Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

Автор книги: А. Чучалин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 68 (всего у книги 191 страниц)

В связи с широким распространением ХОБЛ прямые медицинские и непрямые расходы, связанные с заболеваемостью и преждевременной смертностью, могут представлять серьезную экономическую и социальную проблему для общества, населения и органов здравоохранения. Эксперты Европейского респираторного общества считают, что адекватное лечение, требующее значительных финансовых затрат, может значительно улучшить качество и продолжительность жизни больных, страдающих этим хроническим прогрессирующим заболеванием. Экономические потери от ХОБЛ, рассчитанные в 1996 г. в Великобритании, составляют 4090 млн долларов США в год, в США этот показатель равен 23 900 млн долларов в год. Расходы на 1 больного, связанные с ХОБЛ, в 3 раза выше, чем при бронхиальной астме (БА), и составляют 1522 доллара США в год. В США общие расходы на ХОБЛ в структуре легочных заболеваний занимают 2-е место после рака легких и 1-е место по прямым затратам, превышая прямые расходы на бронхиальную астму в 1,9 раза.

Немногочисленные сообщения о прямых медицинских расходах при ХОБЛ свидетельствуют о том, что более 80% материальных средств приходится на стационарную помощь больным и менее 20% на амбулаторную. Установлено, что 73% расходов при ХОБЛ приходится на 10% больных с тяжелым течением заболевания.

Любые расчеты по прямым медицинским расходам на дому недостаточно отражают реальную ее стоимость для общества, так как они не учитывают экономический вклад в медицинскую помощь членов семьи больного. Прямые медицинские расходы, особенно в развивающихся странах, менее значимы, чем влияние ХОБЛ на трудовую и бытовую активность. Когда человеческие ресурсы станут наиболее важным достоянием в стране, ХОБЛ будет представлять важную проблему для экономики.

Таким образом, распространенность ХОБЛ очень высока и имеется тенденция ее роста, экономический ущерб от этого заболевания громаден, приводимые эпидемиологические данные являются приблизительными в связи с несовершенством массовых эпидемиологических обследований.

type: dkli00175

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

ХОБЛ вне зависимости от степени тяжести проявляется хроническим воспалительным процессом с преимущественным поражением дистального отдела дыхательных путей и легочной паренхимы. Для больных ХОБЛ характерны снижение максимальной скорости выдоха и медленное постепенное ухудшение газообменной функции легких, что отражает необратимый характер обструкции дыхательных путей. Этиология ХОБЛ напрямую связана с факторами риска, вызывающими заболевание. Основные факторы риска ХОБЛ представлены ниже.

ФАКТОРЫ РИСКА ХОБЛ (GOLD, 2006)

Генетические

Вдыхание вредоносных частиц

–Табакокурение

–Производственные пыли (органические и неорганические)

–Домашние пыли (экология жилища)

–Пыли вне дома (экология окружающей среды)

Рост и развитие легких

Оксидативный стресс

Пол

Возраст

Респираторные инфекции

Социоэкономический статус

Питание

Коморбидные состояния

ХОБЛ – классический пример полигенной болезни, в которой действие внешних факторов риска реализуется при наличии определенной генетической предрасположенности. Ярким примером этого положения является весьма немногочисленная популяция больных с врожденным дефицитом альфа₁-антитрипсина. У курящих лиц с этим генетическим дефектом значительно быстрее происходит развитие и прогрессирование эмфиземы. Другим подтверждением суммации внешних и внутренних (генетических) факторов является наблюдение, демонстрирующее, что у курящих родственников больных тяжелой ХОБЛ довольно быстро развивается эта болезнь (в сравнении с курящими, не состоящими в родстве с больным ХОБЛ). Предполагается наличие группы генов восприимчивости ХОБЛ, включающих хромосому 2q7, трансформирующий фактор роста бета-1(TGF-бета1), микросомальную гидролазу эпоксида 1(mEPHX1), фактор некроза опухоли альфа (TNF альфа). Однако еще нет четких данных о локализации этих генов. Дефицит альфа₁-антитрипсина (ААТ) является в настоящее время единственной хорошо изученной генетической патологией, ведущей к ХОБЛ. Но вклад этой причины в формирование всей когорты больных ХОБЛ значительно меньший, чем курения. Так, в США среди больных ХОБЛ врожденный дефицит ААТ выявляется менее чем в 1% случаев. Дефицит ААТ ведет к эмфиземе, ХОБЛ и формированию бронхоэктазов. Начало болезни ускоряется курением.

Главный фактор риска в 80 – 90% случаев ХОБЛ – курение. Курильщики имеют максимальные показатели смертности, у них быстрее развиваются необратимые обструктивные изменения функции дыхания и все известные признаки ХОБЛ. Классическое исследование C. Fletcher и R. Peto (1977) показало влияние курения на темпы ежегодного уменьшения ОФВ₁. Так, у здоровых некурящих лиц после

35 лет этот темп равен в среднем 30 мл в год. В исследовании за основу взято положение о том, что клинические проявления ХОБЛ вторичны от степени уменьшения ОФВ₁. Методом экстраполирования авторы показали, что при таком темпе клинические признаки ХОБЛ должны появляться на 120-м году жизни. У курящих этот срок сокращается вдвое. В то же время только у 15 – 20% особо чувствительных курильщиков темп снижения ОФВ₁ вдвое выше, чем у всех курильщиков. Эта группа и составляет категорию больных ХОБЛ с возникновением болезни после 40 лет. На рис. 8-1 показаны основные этапы изменения ОФВ₁ по C. Fletcher и R. Peto.

path: pictures/0801.png

Рис 8-1. Возрастное уменьшение показателя ОФВ₁.

Считается, что демография ХОБЛ отражает распространенность курения. Среди основных факторов риска профессиональной природы наиболее вредоносными являются кадмий и кремний. Профессии с повышенным риском развития ХОБЛ, – шахтеры; строительные рабочие, связанные с цементом; рабочие металлургической промышленности (горячая обработка металлов); железнодорожники; рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги. Но на первом месте стоит горнодобывающая промышленность. В России, по данным акад. Б.Т. Величковского (1997), среди рабочих угольной промышленности происходит увеличение числа лиц с заболеваниями легких пылевой этиологии, в том числе и хронического бронхита. В 1996 г. показатели заболеваемости превысили в 6,4 раза показатели 1988 г. Следует подчеркнуть, что курение усиливает действие профессиональных факторов риска.

Многочисленными исследованиями в развивающихся странах показана роль экологии жилища в развитии ХОБЛ. Основное – воздействие продуктов сгорания устаревших видов топлива (дрова, торф, уголь, биомасса) в плохо вентилируемых помещениях. Описано появление респираторных симптомов, связанное с экологией жилища: уровнем диоксида азота и высокой влажностью жилых помещений. С этих позиций определенный интерес представляют данные, полученные в Китае, где более чем 50% мужчин курят. Распространенность курения среди женщин остается низкой (6%). В то же время распространенность ХОБЛ среди мужчин и женщин примерно одинаковая. Наряду с этим хронические респираторные болезни в сельских районах занимают 1-е место среди причин смерти, а в городских – только 4-е. Эти материалы подчеркивают значение других (кроме курения) факторов риска, в том числе и экологии жилища, которая в сельской местности хуже, чем в городе.

Всемирная организация здравоохранения предлагает следующие допустимые концентрации основных факторов загрязнения воздуха: SO₂ – 2860 мкг/м³, NO₂ – 1880 мкг/м³, O₃  – 2000 мкг/м³. Острое влияние загрязнения воздуха на человека описано при различных экологических катастрофах. Эпидемиологическое обследование показало, что уровень SO₂ и твердых частиц (черный дым) ниже 500 мкг/м³ существенно не влияет на смертность. Хроническое действие аэрополютантов объективно оценить трудно из-за необходимости наряду с экологическим анализом учитывать и миграцию населения. Большинство исследователей указывает на увеличение ежегодного темпа снижения ОФВ₁ при содержании SO₂ выше 50 мкг/м³.

Известны факты возникновения ХОБЛ у лиц с низким весом при рождении. Предполагается, что факторы, влияющие на развитие респираторной системы в период беременности и раннего детства, могут в дальнейшем способствовать развитию ХОБЛ.

Экологически агрессивные факторы внешней среды, вызывающие оксидативный стресс в альвеолярных макрофагах и нейтрофилах, при их систематическом воздействии могут вести к снижению ОФВ₁.

В странах, где число курящих женщин приравнивается к числу курящих мужчин, получены первые данные о большей ранимости женщин и большей вероятности развития у них ХОБЛ.

Хотя ХОБЛ классически считается болезнью 2-й половины жизни, однако появились сообщения об обнаружении признаков болезни у молодых лиц (до 30 лет), причем у большинства из них был громадный стаж курения (с 5 – 6 лет по пачке в день). Поэтому для этой категории лиц и 30-летний возрастной рубеж может знаменовать 2-ю половину жизни.

Респираторные инфекции являются скорее фактором патогенеза ХОБЛ, тесно связанным со скоростью прогрессирования болезни. Однако рецидивирующие респираторные инфекции в детском возрасте могут послужить дополнительным фактором риска ХОБЛ.

Окончательно не установлены конкретные механизмы влияния социоэкономического статуса на возникновение ХОБЛ, тем не менее эпидемиологические исследования отмечают превалирование ХОБЛ у лиц с низким статусом.

Питание не является первичным фактором риска, но при развитой ХОБЛ нарушения питания могут способствовать прогрессированию болезни.

В последние годы установлено значительное влияние сопутствующих болезней на вероятность возникновения ХОБЛ. К этим болезням в первую очередь относятся бронхиальная астма, туберкулез легких.

Завершая краткое описание факторов риска ХОБЛ, следует подчеркнуть обязательное сочетанное действие известных и предполагаемых факторов риска. При этом вклад каждого из суммируемых факторов может быть различным, что и определяет вариабельность характера течения ХОБЛ у индивидуума и множественность вариантов течения в популяции.

Под влиянием длительного воздействия факторов риска формируется хроническое воспаление, являющееся основным последствием действия факторов риска и основной причиной всех последующих изменений в респираторной системе и за ее пределами. Другими словами, воспаление – ключевой механизм патогенеза ХОБЛ.

Вследствие суммации факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности развивается хронический воспалительный процесс, в который вовлекаются все морфологические структуры бронхов разного калибра, интерстициальная (перибронхиальная) ткань и альвеолы. Главным следствием действия этиологических (факторов риска) факторов является хроническое воспаление. Локализация воспаления и особенности пусковых факторов определяют специфику патологического процесса. Хроническому воспалению принадлежит особая роль в ХОБЛ. С одной стороны, это универсальная реакция воздействия всех известных (и предполагаемых) факторов риска. С другой стороны, хроническое воспаление – главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ.

На рис. 8-2 схематично показана последовательность патологических процессов, составляющих хроническое воспаление.

path: pictures/0802.png

Рис. 8-2 Место воспаления в патогенезе ХОБЛ.

Первый этап – воздействие этиологических факторов на клеточные элементы, участвующие в воспалении. Второй этап представлен процессами повреждения и репарации, идущими одновременно и определяющими морфологические и функциональные проявления ХОБЛ. Практически все клеточные элементы респираторной системы под влиянием этиологических факторов активируются и участвуют в воспалительной реакции, которая по сути своей является результатом клеточной кооперации. Но в сложной иерархии межклеточных взаимоотношений, происходящих в разные фазы воспаления, ключевая роль принадлежит нейтрофилам.

В норме вся популяция зрелых нейтрофилов условно делится на циркулирующий пул и краевой пул, т.е. клетки, находящиеся в депо. Одним из важных мест депонирования нейтрофилов являются посткапиллярные венулы легких. Курение ведет к 10-кратному увеличению содержания нейтрофилов в дистальных отделах респираторной системы. Нейтрофилы, имея средний диаметр 7,03 мкм, постоянно преодолевают микроциркуляторные сегменты альвеол, диаметр которых в среднем равен 5 мкм, т.е. меньше, чем диаметр нейтрофила. В среднем путь каждого нейтрофила от артериолы к венуле состоит из преодоления 60 капиллярных сегментов. При этом каждая альвеола содержит около 1000 капиллярных сегментов. Скорость преодоления капиллярного ложа в значительной мере зависит от способности нейтрофилов к изменению формы, т.е. деформации. Под влиянием курения происходит полимеризация актина нейтрофилов, что существенно снижает их деформации. При этом задерживающиеся в капиллярах нейтрофилы окружены очень малым количеством плазмы, несущей антиоксидантный и антипротеолитический потенциал, что создает условия для патогенного действия нейтрофилов.

Одновременно с этим механизмом включается следующий, определяемый эндотелием сосудов. Под влиянием воспалительных медиаторов (гистамин, фактор активации тромбоцитов, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1бета) усиливается экспрессия адгезивных молекул (Р– и Е-селектинов) на эндотелиальных клетках, что ведет к прикреплению нейтрофилов к сосудистой стенке с помощью специальных рецепторов. После прикрепления к эндотелию нейтрофилы мигрируют через пространства между эндотелиальными клетками, которые увеличиваются под влиянием медиаторов воспаления. Направленность движения нейтрофилов определяется различными хемоаттрактантами, самым сильным из которых является интерлейкин-8 (ИЛ-8). Помимо ИЛ-8, хемоаттрактантами для нейтрофилов служат LT-В4, фактор активации тромбоцитов, С5 и никотин.

Нейтрофилы, проникая в межклеточное пространство, в полной мере проявляют свой патогенный потенциал. Наряду с выделением ряда провоспалительных медиаторов, обладающих хемотаксическим действием для других нейтрофилов (ФАТ, LT-В4, 12-HETE), вазоактивные простагландины (E2 и F2а), нейтрофилы выделяют ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным потенциалом, распространяющимся практически на все молекулярные компоненты тканей: липиды, белки, нуклеиновые кислоты. Это в первую очередь нейтральные протеазы (эластин) и кислородные радикалы. Помимо этого катионные белки и бета-глюкуронидаза нейтрофилов обладают цитопатогенным действием. В норме весь этот комплекс «патогенных» компонентов направлен на разрушение чужеродных субстанций, попавших во внутреннюю среду. Но под влиянием факторов риска ХОБЛ, главным из которых является курение, запускается механизм (описанный выше), извращающий защитное действие нейтрофила. Наряду с нейтрофилами в формирование воспаления вносят свой вклад макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и эпителиальные клетки. Макрофаги скапливаются в местах деструкции альвеолярных стенок. Их основное участие – в регуляции воспаления путем секреции медиаторов (TNF-альфа, IL-8, LT-B4), усиливающих нейтрофильное воспаление. Гистопатологические исследования показывают увеличение содержания Т-лимфоцитов, особенно клеток CD8⁺ (цитотоксических) во всех отделах легких. И хотя их роль в формировании воспаления при ХОБЛ полностью не установлена, но CD8⁺ могут быть ответственными за выделение перфорина, гранзима-В и TNF-альфа, которые вызывают цитолиз и апоптоз клеток альвеолярного эпителия, что способствует персистенции воспаления. При тяжелой ХОБЛ отмечается и увеличение содержания естественных киллеров (NK). Участие и роль эозинофилов при ХОБЛ до конца не выяснены. Некоторые исследователи обнаруживают при стабильной ХОБЛ нарастание числа эозинофилов в воздухоносных путях. Однако это может быть результатом сосуществующей бронхиальной астмы, так как другие авторы не обнаруживают увеличения эозинофилов при стабильной ХОБЛ. Большинство исследователей приводят данные о повышении содержания эозинофилов при обострении ХОБЛ.

В условиях гигантского скопления нейтрофилов в капиллярной сети альвеол, где местный антипротеазный потенциал, определяемый плазменными факторами, быстро истощается, происходят разрушение структурных элементов альвеол и формирование эмфиземы. В первую очередь разрушаются участки альвеолярных стенок, прикрепляющиеся к терминальным бронхиолам.

M. Saetta и соавт. (1985) показали (рис. 8-3), что это разрушение является проявлением воспалительного процесса в мелких воздухоносных путях, представляет собой ранние стадии разрушения легочной паренхимы и ответственно за утрату эластического сопротивления.

path: pictures/0803.png

Рис. 8-3. Морфологические проявления формирования эмфиземы и утраты эластического сопротивления (по М. Saetta).

а – терминальная бронхиола больного ХОБЛ с остатками участков прикрепления альвеол (указано стрелками); б – легкое здорового человека.

Помимо этого, оксиданты и другие компоненты табачного дыма могут инактивировать альфа₁-антипротеазный ингибитор, тем самым усугубляя локальный дефицит антипротеаз. Кроме того, эластаза разрушает эпителиальные клетки, ведет к метаплазии бокаловидных клеток.

Второй, очень важный элемент патогенного воздействия нейтрофилов – оксидативный стресс, т.е. выделение непомерно большого (превышающего физиологические потребности) количества свободных радикалов, обладающих мощным повреждающим действием (рис. 8-4). Кислород, озон, NO₂ оказывают мощное оксидантное действие на все структуры респираторной системы. Сигаретный дым – наиболее опасный и изученный инициатор оксидативного стресса в легких.

path: pictures/0804.png

Рис. 8-4 Роль оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ.

Основными оксидантами табачного дыма являются О₂, О₃, ОН, Н₂О₂, NO, НОСL. Реализацию своего действия оксиданты осуществляют при участии ионов железа в качестве катализатора. Известно, что при ХОБЛ в легких и особенно в альвеолярных макрофагах скапливается большое количество железа.

Наиболее изученным экзогенным источников оксидантов является курение, а эндогенным – нейтрофилы и альвеолярные макрофаги. Легочная антиоксидантная защита состоит из энзимных и неэнзимных систем. Главные энзимные антиоксиданты – супероксиддисмутаза (СОД) и глутатион (Г). Витамин Е, бета-каротин, витамин С, мочевая кислота, билирубин – представители неэнзимной антиоксидантной системы. Глутатион и витамин С являются главными внутриклеточными антиоксидантами и их эндобронхиальное содержание значительно превосходит концентрацию в плазме.

Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на ключевые структуры легких: соединительную ткань, ДНК, липиды, протеины. Оксиданты усиливают синтез гликоконъюгатов слизи эпителиальными клетками, повреждают функции ресничек. Оксиданты стимулируют формирование тромбоксанов, уменьшают активность сурфактанта, повреждают фибробласты, усиливают эндотелиальную проницаемость.

Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз. В ответ на это эластаза разрушает альвеолярные стенки, экстрацеллюлярные мембранные протеины, стимулирует синтез ИЛ-8. Таким образом, оксидативный стресс оказывает разностороннее повреждающее действие практически на все легочные структуры, и выраженность его регулируется состоятельностью антиоксидантных систем.

В последнее десятилетие интенсивно исследуется роль NO в патогенезе болезней легких. NO синтезируется из L-аргинина под влиянием NO-синтаз (NOS) при участии кальция и калмедулина. Известны 3 формы NOS: эндотелиальная, макрофагальная и нейронная, которые ведут к локальному синтезу NO и определяют его влияние на респираторную систему. NO, выделяемый эндотелиальными клетками, обладает сосудорасширяющим действием на уровне мелких артерий и артериол, регулируя сосудистое сопротивление. При этом установлено, что гипоксия снижает синтез NO. NO ингибирует адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, препятствуя внутрисосудистому тромбообразованию. NO обладает прямым бронходилатирующим действием, а также нейтрализует бронхоконстрикторное влияние ацетилхолина. Макрофагальный NO участвует в противоинфекционной защите путем усиления внутриклеточного разрушения микобактерий туберкулеза и других микроорганизмов. NO усиливает функцию реснитчатого аппарата и способствует стерилизации респираторного тракта. Способность альвеолярных макрофагов продуцировать NO играет важную роль в поддержании местного иммунного гомеостаза респираторного тракта.

Процессы повреждения и репарации, происходящие при ХОБЛ, составляют суть хронически текущего воспаления, регулируются громадным количеством экзогенных и эндогенных провоспалительных и противовоспалительных медиаторов и проявляются на всех уровнях респираторной системы: уровень защитной слизи, уровень эпителиальных клеток и интерстициальная ткань.

Слизь, покрывающая эпителий, является постоянно действующим фильтром, разделяющим воздух и поверхность эпителиального слоя. Этот барьер транспортабелен, постоянно обновляется, способен нейтрализовать патогенное действие токсических и инфекционных факторов. Мозаичный набор гликопротеиновых рецепторов муцина слизи в норме распознает и фиксирует микроорганизмы, которые затем элиминируются мукоцилиарно-транспортным механизмом. Под влиянием этиологических факторов нарушаются реологические свойства слизи, соотношения фракций гель/золь, снижается противоинфекционный потенциал. Это все повреждает клиренс и лишает эпителий первой линии защиты.

Процесс повреждения и регенерации альвеолярного эпителия при ХОБЛ – постоянно идущий, многокомпонентный процесс, который в общих чертах характеризуется следующими закономерностями:

–Миграция базальных клеток в зоны повреждения.

–Восстановление плотных межклеточных соединений.

–Дифференциация клеток в направлении сквамозной и бокаловидной метаплазии. Метаплазия бокаловидных клеток в первую очередь проявляется увеличением их числа и гиперсекрецией. Сквамозная метаплазия происходит из клеток, потерявших контакт с базальной мембраной и напоминающих либо клетки пищевода, либо кожи.

–Активные митозы, ведущие к гиперплазии базальных и мукозных клеток.

Естественно, что регенерация эпителия происходит с участием белков экстрацеллюлярного матрикса. Фибронектин создает первичное ложе для клеток; IV тип коллагена и ламинин действуют как якорные молекулы для мигрирующих клеток.

После повреждения клетки должны быть удалены. Большую роль в удалении этих клеток играют матриксные металлопротеазы – семейство энзимов, разрушающих практически все компоненты экстрацеллюлярного матрикса – желатиназы и стромелизины. Особое место среди эпителиальных клеток занимают клетки Кларка, которые являются важным источником репаративных процессов, а секреторные протеины этих клеток обладают противовоспалительной активностью.

Повреждение эпителия создает благоприятные условия для имплантации микроорганизмов. У обнаженного матрикса есть рецепторы к бактериям, что создает условия для колонизации микрофлоры. В экстрацеллюлярном матриксе происходят аналогичные процессы. После оксидативного или протеолитического повреждения интерстиция происходит пролиферация фибробластов. В поздних стадиях хронического воспаления преобладает фиброз с отложением экстрацеллюлярного матрикса в стенках бронхиол, что ведет к формированию перибронхиального фиброза, который наряду с эмфиземой вносит свой вклад в формирование обструкции.

На разных стадиях дифференциации клеток в процессе репарации, а также и во внеклеточных субстанциях активируются рецепторы к цитокинам, являющимся основными регуляторами репарации. Цитокины продуцируются в основном альвеолярными макрофагами, нейтрофилами, эпителиальными клетками, лимфоцитами и фибробластами. Трансформирующий фактор роста бета (TgF-бета), фактор роста тромбоцитарного происхождения (PDgF), гранулоцитарно-макрофагально колониестимулирующий фактор (gm-CSF) и основной фактор роста фибробластов (L FgF) – основные фиброгенные цитокины. При этом в межклеточных взаимоотношениях важнейшими факторами являются время и концентрация цитокина. При изменении этих условий один и тот же цитокин может оказывать диаметрально противоположное действие.

В результате хронического воспаления происходит ремоделирование бронхов, которое проявляется:

–увеличением подслизистого и адвентициального слоя (отек, отложение протеогликонов, коллагена);

–увеличением размеров и числа слизистых и бокаловидных клеток;

–увеличением бронхиальной микрососудистой сети;

–гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры воздухоносных путей.

Обобщая результаты многочисленных патоморфологических исследований больных ХОБЛ, можно выделить 4 основных уровня патологических изменений: центральные воздухоносные пути, периферические воздухоносные пути, легочная паренхима и легочные сосуды. В центральных воздухоносных путях, включающих трахею, бронхи и бронхиолы с внутренним диаметром более 2 – 4 мм, наблюдаются отек, инфильтрация макрофагами и CD8⁺-Т-лимфоцитами. Наряду с этим происходят увеличение числа бокаловидных клеток и плоскоклеточная метаплазия эпителия; дисфункция, повреждение и/или потеря ресничек; гипертрофия и гиперплазия желез подслизистого слоя с гиперсекрецией слизи; гипертрофия гладкой мускулатуры, увеличение объема соединительной ткани в стенках воздухоносных путей; дегенерация хрящей воздухоносных путей. Перечисленные изменения в центральных воздухоносных путях клинически проявляются кашлем и выделением мокроты, что обычно сопровождает течение ХОБЛ. Раннее нарушение легочных функций у больных ХОБЛ связано преимущественно с воспалительными изменениями периферических воздухоносных путей (мелкие бронхи и бронхиолы с внутренним диаметром менее 2 мм). Эти изменения аналогичны таковым в центральных воздухоносных путях, но наиболее характерные изменения в периферических воздухоносных путях это их сужение. Повторяющиеся (идущие постоянно) явления повреждения и репарации, составляющие суть хронического воспаления при ХОБЛ, ведут к ремоделированию бронхов, описанному выше. Эти изменения можно регистрировать при измерении периферического сопротивления воздухоносных путей. Наиболее характерный тип паренхиматозного повреждения при ХОБЛ – центролобулярная форма эмфиземы легких. Этот феномен вначале наблюдается в верхних долях легких и по мере прогрессирования заболевания распространяется и на нижележащие отделы. В дальнейшем эмфизема легких может приобретать характер панацинарной и панлобулярной, являясь проявлением местного дефицита антипротеазных систем. Изменения сосудов легких при ХОБЛ наблюдаются еще до появления нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) или возникновения легочной гипертензии. Эндотелиальная дисфункция является пусковым механизмом легочной гипертензии. Значительный вклад в формирование легочной гипертензии вносит и запустевание капиллярного ложа, наблюдающееся при эмфиземе легких.

Прогрессирующий характер ХОБЛ предполагает неуклонное ослабление естественных защитных систем органов дыхания, что создает благоприятные условия для инфицирования респираторной системы.

Микробиологическое исследование дистальных отделов дыхательных путей с использованием специальной бронхологической техники, защищающей пробы от загрязнения, у больных ХОБЛ в 20 – 30% выявляют пневмотропные вирусы (респираторно-синтициальный вирус, аденовирусы, вирусы гриппа), в 50% – бактерии, причем наиболее часто – Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae и Moraxella catarrhalis. Каждый из этих микроорганизмов имеет свои особенности взаимоотношения с хозяином.

Главным условием участия микроорганизмов в патогенезе ХОБЛ является их колонизация. У вирусов механизмы колонизации во многом определяются генетическим аппаратом хозяина и проявляются адгезией и проникновением в клетки эпителия, эндотелия сосудов, моноциты-макрофаги, нейтрофилы и другие клетки-мишени. Вирусы, обладая мощным деструктивным потенциалом, непосредственно и через изменение функций пораженных вирусом клеток, вызывают воспалительную реакцию пораженного участка. Сложность и многоступенчатость повреждающего действия вирусов на респираторный тракт хорошо иллюстрируется на примере вирусного поражения альвеолярного макрофага (табл. 8-1).

Обычно вслед за вирусным поражением респираторного тракта происходит присоединение или активация бактериальной инфекции.

Основными факторами, способствующими колонизации бактерий в респираторном тракте, являются адгезия бактерий, ослабление мукоцилиарного транспорта, повреждение целостности бронхиального эпителия, нарушения местного и системного иммунитета, факторы инвазивности микроорганизмов, курение, длительное применение ингаляционных кортикостероидов.

Таблица 8-1. Патогенное действие вирусов, реализуемое через альвеолярные макрофаги

Непосредственное действие вирусов

Последствия вирусного поражения

Незавершенный фагоцитоз

Персистенция внутриклеточной инфекции

Нарушение кооперации с Тклетками

Иммунодефицит

Диссеминация вирусов

Генерализация инфекции

Оксидативный стресс

Деструкция тканей

Стимуляция синтеза металлопротеиназ

Деструкция альвеол, фиброзогенез

Выделение провоспалительных медиаторов

Отек, гиперсекреция, бронхоспазм

Высокие титры противовирусных антител

Усиление тканевого протеолиза

Адгезия бактерий – первый этап колонизации. Процесс этот носит специфический характер и осуществляется на уровне муцина бронхиальной слизи, эпителия и экстрацеллюлярного матрикса. Специфичность адгезии определяется наличием на каждой бактерии и на объектах адгезии структур, специфически комплементарных друг к другу, что обеспечивает фиксацию бактерии. Так, в муцине адгезивные молекулы представлены различными гликопротеинами. Их структура расшифрована для пневмококка и синегнойной палочки. В норме специфическая связь бактерий с муцином хороша тем, что при сохранном мукоцилиарном клиренсе происходит их эвакуация из респираторного тракта. Поэтому вторым условием является нарушение мукоцилиарного транспорта. Известно, что нарушение мукоцилиарного транспорта – обязательный компонент патогенеза ХОБЛ, происходящий под влиянием факторов риска, главным из которых является курение. Однако и сами бактерии за счет своих факторов инвазивности вносят существенный вклад в формирование мукоцилиарной недостаточности. Факторы инвазивности пневмотропных бактерий представлены следующими системами.