассоциированные с Th2ответом

11q13: ген β цепи высокоаффинного рецептора IgE

5q23–q31: гены β ₂рецепторов

16p11.2–p12.1: гены рецептора ИЛ4

Гены, участвующие в распознавании антигенов

6 р21.1–p23: HLAD

7q35, 14q11: гены Тклеточных рецепторов (α/δ, β)

Гены, кодирующие синтез медиаторов воспаления

6 р21.1–p23: ФНОα

5q23–q31: ИЛ3, 5, 9; 5липоксигеназа

12q14–q 24.33: STAT6, SCF и др.

20p13: ADAM33

Вместе с тем имеются расхождения между результатами проведенных исследований. Они могут быть частично объяснены анализом различных фенотипов астмы, этническими различиями обследованных популяций и наличием ложноположительных взаимосвязей. Несмотря на это, были неоднократно выявлены несколько областей генома, касающихся развития БА: хромосомная область 5q31 – 33 [146, 147], 11q [148] и 12q [149, 150]. Однако следует отметить, что пока не существует необходимого числа исследований, которые бы повторяли эти результаты.

Один из возможных локусов, связанных с развитием астмы, локализован на 5-й хромосоме (5q23 – 31). Эта область содержит 14 генов, относящихся к БА, повышению уровня IgE [151, 152] и развитию бронхиальной гиперреактивности [151]. В области 5q23 – 31 локализуются гены ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, ИЛ-9 и гены, кодирующие CD14 и бета₂-адренергические рецепторы. В нескольких исследованиях продемонстрирована их интегральная роль в патогенезе астмы, продукции иммуноглобулина Е и гиперсекреции слизи [153, 154].

В последние годы с помощью позиционного клонирования были выявлены новые гены, связанные с БА и атопией (ADAM-33, DPP10 и др.) [144].

Помимо генов, связанных с предрасположенностью к БА, изучаются гены, определяющие эффективность противоастматических препаратов. Установлен полиморфизм генов, кодирующих синтез бета₂-адренорецепторов. Вероятно, наибольшее значение имеет замена в них аминокислот в положении 16 (аргинина на глицин) и 27 (глутамина на глутамат). Показано, что гомозиготные гаплотипы Глутамин-16-Глутамин-16 или Аргинин-16-Аргинин-16 ассоциированы со снижением бронхопротективного действия бета₂-адреномиметиков и снижением контроля астмы при лечении сальметеролом и сальбутамолом [155 – 157]. Существуют также гены, регулирующие ответ пациентов на ГКС и антилейкотриеновые препараты [158].

Исследования, касающиеся генетических основ астмы, весьма многообещающи. Несмотря на последние успехи в изучении человеческой генетики, на многие вопросы еще только предстоит ответить. В настоящее время установлено, что большинство генетических факторов, определяющих болезнь, проявляется, взаимодействуя с окружающей средой и другими генами. Объяснение этих сложных механизмов позволит приблизиться к пониманию законов формирования астмы и, в соответствии с этим, развивать новые терапевтические подходы, учитывая индивидуальные особенности заболевания у каждого пациента.

type: dkli00185

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Астма – это хроническое воспаление дыхательных путей, в развитии которого принимают участие различные клетки и медиаторы [159, 160]. Воспалительный процесс в бронхах ассоциирован с бронхиальной гиперреактивностью и симптомами заболевания. Механизмы этой связи изучены недостаточно.

Клинические проявления астмы очень разнообразны, и степень участия различных клеток в развитии заболевания различна. Воспаление дыхательных путей является персистирующим, даже при эпизодических симптомах болезни. Вместе с тем взаимосвязь между тяжестью БА и интенсивностью воспаления до конца не установлена [161, 162]. Воспаление при астме распространяется на проксимальные и дистальные бронхи. У большинства больных оно также затрагивает верхние дыхательные пути, включая полость носа. Его патофизиологические эффекты наиболее отчетливо представлены в бронхах среднего калибра. Хроническое воспаление имеет место при всех клинических формах астмы (аллергической, неаллергической, аспириновой и др.) у пациентов любого возраста и пола. Это обосновывает необходимость лечения этого заболевания препаратами, обладающими противовоспалительным действием.