Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"
Автор книги: А. Чучалин
Жанр:
Медицина
сообщить о нарушении
Текущая страница: 121 (всего у книги 191 страниц)
Патогенетические механизмы развития пролиферативных изменений стенок легочных сосудов универсальны как при идиопатической ЛГ, так и при ЛГ у больных СЗСТ. К наиболее значимым относят вазоспазм, обусловленный нарушением эндотелиального контроля сосудистого тонуса, тромбоз, как системный, так и in situ, и васкулит, возможно, являющийся одной из стадий сосудистых изменений. При детальном рассмотрении первая причина, связанная со снижением продукции эндогенных вазодилататоров (оксида азота, простациклина) и/или преобладанием естественных вазоконстрикторов (эндотелина-1, тромбоксана А2), наиболее актуальна и обусловлена эндотелиальной дисфункцией, приводящей в дальнейшем к структурным изменениям сосудистой стенки. Этот патогенетический феномен лежит в основе идиопатической ЛГ и, отчасти, некоторых других состояний. Процессы тромбообразования и воспаления в сосудистой стенке определяют патогенетические варианты, имеющие некоторую нозологическую специфику, однако их значение существенно меньше.
ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ПРИ СС
СС, особенно ее медленно прогрессирующий, ограниченный вариант (ранее обозначавшийся как CRESTсиндром), чаще всего ассоциируется с развитием ЛГ. По данным Британского регистра ЛГ [33], при обследовании 722 пациентов с СС легочная гипертензия была выявлена в 12% случаев. По данным другого исследования, в группе из 930 больных СС кумулятивная частота ЛГ составила 13% [34].
Как уже было отмечено, ЛГ при СС чаще была ассоциирована с большой длительностью заболевания, лимитированным кожным синдромом и наличием антицентромерных антител, однако последние исследования внесли корректировку в общеизвестные закономерности. Так называемый «изолированный» (сосудистый, близкий к идиопатическому, не связанный с распространенным поражением паренхимы легких или гипоксемией) вариант ЛГ встречается и при остром течении с диффузным кожным синдромом и наличием U3RNPаутоантител. Наметившаяся в последние годы тенденция к увеличению частоты интерстициального фиброза у больных СС не привела к существенному преобладанию гипоксемического варианта ЛГ, однако обусловила необходимость выделения сочетанного типа ЛГ, при котором давление в легочной артерии достигает величин, сопоставимых с изолированным типом ЛГ. Выделение этого варианта продиктовано необходимостью иной, чем при интерстициальном фиброзе, терапевтической тактики, в связи с его крайне тяжелым, прогностически неблагоприятным течением.
Диагностика ЛГ при СС, как и при других СЗСТ, основана на комплексе клинических и инструментальных исследований (особенно эхокардиографии), среди которых «золотым стандартом» является определение давления в легочной артерии при ее катетеризации, дополненной острыми вазореактивными тестами. Необходимо отметить значимость исследования ФВД с определением DLсо, не нашедшего должного места в диагностических программах при идиопатической ЛГ. Рядом исследователей показана прогностическая роль этого метода, помимо общепринятных клинико-иммунологических признаков, в определении риска развития ЛГ у больных СС. Изолированное снижение DLco при отсутствии других причин – интерстициального фиброза, сопутствующих ХОБЛ или анемии – явилось более достоверным предиктором развития ЛГ, чем другие доступные «скрининговые» методики – ЭКГ или эхокардиография [33, 35].
Течение ЛГ при СС в общих проявлениях сходно с идиопатическим вариантом ЛГ. Некоторые авторы отмечают менее благоприятное ее течение в ассоциации с СЗСТ, что, возможно, связано с поздней диагностикой [36]. Ретроспективный анализ случаев ЛГ, наблюдаемых в Институте ревматологии РАМН, показал наличие длительного (до 5 лет) асимптомного периода, в течение которого имели место лишь признаки перегрузки правых отделов сердца на ЭКГ и выбухание 2й дуги по левому контуру сердца на рентгенограммах. В период клинических проявлений ведущим симтомом являлась одышка. Необходимо отметить редкое развитие кровохарканья и синкопальных эпизодов.
Стадия прогрессирования характеризовалась формированием тяжелой дыхательной недостаточности с легочными гипертоническими кризами, летальный исход наступал в среднем через 3 – 5 лет от момента появления одышки и чаще всего являлся следствием тяжелого легочного гипертонического криза с усугублением системной гипотензии.
Факторами неблагоприятного прогноза при ЛГ, ассоциированной с СС, помимо высокого систолического давления в легочной артерии при первом обследовании, являются наличие перикардита и повышение концентрации в сыворотке мозговой фракции натрийуретического пептида [20].
ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ПРИ СКВ
ЛГ при СКВ чаще ассоциируется с интерстициальным фиброзом, клапанными изменениями, ТЭЛА, острой фазой заболевания или васкулитом. Более редкой причиной ЛГ при СКВ может являться легочный васкулит, подтверждением которого является ответ на иммуносупрессивную терапию [15]. Факторами риска ЛГ при СКВ являются наличие феномена Рейно, выявление в крови ревматоидного фактора и повышенный уровень эндотелина-1.
Единичные случаи ЛГ, ассоциированной с васкулитом легочных сосудов, описаны при смешанном заболевании соединительной ткани – редком (и спорном с позиции нозологической самостоятельности) сочетании признаков СС, СКВ и ПМ/ДМ. Комбинация особенного поражения кожи с миозитом и легочным синдромом (в частности ЛГ) может быть опосредована воспалительными изменениями сосудистой стенки. В единичных случаях это подтверждалось морфологическими исследованиями и эффективностью иммуносупрессивной терапии.
Необходимо подчеркнуть крайнюю редкость «васкулитного» варианта, что не оправдывает назначения иммуносупрессивных препаратов пациентам с ЛГ, особенно страдающих СС. В первую очередь, дифференцированный подход к терапии ЛГ должен определяться ее патогенетическими особенностями или возможными другими причинами, выявление которых требует тщательного обследования пациентов с ЛГ или подозрением на нее в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов.
ЛЕЧЕНИЕ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ СЗСТ
При обсуждении вопросов терапии необходимо акцентировать внимание на группе препаратов, способствующих замедлению прогрессирования ЛГ. В первую очередь, это антагонисты эндотелиновых рецепторов (бозентан). Блокируя рецепторы эндотелина, препарат уменьшает вазоспазм, увеличивает синтез оксида азота, уменьшает признаки воспаления, предотвращает фиброз – образование неоинтимы легочных сосудов [37]. По результатам многоцентровых исследований препарат воздействует на механизмы развития не только ЛГ, но и синдрома Рейно, интерстициального фиброза, что подтверждает его возможное модифицирующее действие на СС. Перспективно назначение ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафил), увеличивающих толерантность к физической нагрузке и улучшающих клинический статус. Ингаляционные и парентеральные формы простациклина также патогенетически оправданы и назначаются как в виде монотерапии, так и в комплексе с ингибиторами эндотелина или силденафилом.
Сопутствующая терапия включает препараты, направленные на вазодилатацию (блокаторы кальциевых каналов), использование которых лимитируется склонностью к гипотензии у больных СЗСТ. При появлении признаков застойной сердечной недостаточности используются сердечные гликозиды и диуретики, для борьбы с гипоксемией – кислородотерапия. Необходимо отметить низкую эффективность непрямых антикоагулянтов при ЛГ, ассоциированной с СЗСТ, за исключением случаев верифицированного тромбоза ветвей легочной артерии или положительного острого вазореактивного теста.
9
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. / Руководство для врачей. М., 2004.
2.Schlossbauer T., Becker-Gaab C., Eibel R. Pulmonary manifestations in rheumatic systemic diseases // Radiologe. 2005. V.45. Р. 649-663.
3.Kim E.A., Lee K.S., Johkoh T. et al. Interstitial lung diseases associated with collagen vascular diseases: radiologic and histopathologic findings // Radiographics. 2002. V.22. S151-165.
4.Tansey D., Wells A.U., Colby T.V. et al. Variations in histological patterns of interstitial pneumonia between connective tissue disorders and their relationship to prognosis // Histopathology. 2004. V.44. Р. 585-596.
5.Jindal S.K., Agarwal R. Autoimmunity and interstitial lung disease // Curr. Opin. Pulm. Med. 2005. 1 V.1 Р. 438-446.
6.Connective tissue disoders / Rheumatology. Ed. Hochberg M.C. et al. 3-rd ed. Mosby, 2003. P. 1285-1582.
7.Клинические рекомендации. Ревматология / Ред. Е.Л.Насонова. М., 2005.
8.Интерстициальные заболевания легких. / Под редакцией М.М. Ильковича, А.Н. Кокосова. С-Пб. Нордмедиздат, 2005. С.274-287
9.Arakawa H., Yamasaki M., Kurihara Y., et al. . Methotrexate-induced pulmonary injury: serial CT findings // J. Thorac. Imaging. 2003. 1 V.8. Р. 231-236.
10.Kocheril S.V., Appleton B.E., Somers E.C. et al. Comparison of disease progression and mortality of connective tissue disease-related interstitial lung disease and idiopathic interstitial pneumonia // Arthritis Rheum.. 2005. 5 V.3. Р. 549-557.
11.Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / Под ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. М., 2003.
12.Kao A.H. How to manage patients with cardiopulmonary disease? // Clin. Rheum.2002 V.16. Р. 211-227
13.Paran D., Fireman E., Elkayam O.. Pulmonary disease in systemic lupus erythematosus and the antiphospholpid syndrome.// Autoimmun. Rev. 2004. V.3. Р. 70-75.
14.Kim D.S.. Interstitial Lung Disease in Rheumatoid Arthritis: Recent Advances // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. V.12. Р. 346-353.
15.Tanaka N., Kim J.S., Newell J.D. et al. Rheumatoid arthritis-related lung diseases: CT findings // Radiology. 2004. V. 232. P.81-91.
16.Tanoue L.T. Pulmonary manifestations of rheumatoid arthritis // Clin. Chest. Med. 1998.V.19. P. 667
17.Dawson J.K., Fewins H.E., Desmond J. et al. Fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis as assessed by high resolution computed tomography, chest radiography, and pulmonary function tests // Thorax. 2001. V.56. Р. 622-627.
18.Lee H.K., Kim D.S., Yoo B. et al. Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease // Chest. 2005. V.127. P. 2019-2027.
19.Systemic sclerosis / Ed. Ph.J.Clemets, D.E.Furst. 2nd edition, Lippincott Williams& Wilkins. 2004. P.163-183.
20.Williams M.H., Handler C.E., Akram R. et al. Role of N-terminal brain natriuretic peptide (N-TproBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur. Heart. J. 2006. V.27. Р.1485-1494.
21.Bouros D., Wells A.U., Nicholson A.G. Histopathologic subsets of fibrosisng alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2002. V.165.158 Р.1-1586.
22.Desai S.R., Veeraraghavan S., Hansell D.M. CT features of lung disease in patients with systemic sclerosis: Comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and non specific interstizial pneumonia // Radiology. 2004. V.232. Р. 560-567.
23.Mura M., Belmonte G., Fanti S. et al. Does 99mTC-DTPA clearance predict the clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis? // Can. Resp. J. 2004. V.11. Р. 477-479.
24.Wells A.U. Lung disease in association with connective tissue diseases // Eur. Respir. Mon. 2000. V.14. Р. 137 – 164.
25.Latsy P.I., Wells A.U. Evaluation and management of alveolitis and interstitial lung desease in scleroderma // Curr.Opin.Rheumatol. 2003. V.15. P.748-755.
26.Dalakas, M.C., Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis // Lancet. 2003. 362. 971.
27.Антелава О.А., Соловьев С.К,. Хитров А.Н, Насонов Е.Л. Новые аспекты фармакотерапии идиопатических воспалительных миопатий (Обзор литературы) //Рус. мед. ж. 2006. Т. 14. С. 627-629.
28.Mаrir I., Hachulla E., Erin C.H. Interstitial Lung Disease in Polymyositis and Dermatomyositis // Arthritis Rheum. 2002.V. 47. Р. 614 – 622.
29.Tazelar H.D., Viggiano R.W., Pickersgill J. et al. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis // Amer. Rev. Respir. Dis. 1990. V.141. Р.727-730.
30.Joffe M.M., Love L.A., Leff R.L. et al. Drug therapy of the idiopathic inflammatory myopathies: Predictors of response to prednisone, azathioprine, and methotrexate and a comparison of their efficacy // Am. J. Med. 1993. V.94. Р. 379.
31.Guidelines on the diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension // Eur. Heart J. 2004. V.25. Р. 2243-2278.
32.Li E.K., Tam L.S.. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: clinical association and survival in 18 patients // J. Rheumatol. 1999. V.26. Р.1923-1929.
33.Mukerjee D., St George D., Knight C. et al. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis // Rheumatology (Oxford). 2004. V.43. Р.461-466.
34.MacGregor A.J., Canavan R., Knight C. et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: risk factors for progression and consequences for survival. Rheumatology (Oxford). 2001. V.40. Р.453-459.
35.Steen V.D., Medsger T.A.Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneus involvement // Arthtr. Rheum. 2003. V.48. Р. 516-522.
36.Fisher M.R., Mathai S.C., Champion H.C., et al. Clinical differences between idiopathic and scleroderma-related pulmonary hypertension //. Arthritis Rheum. 2006. V.54. Р.3043-3050.
37.Rubin L.J., Badesh D.B., Barst R.J. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N. Eng. J. Med. 2002. V.346. Р. 896-903.
document:
$pr:
version: 01-2007.1
codepage: windows-1251
type: klinrek
id: kli1761753
: 11.3. САРКОИДОЗ
meta:
author:
fio[ru]: А.А. Визель
codes:
next:
type: mkb10
code: D86.9
next:
type: mkb10
code: M63.3*
next:
type: mkb10
code: I41.8*
next:
type: mkb10
code: M14.8*
next:
type: mkb10
code: G53.2*
next:
type: mkb10
code: H22.1*
next:
type: mkb10
code: D86
next:
type: dklinrek
code: III.VI
Саркоидоз (синонимы: Бека болезнь, Бека саркоид, Бенье – Бека – Шауманна синдром, Шауманна синдром, гранулематоз доброкачественный, лимфогранулематоз доброкачественный, ретикулоэндотелиоз эпителиоидноклеточный хронический) – мультисистемный относительно доброкачественный гранулематоз неизвестной этиологии, характеризующийся скоплением активированных Тлимфоцитов (CD4+) и мононуклеарных фагоцитов, образованием несекретирующих эпителиоидноклеточных неказеифицирующихся гранулем в различных органах. Главными мишенями саркоидоза являются легкие, лимфатическая система, глаза, кожа, печень, кости, сердце и нервная система. Критериями для постановки диагноза являются: 1) наличие характерной клинической и рентгенологической картины; 2) наличие неказеифицирующихся гранулем в биоптате; 3) исключение других состояний, вызывающих развитие сходных патологических состояний, включая инфекции, аутоиммунные нарушения и воспалительные заболевания [1]. Саркоидоз наиболее часто возникает у взрослых и проявляется лимфаденопатией корней легких, поражением легочной ткани, глаз и кожи.
type: dkli00283
ИСТОРИЯ
Дж. Хатчинсон в 1877 г. описал больного с пурпурными пятнами на коже, которые постепенно развивались в течение двух лет симметрично на руках и ногах. В 1889 г. французский дерматолог Э. Бенье описал пациента с пурпурнофиолетовым опуханием носа, сопровождавшимся эрозией носовой слизистой и сероватосиним опуханием ушей и пальцев и назвал это состояние ознобленной волчанкой ( lupus pernio), а также впервые описал вовлечение в процесс лимфатических узлов. Ц. Бек в 1899 г. установил, что кожные проявления саркоидоза могут сочетаться с иритом, конъюнктивитом, поражением слизистой оболочки носа, околоушных и подчелюстных желез, легких, костей, селезенки, слизистой носа и дал заболеванию его нынешнее название, происходящее от греческих слов «sarkos» – мясо и «еidos» – вид, что означает «подобный мясу». К. Хеерфордт описал саркоидоз, проявляющийся увеитом и увеличением околоушных желез (синдром Хеерфордта-Вальденстрема). В 1939 г. Л.М. Паутрие провел четкую границу между саркоидозом и туберкулезом. В 1941 г. норвежский дерматолог А. Квейм установил, что ткань лимфатического узла пациента с саркоидозом, введенная подкожно, вызвала развитие папулы у 12 из 13 его пациентов с саркоидозом. Он заключил, что образование папул вызывается неизвестным агентом и такой тест можно использовать, чтобы дифференцировать саркоидоз от туберкулеза. Л. Зильцбах усовершенствовал этот тест, используя суспензию селезенки, подтвердил его специфичность и организовал проведение международного исследования. Тест был назван пробой Квейма – Зильцбаха. В 1946 г. С. Лефгрен определил синдром, названный впоследствии его именем: узловатая эритема, двусторонняя лимфаденопатия, полиартрит и лихорадка, и отметил при этом благоприятный прогноз для больного саркоидозом. Он описал почечный саркоидоз на основании биопсии гранулем и нарушения метаболизма кальция. В 1934 г. на съезде дерматологов в Страсбурге был введен термин «болезнь Бенье – Бека – Шауманна», но уже в 1948 г. на конференции в Вашингтоне был принят термин «саркоидоз». Применение ГКС для лечения саркоидоза было начато в 1951 г. В 1958 г. К. Вурм и его коллеги предложили выделять стадии саркоидоза на основании рентгенологических изменений в легких и внутригрудных лимфатических узлах. В 1987 г. была создана всемирная ассоциация саркоидоза и других гранулематозных болезней WASOG. Последнее международное соглашение по саркоидозу было опубликовано в 1999 г. [1]. Причина заболевания остается неизвестной, а лечение требует существенного пересмотра [2].
type: dkli00182
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость и распространенность саркоидоза являются предметом большого количества исследований, результаты которых крайне противоречивы вследствие отсутствия стандартных диагностических критериев, вариабельности методов выявления, низкой чувствительности и специфичности диагностических тестов. Вновь выявленные случаи чаще всего регистрируются в возрасте до 40 лет (с 20 до 39 лет), имеется некоторое преобладание женщин (выраженность варьирует между странами и расами). Дети и пожилые люди болеют заметно реже и имеют особенную клиническую картину: у детей до 4 лет редко встречаются внутригрудные поражения. В России заболеваемость саркоидозом составляет 3 – 4 случая на 100 000 населения в год. Распространенность варьирует от 5,8 до 47 на 100 000 населения [3]. В Республике Татарстан в 2002 г. был собран контролируемый регистр больных саркоидозом, согласно которому заболеваемость составила 5,97, а распространенность – 17,8 на 100 000 населения [4]. В США заболеваемость саркоидозом составляет 10,9 на 100 000 белого населения и 35,5 на 100 000 афроамериканцев. В Исландии за период с 1981 до 2003 г. заболеваемость увеличилась с 2,8 до 5,0 на 100 000 населения. Преобладание женщин было незначительным, а средний возраст составлял 50,8 лет, что заметно выше, чем где-либо [5]. Общая заболеваемость саркоидозом в Дании находится в пределах 7 – 10 на 100 000 населения. Среди 5,5 млн жителей предполагаемое количество вновь заболевающих саркоидозом в Дании находится в пределах 385 – 550 в год [6]. Случаи семейного саркоидоза в Татарстане составляют 0,5% общего числа, в Сербии 2%, в Ирландии 2,4%, в Японии – 4,3% случаев, в Финляндии – 4,7%, во Франции – 5%, в Германии – 7,5%, в Голландии – 16,3%, среди афроамериканцев в США – 17%. По мнению большинства исследователей, официально опубликованные данные о распространенности саркоидоза явно занижены, поскольку примерно у трети больных болезнь протекает бессимптомно, почти в половине случаев возможна спонтанная ремиссия, высока вероятность ошибок диагностики и дифференциальной диагностики [7].
type: dkli00152
ЭТИОЛОГИЯ
Принято считать, что саркоидоз вызывают внешние агенты, являющиеся триггерами характерного иммунного ответа у генетически предрасположенных людей [8].
ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ
Роль инфекции в патогенезе саркоидоза рассматривается как постоянная антигенная стимуляция, приводящая к нарушению регуляции выработки цитокинов [9]. К инфекционным триггерам относят микобактерии туберкулеза [10], хламидии, боррелии, пропионокислые бактерии, Helicobacter pylori, риккетсии. Бактерии с дефицитом клеточной стенки способны инфицировать фагоциты иммунной системы и тем самым способствовать гранулематозной реакции при саркоидозе. В пользу бактериального патогенеза саркоидоза свидетельствует не только способность некоторых антибиотиков переводить заболевание в ремиссию, но также развитие реакции Яриша – Герксгеймера, вызванной выбросом эндотоксинов убитых микробов [11]. Рассматривается также роль вирусов герпеса, Эпштейна – Барр, аденовирусов и других латентных вирусов. Как ятрогенную причину саркоидоза рассматривают применение интерферона-альфа при вирусном гепатите С. Отмена этого препарата приводит к спонтанному разрешению саркоидоза [12]. В экспериментах in vitro было показано, что фактор образования саркоидных гранулем инактивируется при автоклавировании или облучении, но проходит через ультрафильтры, что характерно для вирусов или Lформ бактерий [13]. Описаны случаи передачи саркоидоза от донора к реципиенту при пересадке различных органов и стволовых клеток [14].
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Вероятность возникновения саркоидоза и тяжесть его течения связывают с такими генами, как: гены гистосовместимости HLA; гены ответственные за выработку ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), фактора некроза опухоли альфа (ФНОальфа), гены рецепторов к витамину D и др. В Швейцарии и Ирландии была показана связь восприимчивости к саркоидозу с классом II гаплотипа HLADR3, DQ2 [15].
Польские ученые доказали значимость полиморфизма гена ФНОальфа. Аллель ФНОальфа2 предохраняла от тяжелого течения саркоидоза, а аллель ФНОбета1 увеличивала риск развития саркоидоза [16].
АПФ – металлопептидаза с ключевой функцией в регуляции давления и объема крови. Повышение уровня АПФ в сыворотке крови является одним из маркеров активности саркоидоза. Ген АПФ1 в хромосоме 17 имеет полиморфизм включения и исключения (insertion/deletion, I/D) в интроне 16. Аллель D связан с повышенным содержанием АПФ сыворотки крови. Изучение I/D полиморфизма АПФ показало, что аллель D АПФ оказывает провоспалительное влияние [17].
В пользу наличия наследственных факторов саркоидоза свидетельствуют случаи семейного саркоидоза. Среди близких родственников больного саркоидозом риск заболевания заметно выше, чем в популяции в целом [18].
type: dkli00194
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез клеточных и тканевых реакций при саркоидозе опосредован, прежде всего, CD4+Tхелперами и мононуклеарными фагоцитами. Эти клетки накапливаются в пораженной ткани, где организуются и образуют неказеифицирующуюся гранулему. Наиболее ранним проявлением саркоидоза является мононуклеарная инфильтрация органамишени, предшествующая формированию гранулемы. Другие клетки воспаления (например, тучные клетки и фибробласты), так же как эпителиальные и эндотелиальные клетки, способствуют неспецифическому воспалительному ответу, приводящему к увеличению проницаемости ткани и миграции клеток. По неизвестной пока причине активированные макрофаги и лимфоциты скапливаются в том или ином органе и продуцируют повышенное количество интерлейкинов (ИЛ1, ИЛ2, ИЛ12) ФНОальфа. Последний считают ключевым цитокином, участвующим в формировании гранулемы при саркоидозе. Кроме того при нем доказана неконтролируемая выработка активированными альвеолярными макрофагами альфа1гидроксилазы (в норме она вырабатывается в почках) с высокой аффинностью к 1,25дигидроксикальциферолу, что приводит к эпизодам гиперкальциемии, которая может служить маркером активности процесса и иногда приводит к нефролитиазу. Опосредованную легочными альвеолярными макрофагами реакцию альфа1гидроксилирования стимулирует гамма-интерферон и угнетают ГКС. Развитие гранулематозной реакции связывают также с нарушениями механизмов апоптоза (запрограммированной гибели) иммунокомпетентных клеток. В то же время избыток ИЛ10 считают фактором, приводящим к спонтанной ремиссии альвеолита при саркоидозе. Интересно, что у больных саркоидозом бактерицидная активность БАЛ выше, чем у здоровых за счет лизоцима, альфадефензинов и антилейкопротеазы [19]. Прогрессирование гранулематозного воспаления и увеличение фиброза способствуют ухудшению прогноза заболевания. Факторы, приводящие гранулему к фиброзу, пока мало изучены, вероятно, это связано с локальным изменением продукции ИЛ4 и ИЛ5, увеличением экспрессии фактора роста, включая трансформирующий фактор роста бета, основной фактор роста фибробластов и инсулиноподобный фактор роста-1 [20].
type: dkli00284
КЛАССИФИКАЦИЯ И КОДЫ МКБ10
По течению саркоидоз делят на острый, подострый и хронический. В соответствии с внутригрудными рентгенологическими изменениями – на стадии [1].
Стадия 0. Нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки.
Стадия I. Внутригрудная лимфаденопатия. Паренхима легких не изменена.
Стадия II. Лимфаденопатия корней легких и средостения. Патологические изменения паренхимы легких.
Стадия III. Патология легочной паренхимы без лимфаденопатии.
Стадия IV. Необратимый фиброз легких.
Отдельно описывают экстраторакальные проявления саркоидоза (поражение глаз, кожи, костей и т.д.).
Согласно МКБ10, саркоидоз относят к III классу (D50D89. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм).
D86 Саркоидоз
D86.0 Саркоидоз легких
D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов
D86.2 Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов
D86.3 Саркоидоз кожи
D86.8 Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций
Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*)
Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе +(G53.2*)
Саркоидная(ый):
артропатия +(M14.8*)
миокардит +(I41.8*)
миозит +(M63.3*)
D86.9 Саркоидоз неуточненный.
type: dkli00285
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА
Клинические проявления саркоидоза варьируют от случайно выявленного по изменениям на рентгенограмме состояния до хронической прогрессирующей дисфункции органов, фатальных церебральных и кардиоваскулярных поражений. Саркоидоз является «диагнозом исключения», требующим гистологического подтверждения.
АНАМНЕЗ И ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
При сборе анамнеза следует установить наличие признаков артрита (с поражением голеностопных суставов, мелких суставов рук и ног), узловатой эритемы, снижение зрения, сроки прохождения последнего планового лучевого исследования грудной клетки. При осмотре выявляют узловатую эритему, саркоидоз кожи в виде пурпурных плотных бляшек. Проявление на лице «ознобленной волчанки» часто сочетается с поражением костей и хроническим прогрессирующим поражением легких.
При остром течении (чаще I – II стадии) характерен синдром Лефгрена (до 30%): лихорадка, двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия, полиартралгия и узловатая эритема. Синдром Лефгрена в 80% случаев предполагает спонтанную ремиссию без терапии ГКС. Значительно реже встречается синдром Хеерфордта – Вальденстрема: лихорадка, увеличение околоушных лимфатических узлов, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла – признак доброкачественного течения саркоидоза).
При хроническом течении (чаще II – IV лучевые стадии) проявления болезни вариабельны. Для саркоидоза характерны слабость, повышенная утомляемость (до 90%), непродуктивный кашель, дискомфорт и боль в грудной клетке, боль в суставах, снижение зрения, одышка смешанного или инспираторного характера, сердцебиение.
Физикальное обследование: легочные проявления скудные и нетипичные (жесткое дыхание, сухие хрипы), расширение перкуторно определяемых границ средостения; увеличение размеров печени, селезенки. Могут выявляться паралич лицевого нерва, периферические нейропатии. Поражение сердца проявляется аритмиями, возникающими без предшествующей патологии сердечнососудистой системы. Описаны случаи остановки сердца при саркоидозе, явившейся причиной внезапной смерти [21, 22].
ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В клиническом анализе крови могут иметь место лейкопения, лимфопения, повышение СОЭ. Биохимические исследования крови выявляют гипергаммаглобулинемию, гиперкальцийурию, гиперкальциемию; определяется повышение концентрации АПФ в сыворотке крови и БАЛ. Соотношение лимфоцитов CD4+/CD8+ в лаважной жидкости более чем 3,5 является признаком, характерным для саркоидоза, чувствительность которого составляет 53%, а специфичность – 94%. При выявлении и каждом обострении обязательно не менее 3 раз исследуют мокроту или БАЛ на микобактерии туберкулеза.
Проба Квейма-Зильцбаха представляет собой внутрикожное введение пастеризованной суспензии селезенки или лимфатического узла, пораженных саркоидозом. Биопсия папулы, образующейся в месте введения через 4 – 6 нед у больного саркоидозом, выявляет характерные гранулемы. Стандартный антиген Квейма отсутствует, что является одной из причин того, что проба не нашла широкого практического применения.
Рентгенография органов грудной клетки обязательна на этапе выявления. КТВР на этапе первичного и динамического обследования проводится для выявления основных лучевых синдромов: внутригрудной лимфаденопатии, симптома «матового стекла», легочной диссеминации, локальных теней, фиброза и булл, уплотнения плевры. Рентгенография кистей рук направлена на поиск костных кистозных образований. УЗИ и КТ органов брюшной полости выявляет гепато и/или спленомегалию.
МРТ необходима при саркоидозе центральной нервной системы, печени, сердца для выявления фокусов и гранулем.
Исследование ФВД на ранних стадиях позволяет обнаружить снижение максимальных объемных скоростей на уровне 50 и 75% ЖЕЛ, позднее – снижение ЖЕЛ, ОЕЛ и DLco. Нарушения ритма и проводимости, выявляемые на ЭКГ, являются признаками поражения сердца и неблагоприятного прогноза. При первичном обследовании показан мониторинг ЭКГ по Холтеру.
При бронхоскопии выявляются синдромы сдавления бронхов, расширение карины. Трансбронхиальная видеоторакоскопическая биопсия легкого или внутригрудных лимфатических узлов, биопсия кожи, печени, периферических лимфатических узлов выявляют характерные дискретные, компактные, неказеифицированные гранулемы, состоящие из высокодифференцированных одноядерных фагоцитов – эпителиоидных клеток, многоядерных гигантских клеток и лимфоцитов. Гигантские клетки могут содержать цитоплазматические включения, такие как астероидные тельца и тельца Шауманна. Центральная часть гранулемы состоит преимущественно из CD4+лимфоцитов, тогда как CD8+лимфоциты представлены в периферической зоне [23].
