Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

Автор книги: А. Чучалин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 25 (всего у книги 191 страниц)

Интерлейкин 13 (ИЛ13)

TЛф (Th2)

Ингибирует продукцию: ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, ИЛ10, ФНОα, GCSF, GMCSF Мн, Мф, усиливает продукцию ими ИЛ1RA, ингибирует экспрессию FcγR на Мн и Мф, но усиливает их антигенпредставляющую функцию

ИНТЕРЛЕЙКИН 4 (ИЛ4)

ИЛ4 продуцируют преимущественно Тh2. Кроме того, ограниченная способность к выработке ИЛ4 была обнаружена у тучных клеток, базофилов, ВЛф и стромальных клеток костного мозга. ИЛ4 блокирует продукцию O₂ ^– и PGE₂, но стимулирует продукцию ТАФ. Многие иммуномодулирующие эффекты ИЛ4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов.

ИЛ4 способствует продукции фибробластами проколлагенов и фибронектина. ИЛ4 служит фактором хемотаксиса для фибробластов, стимулирует их пролиферацию и продукцию ими цитокинов. По выраженности стимулирующего влияния на синтез фибробластами коллагена ИЛ4 не уступает TGFбета[18].

ИЛ13, близкий по биологической активности к ИЛ4, играет важную роль в патогенезе фибропластических процессов [19].

У больных с ИФА содержание ИЛ4 и ИЛ5 значительно больше, чем IFNгамма, а увеличение концентрации последнего определяет благоприятное течение этого заболевания. Показана зависимость прогрессирования диффузного фиброза легких от дисбаланса цитокинов [40].

ИНТЕРЛЕЙКИН 10 (ИЛ10)

ИЛ10 синтезируют активированные Th2 и Мф, хотя для последних он служит сильнейшим ингибитором. Мф синтезируют и секретируют сначала ИЛ12, а затем ИЛ10, причем первый, как правило, преобладает. Иногда продукция ИЛ10 резко усиливается при воздействии иммунных комплексов посредством FcгаммаR. При этом избыток ИЛ10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций. Роль ИЛ10 при фиброзе легких оценивают крайне противоречиво.

ХЕМОКИНЫ

Хемокины человека принято делить на 4 семейства, обозначаемые: CXC, CC, C, CXXXC (табл. 4-8). Хемокины служат факторами хемотаксиса для Нф, Эф, Мн, тучных клеток, ДК,ЕК, Т и ВЛф. Продуцентами хемокинов служат: Мн, альвеолярные Мф, Нф, тромбоциты, Эф, тучные клетки, Т и ВЛф, ЕК, кератиноциты, эпителиоциты, фибробласты, ГМК, эндотелиоциты. Индуцировать продукцию и секрецию хемокинов способны: вирусы, бактериальные продукты и медиаторы IL1, TNFальфа, C5a, LTB_4, интерфероны.

Таблица 4-8. Семейства хемокинов человека и их рецепторы [43]

Семейства

Свойства

Хемокины (лиганды)

Рецепторы

C

XCL1, лимфотактин, XCL2, SCM1β

CR1

CC

CCL1 I309CCL2 (MCP1)CCL3 (MIP1α)CCL4 (MIP1β)CCL5 (RANTES)CCL7 (MCP3)CCL8 (MCP2)CCL9 (MIP1δ)CCL11 (Eotaxin)CCL13 (MCP4)CCL14 (HCC1)CCL15 (HCC2)

CCL16 (HCC4)CCL17 (TARC)CCL18 (DCCK1)CCL19 (MIP3β)CCL20 (MIP3αCCL21 (6Ckine)CCL22 (MDC)CCL23 (MPIF1)CCL24 (MPIF2)CCL25 (TЭКK)CCL26 (Eotaxin3)CCL27 (CTACK)

CCL3, CCL5, CCL7,CCL14, CCL15,CCL16, CCL23CCL2, CCL7, CCL13CCL5, CCL7, CCL11,CCL15, CCL26CCL17, CCL22CCL3, CCL4, CCL5CCL20CCL19CCL1CCL25CCL27

CCR1CCR2CCR3CCR4CCR5CCR6CCR7CCR8CCR9CCR10

CXC

ELR + Ангиогенные

CXCL1 (GROα)CXCL2 (GROβ)CXCL3 (GROγ)CXCL5 (ENA –78)CXCL6 (GCP2)CXCL7 (NAP2)CXCL8 (ИЛ8)

CXCR2CXCR2CXCR2CXCR2CXCR1, 2CXCR2CXCR1, 2

ELR–Ангиостатики

CXCL4 (PF4)CXCL9 (MIG)CXCL10 (IP10)CXCL11 (ITAC)CXCL12 (SDF1)CXCL13 (BCA1)CXCL14 (BRAK/Bolekine)CXCL16

CXCR3CXCR3CXCR3CXCR4CXCR5CXCR6

CXXXC

CX3CL1 (Fractalkine)

CX3CR

Хемокины участвуют в остром и хроническом воспалении, проявляют ангиогенную или ангиостатическую активность (хемокины CXCL) [4]. Эффекты хемокинов в значительной мере зависят от экспрессии соответствующих рецепторов на клетках-мишенях.

CXCL хемокины опосредуют инфильтрацию Нф паренхимы легких и плевральных полостей в ответ на активацию бактериальным эндотоксином или другими бактериальными компонентами клетокпродуцентов хемокинов. Так, хемокины определяют накопление Нф в легких больных пневмонией. В составе БАС у больных пневмонией выявлено высокое содержание хемокина CXCL8, что коррелирует с числом Нф и скоростью очищения очага инфекции от бактерий [38].

Хемокины ИЛ8, MCP1 стабилизируют связывание Нф с эндотелиоцитами через интегрины и обеспечивают направленную миграцию к очагу воспаления.

В то же время выявлен существенный вклад хемокина CXCL8 в повреждение легких при реперфузии на модели ишемии – реперфузии легких у животных. На другой экспериментальной модели показана взаимосвязь скорости продукции CXCL5 с выраженностью повреждения легких, опосредованного Нф [21].

У больных с ОРДС повышенный уровень CXCL8 в БАС коррелирует с уровнем летальности. Продуцентами хемокина служат альвеолярные Мф. У больных ОРДС дисбаланс ELR⁺ и ELR ^– CXCL хемокинов приводит к повышению ангиогенной активности и повышению содержания проколлагенов в БАС [22]. Показано, что CXCL хемокины принимают участие в поздней пролиферативной фазе ОРДС за счет регуляции ангиогенеза.

У пациентов с ИФА вслед за длительной нейтрофильной инфильтрацией легких развивается фиброз, при этом повышенное содержание CXCL8 в БАС взаимосвязано с числом Нф. При развитии фиброза легких у таких больных наблюдают неоваскуляризацию, связанную с проангиогенной активностью хемокинов CXCL [20]. С развитием фиброза легочные фибробласты становятся источником хемокина CXCL8, что способствует дальнейшей инфильтрации Нф. Стимулированный хемокинами ангиогенез становится важным фактом для отложения элементов внеклеточного матрикса при развитии фиброза легких [1].

Продукция хемокинов CCL и экспрессия их рецепторов имеют непосредственное отношение к регуляции движения лейкоцитов при воспалении и к эволюции фиброза. Ранний воспалительный ответ на попадание вируса гриппа в дыхательные пути проявляется притоком в легкие мононуклеаров на фоне повышенной экспрессии CCL хемокинов [9]. CCL хемокинзависимый врожденный ранний воспалительный ответ ограничивает репликацию вируса и снижает летальность мышей. В других исследованиях доказана защитная роль CCL3 хемокина при инвазивном легочном аспергиллезе [30]. Во всех этих случаях инфильтрация легких защитными фагоцитирующими клетками, опосредованная хемокинами CСL, способствовала очищению легких от возбудителя.

Вместе с тем хемокины CCL способствуют развитию фиброза легких за счет усиленного рекрутирования в легкие мононуклеаров и Эф. CCL2 служит кофактором стимуляции продукции коллагена фибробластами и индукции экспрессии TGFбета₁. Роль CCR1 и CCR2 в патогенезе экспериментального легочного фиброза связана с их способностью вызывать пролиферацию фибробластов. Повышенный уровень CCL3 в БАС коррелирует с притоком активированных Мн у больных саркоидозом и ИФА.

ФИБРОЗИРУЮЩИЕ ЦИТОКИНЫ

Далеко не каждый воспалительный процесс заканчивается фиброзом, однако развитию фиброза всегда предшествует хроническое воспаление, связанное с инфильтрацией тканей мононуклеарными фагоцитами, продуцирующими цитокины, многие из которых вносят вклад в регуляцию фиброза. К цитокинам, специализирующимся на выполнении данной функции, относят TGFбета. Синтезируется TGFбета тромбоцитами, Нф, Эф, эндотелиоцитами, Мн, Мф, Лф, фибробластами. TGFбета относят к полифункциональным цитокинам, регулирующим процессы воспаления, иммунного ответа, формирование фиброза и восстановления тканей. TGFбета выступает в роли хемоаттрактанта Мн и Мф и активирует продукцию этими клетками таких цитокинов, как ИЛ1, ФНО, PDGF и самого TGFбета.

Одним из главных свойств TGFбета считают его способность вызывать хемотаксис фибробластов и индуцировать их пролиферацию через посредство PDGF. TGFбета активирует продукцию компонентов внеклеточного матрикса – фибронектина, остеопонтина, тенасцина, эластина, гиалуроновой кислоты, хондроитиновых протеогликанов, остеонектина, тромбоспондина и коллагена I, III, IV, V. Эффекты TGFбета весьма противоречивы, так как наряду с репарацией соединительной ткани он может участвовать в деградации внеклеточного матрикса путем подавления продукции активатора плазминогена, металлопротеиназ, коллагеназ и эластаз. TGFбета служит проангиогенным цитокином. Все это позволяет считать TGFбета основным медиатором фиброзирования легких. Фиброгенные эффекты других цитокинов (ФНОальфа, ИЛ1бета, ИЛ13, GMCSF) опосредованы индукцией экспрессии TGFбета₁ или его рецепторов [8, 26]. Возрастающая при воспалении экспрессия интегрина-альфа_vбета₆ приводит к активации латентной формы TGFбета, что говорит о тесной связи процессов воспаления и фиброза. В отличие от этого, ИЛ7 ингибирует продукцию TGFбета и препятствует фиброзу легких.

При ИФА экспрессия активной формы TGFбета₁ резко повышена в эпителиоцитах бронхов, в БАС и в альвеолярных Мф [42]. Развитию фиброза легких сопутствует апоптоз эпителиальных клеток, который также индуцируется при участии TGFбета_1. Выявлена прямая зависимость уровня TGFбета в БАС с летальностью больных ИФА [5]. Все эти наблюдения подтверждают, что TGFбета служит основным цитокином, обусловливающим формирование фиброза легких.

Другой цитокин, стимулирующий хемотаксис фибробластов, получил название фактор роста соединительной ткани (CTGF). Этот цитокин продуцируют ГМК сосудов, сами фибробласты, эндотелиоциты и эпителиоциты и активируют многие факторы, включая TGFбета. CTGF активирует пролиферацию фибробластов и построение внеклеточного матрикса. Его повышенное содержание обнаружено в БАС пациентов с ИФА и саркоидозом. Возможно, он играет роль кофактора при развитии фиброза, действуя в синергизме с TGFбета[7].

КАСКАД КОМПЛЕМЕНТА

Воспаление может быть ответом на образование продуктов протеолиза компонентов комплемента при активации системы комплемента альтернативным или классическим путем. Оба пути ведут к расщеплению C5 с образованием C5a. Фракции C3a и C5a получили дополнительное название анафилатоксинов, которые стимулируют тучные клетки и Гр к дегрануляции и секреции вазоактивных медиаторов, быстро повышающих проницаемость сосудов. Рецепторы для С3а и C5a экспрессированы на тучных клетках, базофилах, ГМК, Лф, Нф, Мн и Мф, эндотелиоцитах. Экспрессия C5aрецепторов выявлена на эпителиоцитах бронхов и легких, на ГМК и эндотелиоцитах сосудов легких. C5a служит хемоаттрактантом для Гр, стимулирует их окислительный метаболизм, дегрануляцию и адгезию к эндотелиальным клеткам. Поскольку C5a служит хемоаттрактантом и для Мн и Мф, то продуцируемые этими клетками провоспалительные цитокины вносят свой вклад в развитие воспаления. Активация системы комплемента внутри сосудов чревата повреждением эндотелиальных клеток, которое, в свою очередь, способствует активации комплемента.

Системная активация комплемента ведет к острому повреждению легких. Следствием накопления анафилатоксинов служит активация и агрегация Нф в микрососудах легких с разрушением эндотелия, образованием кровоизлияний и «протеканием микрососудов», что считают гистологической основой ОРДС.

Острым повреждением легких сопровождается также внутриальвеолярное отложение иммунных комплексов (ИК), которые активируют систему комплемента. При этом развивается геморрагический альвеолит с интенсивным накоплением Нф в интерстиции. Воспаление и гиперреактивность бронхов опосредованы C5a [23]. В патогенезе такого поражения легких дополнительно участвуют цитокины ИЛ1, ФНО, CXCL хемокины и липидный медиатор ТАФ. Доказана патогенетическая роль C5a при опосредованных лейкоцитами легочных дисфункциях при ОРДС, бактериальных пневмониях, муковисцидозе, хронических заболеваниях легких.

КАСКАД КОАГУЛЯЦИИ И ФИБРИНОЛИЗА

В физиологических условиях эндотелий представляет собой тромборезистентный слой клеток с антикоагулянтными и профибринолитическими свойствами.

В условиях воспаления стимулирована продукция эндотелиоцитами протромботических и антифибринолитических молекул. Основной прокоагулянтный механизм – это синтез эндотелиальными клетками тканевого фактора (TF), вызванный тромбином, ЛПС, цитокинами, гипоксией. На поверхности эндотелиоцитов, продуцирующих TF, при контакте с плазмой формируется слой фибрина. Эндотелиоциты могут связывать плазминоген и плазмин, частично защищая плазмин от ингибиторов. Цитокины (ФНОальфа) индуцируют экспрессию на эндотелиоцитах молекул, запускающих процесс свертывания крови в мелких сосудах легочной ткани, что ведет к их тромбозу, прекращению кровотока и развитию ишемии в очаге воспаления. ИЛ1 и ФНОальфа облегчают тромбообразование, индуцируя прокоагулянтную активность. Для поддержания антикоагулянтного статуса, препятствующего формированию тромбов, эндотелиоциты должны оставаться в состоянии покоя; в противоположность этому эндотелиальные клетки, экспрессирующие богатый арсенал рецепторов, отвечают активацией на контакт со многими факторами микроокружения. Нарушение регуляции функций эндотелиоцитов лежит в основе патогенеза тромбозов.

Отдельные механизмы коагуляции и фибринолитического каскада могут опо-средовать повреждения легких. В просвете сосудов у пациентов с ОРДС выявляют активированные факторы коагуляции, повышенное содержание продуктов деградации фибрина, циркулирующие комплексы фибрин – липид. Гистологически у больных с ОРДС выявляют скопления внутриальвеолярного фибрина, тромбоцитарные микротромбы и кровоизлияния.

В нормальном легком поддерживается баланс между фибринолитической системой (uPA) и ингибиторами активатора плазминогена (PAI1, PAI2). В условиях воспаления, например, при ИФА, ОРДС, саркоидозе, бронхолегочной дисплазии этот баланс сдвигается в пользу прокоагулянтного микроокружения [24]. Повышенный уровень PAI1 часто встречается у пациентов с неспецифической интерстициальной пневмонией.

Доказана важная роль каскада коагуляции и фибринолиза в развитии повреждений легких, связанных с воспалительным ответом [13].

type: dkli00085

ВАРИАНТЫ ВОСПАЛЕНИЯ, ПОВРЕЖДЕНИЯ И РЕГЕНЕРАЦИИ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА

РАННИЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ

Ранний воспалительный ответ разыгрывается в первые часы после внедрения инфекционного агента, способствует ограничению его распространения, частичному его уничтожению и одновременно служит первой стадией подготовки к специфическому иммунному ответу. В ранний воспалительный ответ вовлекаются фагоцитирующие клетки, ДК, эпителиальные и эндотелиальные клетки, которые становятся мишенями активирующего действия провоспалительных цитокинов и других медиаторов.

Характерным признаком острого воспаления служит лейкоцитоз – результат ускоренного выхода лейкоцитов из костного мозга под влиянием провоспалительных цитокинов. Параллельно идет мобилизация лейкоцитов из кровяного русла в очаг острого воспаления. В этом процессе важную роль играют эндотелиоциты капилляров и посткапиллярных венул. При остром воспалении легких фибриноген плазмы выходит в периваскулярное пространство, где активированные Мн и Мф облегчают его преобразование в фибрин. Фибрин задерживает на себе лейкоциты, связываясь с их интегринами (CD11b), обеспечивая их адгезию и миграцию. В дальнейшем его замещают коллаген и фибронектин, которые участвуют в регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов.

После выхода в ткани клетки либо погибают через несколько дней (Нф), либо дифференцируются (Мн в Мф). Задержка клеток в очаге воспаления может быть связана с повышенной экспрессией на них рецепторов для молекул внеклеточного матрикса.

В очаге острого воспаления альвеолярные Мф легких приобретают черты активированных Мф: повышается бактерицидная активность, экспрессия FcгаммаR, продукция и секреция провоспалительных цитокинов и липидных медиаторов острого воспаления. Результатом может быть как очищение очага воспаления от возбудителей с разрешением воспаления, так и повреждение легочной ткани с последующим замещением ее соединительной тканью. Например, Klebsiella pneumoniae вызывает очень быстрое накопление Нф в дыхательных путях и в интерстиции легких. Активированные бактериальным ЛПС альвеолярные Мф продуцируют и секретируют хемокины, обеспечивающие рекрутирование Нф для очищения легких от возбудителя в первые 48 ч после инфицирования. Хемокины также обеспечивают рекрутирование дополнительных Мф из кровяного русла для удаления из легких Cryptococcus neoformans. Скоростью продукции хемокинов определяется эффективность противокриптококковой защиты легких. В этих двух случаях эффективность защиты от острых легочных инфекций зависит от активности раннего воспалительного ответа [15].

В других случаях ранний воспалительный ответ, опосредованный Нф, может стать причиной острого повреждения легких. При активации эндотелия легочных капилляров под влиянием ФНОальфа, на эндотелиоцитах увеличивается число адгезионных молекул ICAM для связывания бета2интегринов Нф. При этом в 2 – 3 раза повышается активность миелопероксидазы легочной ткани за счет секвестрирования Нф в сосудах легкого. Этот процесс находится под контролем специального антагониста – нейтрофильного ингибирующего фактора (NIF), который должен препятствовать опосредованной интегринами адгезии Нф к эндотелию. Нарушение баланса между ингибиторами и активаторами адгезии Нф приводит к повреждению легочной ткани при остром воспалении.

АТОПИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ ВОСПАЛЕНИЯ

Отдаленным последствием активации тучных клеток служит запуск продукции и секреции метаболитов арахидоновой кислоты и ряда цитокинов (ИЛ3, ИЛ4, ИЛ5, ФНОальфа), индуцирующих воспалительную реакцию в тканях. Секретируемые тучными клетками медиаторы и цитокины вызывают приток Эф, Нф, Мн, ТЛф. В связи с этим через 6 – 12 ч развивается поздняя воспалительная фаза атопической реакции, при которой доминирует клеточная инфильтрация в легких или бронхах [11]. Альвеолярные Мф, несущие у больных атопической БА повышенное количество FceR11, связывают антиген-специфические IgE и при контакте с соответствующим антигеном секретируют лизосомные гидролазы и нейтральные протеиназы, повреждающие ткани. Эф также активируются IgEзависимым путем и приобретают повышенную цитотоксичность. Усиленно синтезируемый и секретируемый при атопической БА ИЛ5 стимулирует продукцию и дифференцировку Эф и активирует зрелые Эф, которые играют существенную роль в поздней фазе развития атопических реакций. В эпителии и под базальной мембраной бронхов людей, погибших от атопических заболеваний, наблюдаются скопления Эф. Эф присутствуют в сгустках мокроты. Эпителиоциты бронхов продуцируют GMCSF, поддерживающий жизнедеятельность Эф, и экспрессируют для них адгезивные молекулы. Адгезия Эф на активированном эпителии бронхов ведет к усилению их дегрануляции. Секретируемые при этом катионные белки вызывают повреждение респираторного эпителия. Характерным признаком хронического атопического воспаления служит повышенный уровень ИЛ8 в периферической крови, который взаимосвязан с уровнем катионного белка Эф.

Способность тучных клеток к длительной продукции большого числа цитокинов объясняет длительное поддержание поздней фазы атопического воспаления и его хронизацию. Тучные клетки, продуцирующие ИЛ4 и ИЛ5, выявляют в слизи из носовой полости уже через 24 ч после контакта с аллергеном. Такие же тучные клетки обнаруживают на поздних сроках в БАС и биоптатах легких больных БА. ФНОальфа, синтезирующийся и секретирующийся тучными клетками, обеспечивает рекрутирование лейкоцитов в очаг воспаления, где идет продукция дополнительных цитокинов, повышающих проницаемость сосудов.

При хронических атопических воспалительных процессах секретируемый Эф ФНОальфа вызывает катаральное воспаление, повреждает клетки эпителия и эндотелия. Эф, рекрутированные под влиянием хемоаттрактантов и активированные в перибронхиальных пространствах, продуцируют цитокины, ответственные за повреждение слизистой оболочки бронхов и их обструкцию. Катионный белок цитоплазматических гранул Эф в сочетании с провоспалительными цитокинами стимулирует легочные фибробласты к продукции ИЛ6, который играет дополнительную патогенетическую роль при воспалении респираторного тракта. Альвеолярные Мф, активированные под влиянием ФНОальфа или ИЛ4 при атопическом воспалении, продуцируют особый цитокин – фактор стволовых клеток (SCF) – индуктор пролиферации, дифференцировки и активации тучных клеток. Продукция SCF в легких усиливается через 8 ч после вдыхания аллергена и играет важную роль в развитии последующего воспаления.

ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЙ ВАРИАНТ ВОСПАЛЕНИЯ

Для воспаления легких, опосредованного иммунными комплексами (ИК) и активацией комплемента, характерно повреждение легочной ткани. При этом последовательность событий может быть следующей – альвеолярные Мф активируются при воздействии ИК через FcгаммаR и CR1, что приводит к усиленной продукции и секреции провоспалительных цитокинов ФНОальфа, ИЛ1. Они, в свою очередь, усиливают экспрессию адгезивных молекул на эндотелии сосудов, к которому прикрепляются Нф при участии ИЛ8 и ТАФ, секретируемых активированными эндотелиоцитами. Миграция Нф в альвеолы стимулируется C5a, который появляется в альвеолах при взаимодействии ИК с системой комплемента. Усиленная секреция ФНОальфа приводит к повышению экспрессии адгезивных молекул на альвеолярном эпителии. К этим адгезивным молекулам внутри альвеол прикрепляются Мф и Нф, которые активируются и секретируют повреждающие цитокины и ферменты. Повреждение легких при таком типе воспаления опосредуется увеличением числа Нф [3].

На модели повреждения легких при воспалении после депозиции ИК было показано, что природным регулятором воспаления служит цитокин ИЛ10, способный уменьшать продукцию ФНОальфа, экспрессию адгезивных молекул и привлечение Нф в очаг, что уменьшает степень выраженности повреждения легких. Продукция ИЛ10 в легких генетически опосредованная и усиливается в первые часы развития иммунокомплексного воспаления. Исход иммунокомплексного воспаления в легких зависит от баланса про– и противовоспалительных цитокинов.

КЛЕТОЧНО-ОПОСРЕДОВАННОЕ ИММУННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Иммунное воспаление представляет собой эффекторную фазу специфического клеточного иммунного ответа и включает следующие события: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, привлечение Мн и Лф из кровяного русла и тканей в очаг воспаления, активацию цитокинами функций Мф, элиминацию причинного антигена путем очищения очага воспаления от возбудителей и/или повреждение тканей секретируемыми продуктами активированных Мф и Лф.

Различают острую и хроническую фазы воспаления. Острая фаза по своим проявлениям сходна с ранним воспалительным ответом, но отличается тем, что Мф исходно активируются не микробными продуктами, а IFNгамма и другими цитокинами. Продукты активированных ТЛф стимулируют продукцию Мн и их выход из кровяного русла. В результате на месте очага иммунного воспаления формируется мононуклеарный инфильтрат. В динамике воспалительного ответа в течение первых 2 – 3 сут Мф усиленно продуцируют ИЛ12. Затем продукция ИЛ12 может поддерживаться и усиливаться в случае преобладания ответа Th1 или снижается в случае преобладания ответа Th2. Различные патогенные агенты и их антигенные компоненты могут избирательно стимулировать ту или иную форму иммунного ответа с соответствующим балансом цитокинов.

В фазе хронического воспаления те же провоспалительные цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена непосредственно и через индукцию каскада других цитокинов, которые, кроме того, усиливают ангиогенез. Сочетанный эффект цитокинов и ростовых факторов при длительной, неконтролируемой активации Мф в очаге хронического иммунного воспаления ведет к замещению тканей легких фиброзной тканью. Фиброз, как правило, сопутствует хроническому иммунному воспалению, пришедшему на смену неэффективному острому воспалению, которое не привело к элиминации причинного антигена. В очаге иммунного воспаления активированные Мф постепенно претерпевают ряд изменений: увеличиваются в размерах, преобразуются в эпителиоидные клетки или сливаются, образуя гигантские многоядерные клетки. Такие активированные видоизмененные Мф собираются в конгломераты вокруг антигенсодержащих частиц или клеток. Образуется гранулема – характерный ответ в виде хронической формы иммунного воспаления на длительно персистирующую в ткани микробную инфекцию, например, при туберкулезе или микозах. Исходом гранулемы может быть деструкция ткани вплоть до некроза с последующим фиброзом.

Например, проникший через респираторный тракт Cryptococcus neoformans в случае недостаточно эффективного раннего воспалительного ответа не удаляется из ткани легкого и вызывает персистирующую хроническую инфекцию. В этих случаях дальнейшую защитную роль берет на себя специфический клеточноопосредованный иммунный ответ, эффективность которого во многом зависит от вирулентности возбудителя. Высоковирулентные штаммы гриба вырабатывают меланин, который служит ловушкой для свободных радикалов и тем самым защищает возбудителя от микоцидного действия O₂ ^– и NO. Дефектность клеточного иммунного ответа на штаммы гриба, продуцирующие меланин, проявляется низким содержанием в легких CD4⁺ Тклеток, минимальным рекрутированием воспалительных клеток, сниженной активацией Мф, ослабленным очищением легких, диссеминацией гриба.

В генезе гранулемы, индуцированной туберкулезным антигеном в ткани легкого, ведущую роль играют IFNгамма и ФНОальфа. Эти два цитокина обеспечивают максимальную выраженность местного воспаления за счет усиления экспрессии адгезионных молекул и хемокинов, необходимых для рекрутирования Мн и Мф в очаг воспаления. IFNгамма активирует функции Мф и способствует дифференцировке Th1 в регионарных лимфатических узлах, а также может усиливать адгезию Лф к эндотелию. Активированные Мф продуцируют не только про-, но и противовоспалительные цитокины, в том числе ИЛ10. Этот цитокин может ингибировать генерацию Тh1 в регионарных лимфатических узлах, их активность, препятствовать формированию гранулемы и тем самым способствовать диссеминации инфекции [48].

Результатом иммунного воспаления в респираторном тракте может быть развитие экссудативного воспаления и аккумуляция лейкоцитов в просвете дыхательных путей. Сначала белки плазмы выходят из мелких сосудов через эндотелий в интерстициальную ткань. В подслизистом слое трахеи и бронхов микрососуды образуют густую сеть, которая проявляет очень высокую чувствительность к действию провоспалительных медиаторов. Жидкость, поступившая из сосудов, преодолевает слой эпителия и поступает в просвет дыхательных путей, откуда она может удаляться за счет мукоцилиарного клиренса. Эффекторная фаза легочной реакции иммунного воспаления, как правило, достигает максимума через 24 ч после повторного контакта с антигеном и проявляется накоплением жидкости, Гр и Мн, вышедших из просветов сосудов в просвет дыхательных путей.

При саркоидозе обнаружено отложение в гранулемах фибрина и цитокина ИЛ1бета. Это позволило высказать предположение, что в очаге хронического воспаления, где условия способствуют коагуляции и аккумуляции фибрина, взаимодействие между мононуклеарами и фибриновым матриксом ведет к продукции ИЛ1бета, поддерживающего воспаление.

type: dkli00064

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При всех описанных вариантах воспаления в легких в качестве основных эффекторных клеток выступают лейкоциты: гранулоциты и мононуклеары крови. Для реализации своих защитных и повреждающих функций эти клетки покидают кровяное русло, взаимодействуя с эндотелиальными клетками сосудов. Дальнейшее продвижение клеток к очагу воспаления обусловливает их взаимодействие с фибробластами, продуцирующими компоненты внеклеточного матрикса. Все процессы созревания воспалительных клеток, их функциональная активность и взаимодействие регулируются медиаторами воспаления. Обращает на себя внимание оснащенность всех воспалительных клеток механизмами, одинаково пригодными для уничтожения патогенных агентов и для повреждения собственных клеток респираторного тракта. При участии тех же клеток развиваются процессы регенерации тканей. Исходом может стать разрешение воспаления с восстановлением гомеостаза или преобладание процессов фиброзирования легочной ткани с утратой жизненно важных функций. Сравнительный анализ событий при разных вариантах течения и разных исходах воспаления обнаружил решающую роль баланса медиаторов воспаления (цитокинов, липидных медиаторов, белков системы комплемента). В норме баланс медиаторов обеспечивает гомеостаз и постоянную защиту респираторного тракта от действия патогенных агентов. Дисбаланс медиаторов приводит либо к резкому ослаблению защиты, либо к преобладанию процессов повреждения с последующим фиброзированием легочной ткани. Этим определяется перспективность новых методов цитокиновой и антицитокиновой терапии [47]. Оправдан дальнейший поиск препаратов, оказывающих целенаправленное нормализующее действие на баланс медиаторов для применения в комплексной терапии воспалительных заболеваний респираторного тракта.

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Addison C.L., Daniel T.O., Burdick M.D. et al. The CXC chemokine receptor 2, CXCR2, is the putative receptor for ELR⁺ CXC chemokine-induced angiogenic activity//J. Immunol. – 2000. – V.165. – P.5269 – 5277.

2. Allen J.T., Spiteri M.A. Growth factors in idiopathic pulmonary fibrosis//Respir. Res. – 2001. – V.3. – P.13.

3. Alonso A., Bayon Y., Mateos J.J. et al. Signaling by leukocyte chemoattractant and Fcгамма receptors in immune-complex tissue injury//Lab. Invest. – 1998. – V.78. – P.377 – 392.

4. Belperio J.A., Keane M.P., Arenberg D.A. et al. CXC chemokines in angiogenesis//J. Leukoc. Biol. – 2000. – V.68. – P.1 – 8.

5. Bergeron A., Soler P., Kambouchner M. et al. Cytokine profiles in idiopathic pulmonary fibrosis suggest an important role for TGF-beta and IL-10//Eur. Respir. J. – 2003. – V.22. – P.69 – 76.

6. Borregaard N., Cowland J.B. Granules of the human neutrophilic polymorphonuclear leukocyte//Blood. – 1997. – P.89. – P.3503 – 3521.

7. Bradham D.M., Igarashi A., Potter R.L. et al. Connective tissue growth factor: A cysteine-rich mitogen secreted by human vascular endothelial cells is related to the SRC-induced immediate early gene product CEF-10//J. Cel. Biol. – 1991. – V.114. – P.1285 – 1294.

8. Chen G., Grotendorst G., Eichholtz T. et al. GM-CSF increases airway smooth muscle cell connective tissue expression by inducing TGF-beta receptors//Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. – 2003. – V.284. – P.548 – 556.

9. Choi E.S., Jakubzick C., Carpenter K.J. et al. Enhanced monocyte chemoattractant protein-3/CC chemokine ligand-7 in usual interstitial pneumonia//Am. J. Respir. Crit. Care. Med. – 2004. – V.170. – P.508 – 515.