Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"
Автор книги: А. Чучалин
Жанр:
Медицина
сообщить о нарушении
Текущая страница: 11 (всего у книги 191 страниц)
–IV тип ацидоза.
Причиной данного типа является уменьшение синтеза альдостерона или ответа почек на альдостерон. В отличие от вышеописанных нарушений, при данной патологии наблюдаются гиперхлоремический ацидоз и гиперкалиемия, поскольку альдостерон стимулирует секрецию ионов H+ и K+ в дистальном отделе нефрона. Наиболее часто развитие этих нарушений вызвано снижением секреции ренина у пожилых больных с диабетической нефропатией. Уменьшение синтеза альдостерона может выявляться у больных, находящихся в критическом состоянии при септическом или кардиогенном шоке. У больных, получающих калийсберегающие мочегонные средства, ингибиторы АПФ, гепарин, также может выявляться гиперкалиемия. С ней связан высокий риск развития аритмий, артериальной гипертензии, слабости.
Существуют не почечные причины г иперхлоремического ацидоза. Наиболее частой причиной развития данного состояния является диарея. С каждым литром жидкости, содержащейся в стуле при диарее, из организма больного выводится около 200 мэкв HCO3 – . Потеря ионов K+ также весьма существенна: она может составить около 30 – 60 мэкв ионов K+ на 1 л жидкости [39]. Кроме того, уменьшение объема внеклеточной жидкости способствует секреции альдостерона, который увеличивает выведение ионов K+ с мочой.
При респираторном алкалозе компенсаторным механизмом является снижение реабсорбции анионов HCO3 – в проксимальном отделе почечных канальцев. Поэтому при компенсаторных реакциях в ответ на респираторный алкалоз может развиваться гиперхлоремический ацидоз.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Самым очевидным признаком метаболического ацидоза является реакция респираторной системы – так называемый респираторный ответ. Для больных с метаболическим ацидозом характерно медленное глубокое дыхание (дыхание Куссмауля). Такое дыхание является наиболее эффективным, поскольку доля вентиляции мертвого пространства от общей вентиляции минимальна. При более тяжелых формах метаболического ацидоза, помимо одышки, пациенты жалуются на головную боль, тошноту, рвоту; могут развиться ступор или кома, отек легких, аритмия [40 – 42].
ТЕРАПИЯ
Лечение метаболического ацидоза должно быть направлено на уменьшение метаболических расстройств. Например, при лечении метаболических расстройств при диабете применение инсулина и восстановление объема является основой терапии. Диализ эффективен при уремическом ацидозе. Если лактатацидоз сопряжен с недостаточной перфузией тканей, то медикаментозные мероприятия должны быть направлены на восстановление кровотока в тканях.
Терапия NaHCO3 показана при гиперхлоремическом ацидозе и менее эффективна при ацидозе с увеличением анионного разрыва [43]. С осторожностью следует применять NaHCO3 при лечении лактатацидоза [44], поскольку защелачивание может стимулировать синтез молочной кислоты и вызывать высвобождение CO2 из HCO3 – .
type: dkli00035
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ АЛКАЛОЗ
ПРИЧИНЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО АЛКАЛОЗА
АЛКАЛОЗ, СВЯЗАННЫЙ С УМЕНЬШЕНИЕМ ВНЕКЛЕТОЧНОГО ОБЪЕМА
Длительная рвота – одна из самых частых причин метаболического алкалоза. Потеря кислоты из желудочно-кишечного тракта приводит к алкалозу, который вначале связан с увеличением выделения ионов Na+ почками. Секреция альдостерона увеличивается, клубочковая фильтрация снижается. Все эти факторы увеличивают реабсорбцию анионов HCO3 – . Анионы Cl – значительно реабсорбируются в канальцах, и концентрация их в моче может быть менее 10 мэкв.
Если ионы Na+ продолжают поступать в дистальный отдел нефрона, несмотря на уменьшение внеклеточного объема (например, при мочегонной терапии), секреция ионов H+ увеличена. Диуретические средства (фуросемид, тиазиды), увеличивая секрецию ионов H+ и К+ в дистальном отделе нефрона, могут приводить к развитию гипокалиемического алкалоза.
Метаболический алкалоз может быть выявлен у пациентов с хронической гиперкапнией, находящихся на механической вентиляции легких. Необходимо с осторожностью увеличивать вентиляцию, чтобы избежать развития алкалоза, опасного для жизни пациента.
Метаболический алкалоз также может развиваться у больных с муковисцидозом, у которых с потом выводится больше анионов Cl – , чем анионов HCO3 – .
АЛКАЛОЗ ПРИ НОРМАЛЬНОМ ИЛИ УВЕЛИЧЕННОМ ВНЕКЛЕТОЧНОМ ОБЪЕМЕ
Данное состояние может развиваться при чрезмерной секреции альдостерона. Отмечается увеличение секреции ионов H+ и K+, а также задержка ионов Na+ в дистальном отделе нефрона, что приводит к развитию гипокалиемического алкалоза [45, 46].
У больных с отеками, связанными с болезнями печени, нефротическим синдромом, сердечной недостаточностью, назначение мочегонных средств может привести к развитию гипокалиемического алкалоза.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
При алкалозе увеличивается сродство гемоглобина к кислороду, что уменьшает поступление кислорода в ткани. Алкалоз снижает вентиляцию и вызывает спазм периферических сосудов, что еще больше уменьшает поступление кислорода в ткани.
Наджелудочковые и желудочковые аритмии могут быть выявлены у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких [47].
ТЕРАПИЯ
Для адекватной терапии необходимо оценить состояние внеклеточного объема. Определить состояние внеклеточного объема можно косвенно по концентрации ионов Cl – в моче, так, у больных с уменьшением внеклеточного объема она ниже 10 мэкв/л, в то время как у больных с увеличенным внеклеточным объемом – выше 20 мэкв/л.
Больным с уменьшением внеклеточного объема показано применение жидкостей, содержащих ионы Na+, Cl – , K+ и Mg2+.
При увеличении уровня альдостерона может быть полезно назначение спиронолактона.
В некоторых случаях пациенты могут быть интубированы для проведения гиповентиляции, чтобы увеличить парциальное напряжение CO2 и, таким образом, снизить pH. При тяжелых формах метаболического алкалоза уменьшение концентрации анионов HCO3 – в плазме крови может быть достигнуто применением гемодиализа.
type: dkli00036
РЕСПИРАТОРНЫЙ АЦИДОЗ
Парциальное напряжение CO2 сохраняется в довольно узком диапазоне нормальных значений благодаря контролю со стороны дыхательного центра. На изменения парциального напряжения CO2 отвечают хеморецепторы, которые расположены в продолговатом мозге и сонных артериях. При хронической гипоксии и гиперкапнии (например, при ХОБЛ) центральные хеморецепторы могут подавляться.
ПРИЧИНЫ
Любой процесс, который влияет на вентиляцию, может вызвать развитие респираторного ацидоза. ХОБЛ – самая частая причина респираторного ацидоза, связанная с уменьшением альвеолярной вентиляции. Распространенный инфильтративный процесс в легких (например, пневмония, кардиогенный и некардиогенный отек легких) может заметно уменьшить альвеолярную вентиляцию.
При параличе диафрагмы и обширных переломах ребер также может развиться респираторный ацидоз.
При тромбоэмболии легочной артерии легочная вентиляция увеличивается, но без должного эффекта.
Гиповентиляция является серьезным осложнением нейромышечных заболеваний. Угнетение дыхательного центра происходит при приеме наркотических средств или может быть вызвано любым процессом, повреждающим центральный дыхательный центр, например, при хронической гипоксемии и гиперкапнии. У тучных больных, а также у больных с ночным апноэ развитие гиповентиляции может быть связано как с обструкцией дыхательных путей, так и с недостаточным дыхательным стимулом от центрального дыхательного центра.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Если причины развития респираторного ацидоза связаны с нейромышечными нарушениями, то у пациента отмечаются одышка и частое дыхание. Если изменения активности дыхательного центра обусловлены приемом наркотических средств, дыхательная активность снижена.
При повышении парциального напряжения CO2 отмечается системная вазодилатация, которая наиболее заметна в мозговом кровообращении: внутримозговое давление увеличивается, определяются кровоизлияния в сетчатке глаза. Могут определяться тремор, возбудимость и т.д. Гиперкапническая кома может развиваться при остром повышении парциального напряжения CO2 до 70 мм рт.ст. При хронической гиперкапнии более высокие значения парциального напряжения CO2 в артериальной крови переносятся пациентами без развития коматозных состояний.
При почечной компенсации увеличиваются концентрации анионов HCO3 – в сыворотке крови и уменьшаются концентрации анионов Cl – .
ТЕРАПИЯ
При ХОБЛ внимание должно быть сосредоточено на уменьшении сопротивления дыхательных путей. С осторожностью следует назначать кислордотерапию, поскольку высокие концентрации кислорода могут подавить вентиляцию и повысить парциальное напряжение CO2.
При снижении активности дыхательного центра могут быть использованы стимуляторы, такие, как алмитрин [48]. Этот препарат показал свою эффективность у больных как с центральными причинами нарушений, так и с нарушениями, вызванными обструктивными изменениями вентиляции.
Коррекция pH с помощью анионов HCO3 – , как правило, противопоказана больным с респираторным ацидозом, поскольку это уменьшает активность респираторных хеморецепторов [49].
type: dkli00037
РЕСПИРАТОРНЫЙ АЛКАЛОЗ
Несмотря на то что респираторный алкалоз является одним из наиболее часто встречаемых нарушений, он не оказывает существенного влияния на клинический статус больного и требует небольших усилий, чтобы изменить вентиляцию легких, а следовательно, и кислотноосновной статус.
Многие проявления респираторного алкалоза могут быть связаны с уменьшением концентрации свободных ионов Ca2+ в сыворотке крови. Концентрация фосфата также может снижаться при прогрессировании респираторного алкалоза [50]. При остром респираторном алкалозе возможны умеренная гипонатриемия, гиперхлоремия, гипокалиемия [51]. Со стороны центральной нервной системы при респираторном алкалозе может развиваться церебральная вазоконстрикция.
ПРИЧИНЫ
Принято выделять три основные причины развития респираторного алкалоза: это гипоксия, легочные заболевания и патология центральной нервной системы. Как артериальная, так и капиллярная гипоксия вызывает гипервентиляцию. Снижение парциального напряжения O2 в крови оказывает непосредственное воздействие на хеморецепторы каротидного синуса. Тканевая гипоксия, вызванная снижением сердечного выброса, шоком, выраженной анемией или увеличением сродства гемоглобина к кислороду, приводит к выработке молочной кислоты, которая, в свою очередь, воздействует на хеморецепторы.
Множество патологических изменений в легких сопровождается гипервентиляцией: вопервых, гипоксия, развивающаяся при заболеваниях легких, является одной из ее причин, вовторых, были выявлены рецепторы в легочной ткани, стимуляция которых способствует гипервентиляции [52]. Было показано, что у некоторых больных без признаков гипоксии или после ее коррекции может выявляться гипервентиляция.
Центральный генез развития гипервентиляции является одной из частых причин ее развития. Беспокойство или возбуждение обычно сопровождается развитием гипервентиляции. Повреждение мозговых структур довольно часто приводит к ней. Множество лекарственных средств и гормонов может вызывать это состояние. Гипервентиляция бывает ранним признаком печеночной комы и бактериального шока, вызванного грамотрицательными бактериями.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Пациент может находиться в состоянии паники, предъявлять жалобы на слабость, парестезии, мышечную слабость; нарушаются зрение и речь, могут отмечаться обмороки. Преходящие изменения на электрокардиограмме напоминают таковые при ишемии миокарда.
ТЕРАПИЯ
Если причиной респираторного алкалоза является патология легких или печеночная кома, то коррекция данного состояния проводится за счет лечебных мероприятий основного заболевания. Вдыхание двуокиси углерода не показано [53]. Применение кортикостероидов у здоровых людей перед подъемом в горы может быть эффективным для предотвращения выраженных изменений кислотноосновного равновесия. При выраженном возбуждении и беспокойстве с развитием респираторного алкалоза бывает показано применение метода возвратного дыхания, бетаадреноблокаторов и средств, применяемых для коррекции тревожных расстройств.
type: dkli00029
РЕЗЮМЕ
Теоретические и практические данные свидетельствуют о целесообразности выделения респираторного (PCO2) и метаболического (HCO3 – ) компонентов для оценки нарушений кислотноосновного равновесия. Изменение этих параметров позволяет определить первичные, компенсаторные и смешанные нарушения. Однако изменение газового состава крови не всегда может отразить определенную последовательность клинических «событий». Использование метода «анионного разрыва» наряду с анализом изменений респираторного и метаболического компонентов позволяет получить дополнительную, клинически важную информацию. Так, метаболический ацидоз может быть связан как с увеличением анионного разрыва, так и с увеличением количества ионов Cl – в сыворотке крови, в зависимости от причин метаболического ацидоза.
Следует выделять два основных вида метаболического алкалоза: метаболический алкалоз, который отвечает на терапию хлоридом, и метаболический алкалоз, который нечувствителен к этой терапии и характеризуется хлоридурией.
Несмотря на то, что респираторный ацидоз вызывается разнообразными причинами, все они приводят к альвеолярной гиповентиляции, и лечение должно быть направлено на ее уменьшение.
При респираторном алкалозе, даже если он является первичным нарушением кислотноосновного равновесия, редко используется интенсивная терапия выявленных изменений, хотя уменьшить проявления симптомов можно с помощью процедуры возвратного дыхания.
9
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Meldrum N.V., Roughton F.J.W. Carbonic anhydrate: Its preparation and properties // J. Physiol. (Lond). 1933. V.80. P.113-142.
2.Maren T.H. Carbonic anhydrase: Chemistry, physiology, and inhibition // Physiol. Rev. 1967. V.47. P.595-781.
3.Fain W., Rosen S. Carbonic anhydrase activity in amphibian and reptilian lung: A histochemical and biochemical analysis // Histochem. J. 1973. V.5. P.519-528.
4.Effros R.M., Chang R.S., Silverman P. Acceleration of plasma bicarbonate conversion to carbon dioxide by pulmonary carbonic anhydrase // Science. 1978. V.199. P.427-429.
5.Davenport H.W. The ABC of Acid-Base Chemistry (4th ed). Chicago: University of Chicago Press, 1958.
6.Sigaard-Anderson O. Blood acid-base alignment nomograms for pH, PCO2, base-excess of whole blood bicarbonate and plasma total CO2 // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1960. V.12. P.175-176.
7.Sigaard-Anderson O. The Acid-Base Status of Blood. Baltimore: Williams & Wilkins, 1964.
8.Brackett N.C.J., Cohen J.J., Schwartz W.B. Carbon dioxide titration curve of normal man: Effect of increasing degrees of acute hypercapnia on acid-base equilibrium // N. Engl. J. Med. 1965. V.272. P.6-12.
9.Arbus G.S., Herbert L.A., Levesque P.R. et al. Characterization and clinical application of the "significance band" for acute respiratory alkalosis // N. Engl. J. Med. 1969. V.280. P.117-123.
10.Atkins P., dePaula J. Physical Chemistry (7th ed). New York: WH Freeman. 2002. P. 243-344.
11.Stewart P.A. Modern quantitative acid-base chemistry // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1983. V.61. P.1444-1461.
12.Constable P.D. Hyperchloremic acidosis: The classic example of strong ion acidosis // Anesth. Analg. 2003. V.96. P.919-922.
13.Krapf R., Berry C.A., Alpern R.J. et al. Regulation of cell pH by ambient bicarbonate, carbon dioxide tension, and pH in the rabbit proximal convoluted tubule // J. Clin. Invest. 1988. V.81. P.381-389.
14.Rodriguez-Nichols F., Laughrey E., Tannen R.L. Response of renal NH3 production to chronic respiratory acidosis // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 1984. V.247. F896-F903.
15.Trivedi B., Tannen R.L. Effect of respiratory acidosis on intracellular pH of the proximal tubule // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 1986. V.250. F1039-F1045.
16.Adam W.R., Koretsky A.P., Weiner M.W. 31P-NMR in vivo measurement of renal intracellular pH: Effects of acidosis and K+ depletion in rats // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 1986. V.251. F904-F910.
17.Engel K., Dell R.B., Rahill W.J. et al. Quantitative displacement of acid-base equilibrium in chronic respiratory acidosis // J. Appl. Physiol. 1968. V.24. P.288-295.
18.Gennari F.J., Goldstein M.B., Schwartz W.B. The nature of the renal adaptation to chronic hypocapnia // J. Clin. Invest. 1972. V.51. P.1722-1730.
19.Albert M.S., Dell R.B., Winters R.W. Quantitative displacement of acid-base equilibrium in metabolic acidosis // Ann. Intern. Med. 1967. V.66. P.312-322.
20.Van Ypersele de Strihou C., Frans A. The respiratory response to chronic metabolic alkalosis and acidosis in disease // Clin. Sci. Mol. Med. 1973. V.45. P.439-448.
21.Shear L., Brandman I.S. Hypoxia and hypercapnia caused by respiratory compensation for metabolic alkalosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1973. V.107. P.836-841.
22.Dubose T.D.J. Metabolic alkalosis // Semin. Nephrol. 1981. V.1. P.281-289.
23.Goldring R.M., Casson P.J., Henemann H.O. et al. Respiratory adjustment to chronic metabolic alkalosis in man // J. Clin. Invest. 1968. V.47. P.188-202.
24.Madias N.E., Adrogue H.J., Cohen J.J. Maladaptive renal response to secondary hypercapnia in chronic metabolic alkalosis // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 1980. V.238. F283-F289.
25.Knepper M.A. NH4+ transport in the kidney // Kidney Int. Suppl 33. 1991. S95-S102.
26.DuBose T.D. Jr, Good D.W., Hamm L.L. et al. Ammonium transport in the kidney: New physiological concepts and their clinical implications // J. Am. Soc. Nephrol. 1991. V.1. P.1193-1203.
27.Berger B.E., Cogan M.G., Sebastian A. Reduced glomerular filtration and enhanced bicarbonate reabsorption maintain metabolic alkalosis in humans // Kidney Int 1984. V.26. P.205-208.
28.Cogan M.G., Liu F.Y. Metabolic alkalosis in the rat: Evidence that reduced glomerular filtration rather than enhanced tubular bicarbonate reabsorption is responsible for maintaining the alkalotic state // J. Clin. Invest. 1983. V.71. P.1141-1160.
29.Alpern R.J., Cogan M.G., Rector F.C. Jr Effects of extracellular fluid volume and plasma bicarbonate concentration on proximal acidification in the rat // J. Clin. Invest. 1983. V.71. P.736-746.
30.Gabow P.A. Disorders associated with an altered anion gap // Kidney Int. 1985. V.27. P.472-483.
31.Connor H., Woods H.F. Quantitative aspects of L(+)-lactate metabolism in human beings. In Porter R (ed): CIBA Symposium No. 87: Symposium on Metabolic Acidosis (CIBA Foundation). London: Pitman Books. 1982. P.214-227.
32.Cohen R.D., Woods H.F. Clinical and Biochemical Aspects of Lactic Acidosis. Oxford: Blackwell Scientific Publications. 1976.
33.Carroll H.J., Oh M.S. Disturbances in acid-base balance. In Carroll HJ, Oh MS (eds): Water, Electrolyte and Acid-Base Metabolism. Philadelphia: JB Lippincott. 1989. P.206-286.
34.Narins R.G., Jones E.R., Strohen M.C. et al. Diagnostic strategies in disorders of fluid, electrolyte and acid-base homeostasis // Am. J. Med. 1982. V.72. P.496-519.
35.Bastani B., Gluck S.L. New insights into the pathogenesis of distal renal tubular acidosis // Miner. Electrolyte. Metab. 1996. V.22. P.396-409.
36.Halperin M.L., Goldstein M.B., Stinebaugh M.J. et al. Renal tubular acidosis. In Narins R.G., Halperin M.L., Carlisle E.J.F. et al. (eds): Maxwell and Kleeman's Clinical Disorders of Fluid and Electrolyte Metabolism. New York: McGraw-Hill. 1996. P.875-910.
37.Nicoletta J.A., Schwartz G.J. Distal renal tubular acidosis // Curr. Opin. Pediatr. 2004. V.16. P.194-198.
38.Sly W.S., Whyte M.P., Sundaram V. et al. Carbonic anhydrase II deficiency in 12 families with the autosomal recessive syndrome of osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification // N. Engl. J. Med. 1985. V.313. P.139-145.
39.Wrong O., Metcalfe-Gibson A. The electrolyte content of faeces // Proc. R. Soc. Med. 1965. V.58. P.1007-1009.
40..Mitchell J.H., Wildenthal K., Johnson R.L. Jr The effects of acid-base disturbances on cardiovascular and pulmonary function // Kidney Int. 1972. V.1. P.375-389.
41.Sharpey-Schafer E.P., Semple S.J., Halls R.W. Venous constriction after exercise; its relation to acid-base changes in venous blood // Clin. Sci. 1965. V.29. P.397-406.
42.Harvey R.M., Enson Y., Lewis M.L. et al. Hemodynamic effects of dehydration and metabolic acidosis in Asiatic cholera // Trans. Assoc. Am. Physicians. 1966. V.79. P.177-186.
43.Lever E., Jaspan J.B. Sodium bicarbonate therapy in severe diabetic ketoacidosis // Am. J. Med. 1983. V.75. P.263-268.
44.Fraley D.S., Adler S., Bruns F.J. et al. Stimulation of lactate production by administration of bicarbonate in a patient with a solid neoplasm and lactic acidosis // N. Engl. J. Med. 1980. V.303. P.1100-1102.
45.Stone D.K., Seldin D.W., Kokko J.P. et al. Mineralocorticoid modulation of rabbit medullary collecting duct acidification: A sodium-independent effect // J. Clin. Invest. 1983. V.72. P.77-83.
46.Bartter F.C., Pronove P., Gill J.R. et al. Hyperplasia of the juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis: A new syndrome // Am. J. Med. 1962. V.33. P.811-828.
47.Sliwinski M., Hoffman M., Biederman A. et al. Association between hypokalaemic alkalosis and development of arrhythmia in early postoperative period // Anaesth. Resusc. Intensive Ther. 1974. V.2. P.193-204.
48.Connaughton J.J., Douglas N.J., Morgan A.D. et al. Almitrine improves oxygenation when both awake and asleep in patients with hypoxia and carbon dioxide retention caused by chronic bronchitis and emphysema // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. V.132. P.206-210.
49.Bear R., Goldstein M., Phillipson E. et al. Effect of metabolic alkalosis on respiratory function in patients with chronic obstructive lung disease // Can. Med. Assoc. J. 1977. V.117. P.900-903.
50.Mostellar M.E., Tuttle E.P.J. The effects of alkalosis on plasma concentrations and urinary excretion of inorganic phosphate in man // J. Clin. Invest. 1964. V.43. P.138-149.
51.Adrogue H.J., Madias N.E. Changes in plasma potassium concentration during acute acid-base disturbances // Am. J. Med. 1981. V.71. P.456-467.
52.Paintal A.S. Mechanism of stimulation of type J pulmonary receptors // J. Physiol. (Lond) 1969. V.203. P.511-532.
53.Hoyumpa A.M., Schenker S. Bockus hepatic encephalopathy. In Berk J.E., Haubrich W.S., Kalser M.H. et al. (eds): Gastroenterology (4th ed). Philadelphia: WB Saunders. 1985. P.3083-3120.
document:
$pr:
version: 01-2007.1
codepage: windows-1251
type: klinrek
id: kli38064750
: 03.1 ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИХ НА ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ
meta:
author:
fio[ru]: А.Н. Цой, В.В. Архипов
codes:
next:
type: dklinrek
code: I.III
Ткань легких представляет собой сложный комплекс, содержащий примерно 40 различных типов клеток, относящихся к эпителию дыхательных путей, эндотелию сосудов, различным отделам нервной системы. Дополняют эту картину иммунокомпетентные клетки, играющие большую роль в патологических процессах [1]. Благодаря многочисленным рецепторам практически каждый вид клеток может стать мишенью для фармакологического воздействия. Однако изза многообразия клеточного состава, сложности межклеточных и регуляторных взаимодействий легкие не являются простым объектом для фармакотерапии.
Кроме того, объем легочной ткани составляет всего 1,6% от общего объема человеческого тела, а интенсивность кровообращения в легких в 16 – 17 раз больше, чем кровоснабжение миокарда, и в 2,5 раза больше аналогичного показателя для почек [2]. Таким образом, системное назначение препаратов для терапии респираторных заболеваний, как правило, представляется нерациональным, а в ряде случаев опасным изза нежелательных эффектов со стороны других органов и систем. С другой стороны, ингаляционное назначение лекарственных средств требует специальных средств доставки; оно может оказаться малоэффективным у больных с затруднением воздушного потока, а благодаря абсорбции в дыхательных путях и альвеолах ингаляционные препараты также способны вызывать системные нежелательные реакции.
Идеальным препаратом для воздействия на патологические процессы в легких следует считать лекарственное средство с высокой избирательностью действия, преобладанием локальной активности над системной и минимальными нежелательными эффектами. Однако на сегодняшний день имеющиеся в нашем распоряжении средства лишь отчасти отвечают этим требованиям. Таким образом, выбор препарата для терапии заболеваний дыхательных путей остается сложной и ответственной для врача задачей. Ниже представлены данные по фармакологии основных групп препаратов, применяемых для терапии заболеваний дыхательных путей.
type: dkli00038
?АДРЕНОСТИМУЛЯТОРЫ
Первым адреностимулятором, применявшимся в качестве бронходилататора, был адреналин, который вошел в клиническую практику еще в начале XX в. и до сегодняшнего дня сохранил свое значение в качестве средства для купирования угрожающих жизни эпизодов бронхообструкции. Другой неизбирательный симпатомиметик – эфедрин стали применять для терапии БА с 1924 г. Наконец, в 1940х годах появился первый избирательно стимулирующий бетаадренорецепторы препарат – изопреналин. Опыт использования этих препаратов показал, что средства, воздействующие как на бета2, так и на бета1подвиды адренорецепторов, представляют существенную опасность при применении у больных. Поэтому с середины 1960х годов разработка новых бетаадреностимуляторов шла в направлении создания препаратов с более селективным воздействием на бета2адренорецепторы (сальбутамол), а также с более продолжительным бронхолитическим действием (формотерол, салметерол). Селективные препараты несколько уступают изопреналину по выраженности бронхолитического действия, но представляются более безопасными.
type: dkli00039
?2АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
бета2Адренорецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с регуляторными Gпротеинами. В основе их структуры лежит полипептидная цепочка из нескольких сотен нуклеотидов. Строение бета1 и бета2адренергических рецепторов гомологично на 48,9%. Рецептор образует в клеточной мембране гидрофобный участок, состоящий из семи трансмембранных доменов. Nтерминальный участок находится вне клетки, Стерминальный – в цитоплазме. Структура, отвечающая за взаимодействие с агонистом, располагается на наружной поверхности клетки. Внутри нее рецепторы связаны с регуляторными Gпротеинами различных типов. Gпротеины взаимодействуют с аденилатциклазой, которая отвечает за синтез вторичного мессенджера – циклического аденозинмонофосфата (цАMФ) [3].
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Циклический АМФ активирует ряд ферментов, обозначаемых как цАМФзависимые протеинкиназы. Каскад передачи сигнала в конечном счете приводит к фосфорилированию факторов транскрипции и изменению экспрессии генов. Кроме того, одна из цАМФзависимых протеинкиназ – киназа легких цепей миозина обеспечивает снижение активности комплекса актин – миозин, что в конечном счете и приводит к расслаблению бронхиальной мускулатуры [4].
Активация бета2адренорецепторов [5]:
–вызывает расслабление мышц бронхов;
–блокирует синтез лейкотриенов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли альфа (ФНОальфа) тучными клетками и эозинофилами;
–препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина;
–снижает проницаемость кровеносных сосудов;
–тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс;
–подавляет кашлевой рефлекс.
Таким образом, бета2адреностимуляторы обладают определенной противовоспалительной активностью. Значительно уступая в этом плане ингаляционным ГКС и антилейкотриеновым препаратам, агонисты бета2адренорецепторов, тем не менее, дополняют и усиливают противовоспалительное действие иГКС при их совместном назначении.
РЕГУЛЯЦИЯ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА В СИСТЕМЕ ?АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Интенсивная стимуляция бетаадренорецепторов приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (уменьшение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»регуляция). В основе десенситизации рецепторов лежит фосфорилирование цитоплазматических участков рецептора цАМФзависимыми протеинкиназами [6]. Десенситизация вызывает снижение ответа на применение бета2адреностимуляторов (на 38 – 40% после 2 нед приема формотерола и на 54% – после аналогичного курса салметерола) [7]. Однако вскоре после прекращения стимуляции бетаадренорецепторов происходит сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. Но в случае «down»регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток. Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность бетаадренорецепторов [8].
ФАРМАКОДИНАМИКА ?2АДРЕНОСТИМУЛЯТОРОВ
Общая характеристика основных бета2адреностимуляторов приведена в табл. 3-1. Формотерол является полным агонистом бета2адренорецепторов: после его назначения концентрация цАМФ в клетках увеличивается более чем в четыре раза. Частичные агонисты (сальбутамол, салметерол) увеличивают концентрацию цАМФ только в 2 – 2,5 раза [9, 10] и уступают полным агонистам по выраженности бронхолитического эффекта [11]. Последнее обстоятельство, впрочем, не имеет существенного клинического значения, однако в ходе клинических исследований было показано, что полный агонист бета2адренорецепторов (формотерол) может быть эффективен у больных, не отвечающих на лечение сальбутамолом [12].
Таблица 3-1. Сравнительная характеристика основных бета-адреностимуляторов [13]
Свойства препаратов
β 2 -Адреностимуляторы
сальбутамол
формотерол
салметерол
Липофильность
(Kp0, моль 1)
11±5
420±40
