Текст книги "Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)"

meta:

author:

fio[ru]: А.А. Ярилин

codes:

next:

type: dklinrek

code: I.IV

Дыхательные пути являются частью барьерных тканей организма. Через дыхательные пути человека за сутки проходит 15 000 л воздуха, в котором неизбежно присутствует достаточно большой объем биологического материала, чужеродного для организма. Это определяет присутствие иммунной системы в респираторном тракте и легких. Иммунологически значимые клетки и структуры бронхолегочного аппарата являются частью подсистемы мукозального иммунитета, обладая в ее пределах определенной автономией. Рассмотрению иммунологического обеспечения системы дыхания будет предпослано краткое изложение общепризнанных (отраженных в учебниках [1, 2]) представлений о структурных и функциональных основах деятельности иммунной системы.

type: dkli00081

КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Иммунитет – это способность организма поддерживать постоянство своего макромолекулярного состава путем удаления чужеродных молекул, что обеспечивает устойчивость к инфекционным агентам и резистентность к опухолям. В основе иммунной защиты лежат два фундаментальных механизма. Первый из них – распознавание чужеродных макромолекул (прежде всего белков), по наличию которых опознаются потенциально агрессивные агенты. Второй механизм – удаление из организма этих макромолекул, а, следовательно, и чужеродных клеток, в которых они содержатся. Выделяют две формы иммунитета – врожденный и адаптивный (приобретенный).

Врожденный иммунитет – эволюционно древнее, чем адаптивный. Его механизмы являются неотъемлемой составляющей воспалительной реакции. Врожденный иммунитет формируется в онтогенезе вне зависимости от поступления в организм чужеродных агентов. Агрессивные агенты лишь активируют специализированные клетки и включают защитные механизмы. Врожденный иммунитет обеспечивается деятельностью по преимуществу миелоидных клеток, особенно нейтрофилов и моноцитов, дифференцирующихся в тканях в макрофаги, и ряд других клеток. В его осуществление вовлекаются также естественные киллеры, представляющие собой разновидность лимфоцитов.

Чужеродные макромолекулы распознаются клетками врожденного иммунитета с помощью рецепторов, которые специфически узнают группы молекул – «молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами» – ПАМП (РАМР – от Pathogen Associated Molecular Patterns), к которым относятся бактериальные пептидогликаны, липополисахариды, двуспиральная РНК и другие молекулы, как правило, не свойственные многоклеточным организмам. К рецепторам, распознающим эти группы молекул, относятся толлподобные (TL) рецепторы. Связывание чужеродных молекул с этими рецепторами включает в клетках сигналы, которые приводят к экспрессии генов, ответственных за развитие воспалительной реакции и связанных с ней защитных механизмов. Результатом является синтез молекул адгезии, провоспалительных цитокинов, перестройка цитоскелета, активация ферментов кислородного метаболизма. Это обеспечивает миграцию лейкоцитов из кровяного русла, их направленное перемещение в место локализации чужеродного агента (т.е. в очаг воспаления), осуществление фагоцитарной реакции и других процессов, результатом которых является разрушение (киллинг) агрессивного агента и переваривание макромолекул, входящих в его состав.

Разрушение патогенов является основой иммунной защиты в рамках врожденного иммунитета. Он осуществляется в трех формах – внутриклеточной, внеклеточной и контактной. Наиболее эффективным из них является внутриклеточный киллинг, осуществляемый в процессе фагоцитоза патогенов нейтрофилами, моноцитами/макрофагами и в меньшей степени другими клетками. Гибель поглощенных организмов происходит вследствие воздействия на него комплекса факторов, включающих активные продукты кислородного метаболизма («кислородного взрыва»), свободные радикалы на основе оксида азота, гидролазы, бактерицидные пептиды, конкурентные субстанции. Продукты секреции эозинофилов и нейтрофилов осуществляют внеклеточный киллинг и цитолиз.

За осуществление контактного разрушения ответственны естественные киллеры – лимфоциты, лишенные антигенраспознающих рецепторов, но способные узнавать мембранные «стрессорные» молекулы инфицированных или опухолевых клеток. Естественные киллеры формируют зоны контакта с клеткамимишенями и секретируют в них перфорин и гранзимы. Перфорин формирует поры в клеточной мембране, через которые в клетку проникают гранзимы – ферменты, включающие апоптоз клеткимишени.

Большую роль в осуществлении реакций врожденного иммунитета играют гуморальные факторы, в особенности компоненты системы комплемента, белки острой фазы, бактерицидные пептиды и цитокины.

Связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом служат дендритные клетки, которые могут происходить как из миелоидного, так и из лимфоидного ростка. Благодаря выраженной способности к пиноцитозу эти клетки поглощают фрагменты патогенов и встраивают их пептидные или липидные компоненты в состав мембранных молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС – от Major Histocompatibility Complex). В их составе фрагменты чужеродных молекул распознаются рецепторами Тлимфоцитов (презентация антигена), что служит условием включения иммунного ответа – главного проявления активности адаптивного иммунитета.

В отличие от врожденного адаптивный иммунитет формируется в ответ на внедрение чужеродных агентов (иммунный ответ) и основан на распознавании индивидуальных чужеродных молекул – антигенов. Иммунный ответ осуществляется лимфоидными клетками – Т и Влимфоцитами. Влимфоциты развиваются в костном мозгу, Тклетки – в специализированном органе – тимусе. В процессе развития лимфоцитов в ходе перестроек генов антигенраспознающих рецепторов формируются клоны, отличающиеся друг от друга специфичностью этих рецепторов. Структура рецепторов Т и Вклеток различна: на Вклетках их основой является молекула иммуноглоублина (Ig), на Тклетках – димеры, обозначаемые как Тклеточные рецепторы (ТСR). Вклетки распознают как растворимые, так и связанные с клеточной мембраной молекулы, Tклетки – только фрагменты молекулы антигена, встроенные в состав молекулы МНС. Рецепторы каждого клона лимфоцитов распознают одну молекулу или небольшую группу структурно сходных молекул. Благодаря селекции в тимусе и костном мозге, в периферическом отделе иммунной системы в норме функционируют только те клоны лимфоцитов, которые распознают чужеродные, но не собственные молекулы (в случае Тклеток – фрагменты чужеродных молекул в комплексе с собственными молекулами МНС). Большая часть аутоспецифических клонов лимфоцитов гибнет в процессе селекции, а сохранившиеся блокируются специальными регуляторными Тклетками. Нарушение этих процессов приводит к аутоагрессии, сопровождающейся повреждением собственных тканей.

Связывание чужеродных молекул с антигенраспознающими рецепторами служит источником внутриклеточных сигналов, приводящих к дифференцировке эффекторных клеток адаптивного иммунитета. Тлимфоциты, которые имеют мембранную молекулу CD4 и распознают с ее участием антигенные пептиды в составе молекул МНС класса II, дифференцируются в Тхелперы. Их функция состоит в контактной и гуморальной (через секрецию цитокинов) «помощи», необходимой для развития других эффекторных лимфоцитов, а также активации макрофагов. Продуктами дифференцировки CD4⁺ Тклеток являются две разновидности хелперов – Th1 и Th2 (рис. 4-54). Они отличаются набором секретируемых цитокинов, что определяет различие их функций. Ключевым цитокином Th1клеток является интерферон гамма (IFNгамма) , который является стимулятором макрофагов и в силу этого определяет развитие воспалительного варианта клеточного иммунного ответа. Эта форма иммунного ответа защищает организм от внутриклеточных патогенов, локализующихся в эндоплазматических гранулах, например микобактерий, некоторых простейших и т.д. Ключевым цитокином Th2клеток служит интерлейкин-4 (IL4), который обеспечивает антигензависимую дифференцировку Вклеток и, вследствие этого, направляет развитие гуморального иммунного ответа.

path: pictures/0454.png

Рис. 4-54. Дифференцировка Тхелперов (выбор направления иммунного ответа).

Тлимфоциты, несущие корецептор CD8, необходимый для распознавания антигенных пептидов в составе молекул МНС класса I, дифференцируются в цитотоксические Тлимфоциты. Эта разновидность эффекторных Тклеток убивает клеткимишени по механизму контактного киллинга, описанного выше. Их отличие от естественных киллеров состоит в том, что для их образования требуется иммунный ответ и они вызывают гибель только тех клетокмишеней, на поверхности которых присутствует антиген, распознаваемый рецептором цитотоксического Тлимфоцита. CD8⁺ Тклетки служат эффекторами цитотоксического клеточного иммунного ответа. Эта форма иммунитета защищает организм от вирусов, внутриклеточных патогенов, локализующихся в цитоплазме, а также от опухолей.

Влимфоциты, распознавшие антиген, дифференцируются при участии Тхелперов в антителообразующие (плазматические) клетки. Они секретируют Igантитела, т.е. молекулы, идентичные по структуре и сродству к антигену своим мембранным рецепторам. В ходе иммунного ответа под влиянием контактов с Тh2клетками и секретируемых ими цитокинов происходит переключение исходного изотипа мембранных рецепторов Вклеток IgM на другие изотипы – IgG, IgA, IgE. Параллельно повышается сродство к антигену их рецепторов, а следовательно, и секретируемых антител. Антитела связывают антиген, как свободный, так и локализующийся на поверхности патогенов. Это способствует фагоцитозу клетокмишеней и иммунных комплексов клетками врожденного иммунитета и вызывает активацию системы комплемента, приводящий к лизису клеток. Гуморальный иммунный ответ обеспечивает защиту организма от внеклеточных патогенов.

После удаления из организма чужеродных клеток и молекул остаются клетки памяти, сформировавшиеся в процессе иммунного ответа. Это – клоны долгоживущих Т и Влимфоцитов, обладающие способностью к более быстрой и эффективной реакции на повторное поступление того антигена, который распознают рецепторы этих клеток. Клетки памяти служат субстратом иммунологической памяти, обеспечивающей более высокую устойчивость организма к конкретным патогенам, с которыми он ранее контактировал, т.е. состояние приобретенного иммунитета.

type: dkli00082

ИММУННАЯ ЗАЩИТА ЛЕГКИХ И ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ. СТРУКТУРНЫЕ ОСНОВЫ И ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ

Общая площадь слизистых оболочек дыхательных путей человека составляет 150 м². Они являются не только механическим барьером для потенциально агрессивных агентов, но содержат многочисленные клетки и специализированные структуры, являющиеся частью иммунной системы.

СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И ФОРМИРОВАНИЕ ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННОГО С ОРГАНАМИ ДЫХАНИЯ

В легких и дыхательных путях имеется несколько отделов (компартментов), в которых сосредоточены клетки иммунной системы: внутрисосудистый, интерстициальный, бронхиальный и внутрибронхиальный [3]. Внутрисосудистый отдел представлен лейкоцитами местной сосудистой сети и служит источником клеток, мигрирующих в ткани, непосредственно не участвуя в их защите. В системе дыхания имеются две системы циркуляции, которые снабжают кровью альвеолы и бронхи [4]. Условия миграции из них клеток несколько различаются интенсивностью и молекулярными механизмами. Интерстициальный пул иммуноцитов локализуется в рыхлой соединительной ткани паренхимы легких. Он формируется за счет клеток, мигрирующих из сосудов альвеолярной системы циркуляции. По своему составу он сходен с лейкоцитами крови. Бронхиальный компартмент является частью лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками бронхов – МАЛТ (MALT – от mucosaassociated lymphoid tissue [5 – 7]). Она подразделяется на эпителиальный (собственно слизистая оболочка), субэпителиальный (пространство под базальной мембраной, занятое рыхлой соединительной тканью и часто обозначаемое по аналогии с кишечником как lamina propria) и структурированный (лимфоидные фолликулы и прилегающая ткань) отделы. По своему клеточному составу мукозальный (особенно собственно эпителиальный) отдел существенно отличается от двух предыдущих, что объясняется избирательностью механизма миграции клеток из сосудов бронхиальной системы циркуляции. Столь же своеобразен состав клеток внутрибронхиального пула, формирующегося в результате миграции лейкоцитов через стенку бронхов [8]. Если бронхиальный отдел в бронхолегочном тракте аналогичен по своей структуре таковым в других отделах лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, хотя и отличается от них деталями клеточного состава, то внутрибронхиальный пул уникален для бронхов и отсутствует как в кишечнике, так и в урогенитальном тракте.

Наибольший объем сведений получен относительно лимфоидного компартмента, связанного со слизистой оболочкой бронхов (рис. 4-55). Как и в других отделах MAЛT [3, 9, 10], в респираторном тракте выделяют структуры и клетки, обеспечивающие афферентное (индукторное), центральное и эфферентное (эффекторное) звенья иммунного ответа. Афферентное звено включает клетки и структуры, обеспечивающие восприятие сигнала от чужеродных клеток и их молекул. Эту функцию выполняют по преимуществу клетки бронхиального отдела – М-клетки (от англ. microfold cells), транспортирующие чужеродный материал, а также антигенпрезентирующие клетки (прежде всего дендритные), которые поглощают антиген. Центральное звено представлено лимфоидными структурами слизистой оболочки (прежде всего фолликулами), в которых осуществляется предварительная обработка антигенного сигнала, и региональными лимфатическими узлами, в которых эта обработка осуществляется в полном объеме и где образуются эффекторные клетки и клетки памяти. Эффекторное звено включает весь спектр исполнительных клеток – цитотоксические и хелперные Тлимфоциты, антигенпродуцирующие клетки – плазмоциты, а также макрофаги, естественные киллеры и другие клетки врожденного иммунитета. Эти клетки локализуются преимущественно в слизистой оболочке воздухоносных путей, а также в подслизистом слое. Эффекторные клетки содержатся также в интерстициальной ткани легких и в бронхиальном просвете.

path: pictures/0455.png

Рис. 4-55. Структура локального сегмента иммунной системы слизистых оболочек.

В зависимости от локализации в дыхательных путях выделяют два автономных комплекса лимфоидных структур дыхательной системы. В верхних дыхательных путях это лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой, – НАЛТ (в международной литературе – NALT, от nasopharynxassociated lymphoid tissue) [7, 11], в нижних дыхательных путях – лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами, – БАЛТ (BALT – от bronchusassociated lymphoid tissue) [11, 12].

Хотя НАЛT обслуживает верхние дыхательные пути, она имеет прямое отношение к иммунной защите всей дыхательной системы, являясь важнейшим афферентным звеном данного ареала. У мышей НАЛT представляет собой парный лимфоидный орган, который по структуре похож на пейеровы бляшки тонкого кишечника. У человека (а также у собак, приматов) эквивалентом NALT являются аденоиды и миндалины кольца Пирогова – Вальдейера [13]. В состав кольца входит 6 миндалин – лингвальная и глоточная (обе – непарные), трубные (связанные с евстахиевыми трубами) и небные (обе – парные). Лингвальная и небные миндалины контролируют ротовую полость, глоточная и трубные – собственно носоглотку.

В НАЛТ Вклетки преобладают над Тклетками (соответственно 50 – 75% и 15 – 30% от общего числа лимфоцитов). Первые сосредоточены в основном в фолликулах, вторые – в межфолликулярном пространстве. Скопление лимфоцитов отграничивается от просвета специализированным эпителием, который будет охарактеризован ниже (см. «Эпителиальные клетки»). В фолликулах происходит дифференцировка Вклеток в IgAантителопродуценты, которые перемещаются в глубокие слои слизистой оболочки. При вирусной инфекции в НАЛT регистрируется накопление специфических цитотоксических CD8⁺ Тлимфоцитов, а также CD4⁺ Тклеток памяти.

Формирование НАЛT (как и большинства вторичных лимфоидных органов) в онтогенезе происходит с участием «инициаторных» клеток фенотипа CD4⁺, CD3^{, CD45+}, мигрирующих из костного мозга. Обычно эти клетки «обучают» клетки стромы способности вырабатывать хемокины, привлекающие лимфоциты, и цитокины, обеспечивающие их выживаемость. Формирование NALT происходит спонтанно и не зависит от бактериальной нагрузки. Образуется NALT позже, чем лимфатические узлы, – у мышей к 10м суткам постнатальной жизни. Роль региональных лимфатических узлов при NALT и его эквивалентах у человека выполняют подчелюстные и задние шейные лимфоузлы.

БАЛT представляет собой комплекс лимфоидных структур, локализующихся в слизистой оболочке бронхов и контролирующих нижние дыхательные пути. Она распределена по всем слизистым оболочкам бронхов, но максимально сосредоточена в области их бифуркации. БАЛT отличается от НАЛT и пейeровых бляшек меньшей структурной дифференцированностью: в ней менее четко выделяются В и Тзоны, а соотношение Т и Вклеток равно 0,7. Особенностями строения БАЛT является низкое содержание внутриэпителиальных Тлимфоцитов, отсутствие фолликулярных дендритных клеток, редкость зародышевых центров в фолликулах, отсутствие преобладания среди Влимфоцитов клеток, несущих мембранный IgA.

Формирование БАЛT происходит не спонтанно, а под влиянием антигенной стимуляции, т.е. в зависимости от поступления микроорганизмов [3, 9, 10]. У некоторых животных (собаки, кошки, хомячки) БАЛT отсутствует, имеется у всех крыс и свиней, а в популяциях мышей и людей определяется лишь у 40 – 45% индивидов. В онтогенезе формирование БАЛT происходит позже, чем лимфоидной ткани кишечника и носоглотки – у мышей оно начинается на 3 – 4й неделе жизни, причем она заселяется сначала Вклетками (НАЛТ – Тклетками). Закономерное образование БАЛT у человека наблюдается только при хронической антигенной стимуляции при инфицировании микроорганизмами. В связи с этим введено понятие индуцибельная БАЛT (iBALT) [5]. Реакция БАЛТ на инфицирование проявляется менее четко, чем в других отделах МАЛТ. В качестве региональных лимфоузлов по отношению к БАЛT выступают медиастинальные (другое обозначение этих лимфоузлов – трахеобронхиальные) лимфатические узлы. БАЛT можно рассматривать как динамически формирующееся лимфоидное скопление, осуществляющее захват антигена и его транспортировку в региональные лимфатические узлы.

КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ, СВЯЗАННОЙ С ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМОЙ

Лимфоидная ткань системы дыхания содержит практически все разновидности клеток, локализующихся в лимфоидных органах периферического отдела иммунной системы, к которым она относится.

ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ

MAЛT, включая ее респираторные отделы, лишена афферентного лимфатического притока (обычного источника чужеродного материала). Основным каналом поступления микроорганизмов и другого чужеродного материала служат специализированные эпителиальные клетки, через которые этот материал постоянно поступает из просвета дыхательного, пищеварительного и иных трактов. Таким образом, эпителиальные клетки, с одной стороны, изолируют внутреннюю среду организма от внешнего мира, с другой стороны – «дозированно» поставляют в него сигналы из внешнего мира в виде макромолекул и целых микроорганизмов.

Лимфоидные структуры дыхательных путей (как и других отделов МАЛТ) выстилает фолликулярный эпителий [14]. В отличие от ворсинчатого эпителия он лишен бокаловидных клеток, вырабатывающих слизь. Основным типом его клеток являются Мклетки [15]. Схема их функционирования отражена на рис. 4-56. Мклетки лишены микроворсинок; им свойственна колоколообразная форма, поскольку они имеют вдавление с базальной стороны. За счет этого вдавления образуется карман, в котором сосредоточены Т и Влимфоциты. Обе популяции лимфоцитов представлены преимущественно (на 60%) клетками памяти. Макрофаги и дендритные клетки в карманах отсутствуют, но локализуются непосредственно под ними. Влимфоциты участвуют в индукции дифференцировки Мклеток. Маркером Мклеток является рецептор типа I лектина улитки европейской (Ulex europeus) – UEAR1. Мклетки выполняют функцию активного транспорта макромолекул и даже целых микроорганизмов через эпителиальный слой слизистых. Этот материал запускает иммунные процессы в MAЛT.

path: pictures/0456.png

Рис. 4-56. Транспорт антигена (АГ) через Мклетки.

Другие эпителиальные клетки слизистых оболочек бронхов также причастны к осуществлению локальных иммунных процессов. Они выделяют бактерицидные пептиды (дефензины, кателицитины) и цитокины, экспрессируют TLрецепторы (TLR2, TLR3, TLR4), распознающие молекулярные структуры (паттерны), связанные с патогенами – РАМР. На их поверхности присутствуют рецепторы для ряда воспалительных цитокинов (IL1, TNFальфа, интерферонов), молекулы МНС, молекулы адгезии (CD58, CD44, ICAM1). Это обеспечивает возможность взаимодействия бронхиальных эпителиоцитов с клетками иммунной системы и их продуктами.

Распознавание бактериальных и вирусных маркеров патогенности (пептидо-гликанов, гликолипидов, липополисахаридов, бактериальных и вирусных нуклеиновых кислот), а также действие цитокинов вызывает активацию эпителиальных клеток. Она проявляется в усилении экспрессии ряда молекул адгезии (в частности, ICAM1), молекул МНС, особенно класса II, костимулирующих молекул CD80 и CD86). В результате эпителиальные клетки бронхов приобретают способность презентировать антиген, фагоцитировать чужеродные частицы. Усиливается способность эпителиоцитов вырабатывать и секретировать цитокины, прежде всего провоспалительные (IL1, TNFальфа, IL6, колониестимулирующие факторы). Усиливается выработка хемокинов, привлекающих нейтрофилы и макрофаги, которые участвуют в реализации реакций врожденного иммунитета. Таким образом, активация придает эпителиальным клеткам свойства, характерные для макрофагов. Биологический смысл явления состоит в расширении круга клеток, способных осуществлять локальную защиту, а также передавать сигнал клеткам адаптивного иммунитета путем презентации антигена.

МИЕЛОИДНЫЕ КЛЕТКИ

Основные эффекторные клетки врожденного иммунитета – миелоидные клетки – локализуются в основном в подслизистом слое БАЛТ, а также в интерстициальной ткани легких и в просвете бронхов. Они представлены макрофагами, нейтрофилами и дендритными клетками [16]. Нейтрофилы непрерывно поступают из кровотока и быстро погибают. При воспалении их приток резко усиливается: они первыми мигрируют в очаг воспаления и реализуют защиту путем интенсивного фагоцитоза микроорганизмов. Эозинофилы в норме отсутствуют в легочной ткани и бронхах, но появляются в них при аллергических процессах путем миграции из кровотока. Роль хемотаксических факторов для эозинофилов выполняют хемокины CCL11 (эотаксин) и CCL5 (RANTES), а также Th2цитокин ИЛ5. Они принимают участие в защите от паразитов путем индукции внеклеточного цитолиза.

Макрофаги образуются из моноцитов, которые поступают в легкие и слизистую оболочку бронхов за счет миграции из крови – постоянной медленной и резко усиливающейся при воспалении. Макрофаги легочного интерстиция, альвеол и слизистой оболочки бронхов разделяют на резидентные и воспалительные. Их можно различить по спектру мембранных молекул: фенотип резидентных макрофагов – CD16⁺CCR2^{, воспалительных – CD16CCR2+}. Резидентные макрофаги, локализующиеся в подслизистом слое и интерстициальной ткани легких альвеол, обозначаются как альвеолярные макрофаги. Они выполняют преимущественно гомеостатическую функцию, элиминируя старые и поврежденные клетки. В развитии воспаления и иммунных процессов они выступают в роли супрессорных клеток, подавляющих активность дендритных клеток и Тлимфоцитов.

Воспалительные макрофаги присутствуют в небольшом количестве в нормальной ткани БАЛТ, но их численность значительно возрастает за счет усиления миграции моноцитов из крови при развитии воспаления, в генезе которого они играют центральную роль. Основную роль в привлечении моноцитов в очаг воспаления играют хемокины ССL2, CCL7, CCL8, CCL13 (МСР14), CCL5 (RANTES). Макрофаги проникают в просвет бронхов. В искусственно индуцированной мокроте макрофаги составляют большинство клеток – до 59%. Воспалительные макрофаги секретируют воспалительные цитокины IL1бета, TNFальфа, IL6, IL18, а также ряд хемокинов. Они способны презентировать антиген, но слабее, чем дендритные клетки.

Дендритные клетки служат связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. Они локализуются преимущественно в БАЛТ и НАЛТ; здесь их содержание ниже в эпителиальном и выше в подслизистом слое [17]. Дендритные клетки дыхательной системы происходят из миелоидных клетокпредшественников, циркулирующих в крови. Основным маркером дендритных клеток слизистых является бета₂интегрин CD11с. Они характеризуются также высоким уровнем экспрессии молекул МНС класса II и антигенпрезентирующих молекул для липидных антигенов – CD1a. Костимулирующие молекулы CD80 и CD86, важные для презентации антигена, экспрессированы на них слабо. Дендритные клетки слизистых дыхательных путей продуцируют супрессорный цитокин IL10, что способствует дифференцировке Th2лимфоцитов, регуляторных Тклеток и антителопродуцирующих клеток. Секреция IL12, наоборот, выражена слабо, с чем связана слабая способность этих клеток индуцировать дифференцировку Тхелперов Th11. Основными факторами выживания и пролиферации для них являются IL4 и GMCSF. Время оборота дендритных клеток в легких – 7 – 10 сут, в эпителии дыхательных путей – 2 сут. После этого они мигрируют в региональные лимфоузлы или погибают.

Миграция дендритных клеток из слизистой оболочки стимулируется, когда дендритные клетки в условиях воспаления поглощают аэрогенные антигены – путем пиноцитоза (способность к которому выражена у них сильнее, чем у других клеток) или фагоцитоза [18]. Мобилизация дендритных клеток из слизистых оболочек осуществляется при участии TNFальфа. Направление миграции дендритных клеток в тимусзависимые зоны лимфатических узлов определяется хемокинами CCL19 и CCL21 (дендритные клетки слизистых оболочек несут рецептор для этих хемокинов CCR7). В процессе миграции происходит обработка антигена и включение его фрагмента в состав мембранных молекул МНС I и II классов. Параллельно усиливается экспрессия на дендритных клетках костимулирующих молекул CD80 и CD86. В результате клетки приобретают выраженную способность презентировать антиген Тхелперам, что они и осуществляют в региональных лимфоузлах [19]. Этот процесс играет ключевую роль в запуске иммунного ответа. Таким образом, дендритные клетки, воспринимающие антиген и доставляющие его в лимфоузел, служат главными факторами афферентного (индукторного) звена иммунной системы слизистых оболочек.

Дендритные клетки, локализующиеся в легочной паренхиме, экспрессируют больше молекул МНС класса II, чем дендритные клетки слизистых, и имеют другие признаки зрелости. Они менее реактивны и лишены способности мигрировать в лимфатические узлы.

ЛИМФОЦИТЫ

Популяция лимфоидных клеток легких и дыхательных путей включает несколько разновидностей Т, В и NKлимфоцитов. Лимфоциты присутствуют в эпителиальном и подслизистом слоях БАЛТ, а также в интерстициальной ткани легких. Лимфоциты определяются в малом количестве также в просвете бронхов (10 – 15% от общего числа клеток). Состав лимфоидных популяций в MALT, в частности БАЛТ, отличается от такового в лимфатических узлах, селезенке или в популяциях циркулирующих лимфоцитов.

Лимфоциты, как и другие клетки иммунной системы, имеют гематогенное происхождение. Они мигрируют в слизистые оболочки бронхолегочного аппарата или сразу после их образования (гаммадельтаТклетки, естественные киллеры, наивные Т и Вклетки), или после стимуляции антигеном в лимфоидных органах (эффекторные В и альфабетаТклетки, клетки памяти). Пути и механизмы их миграции будут рассмотрены ниже.

Т лимфоциты локализуются во всех лимфоидных компартментах легких и бронхов. Их популяция наиболее разнообразна по составу. Они являются единственной разновидностью лимфоцитов, локализующихся в эпителиальном слое слизистой оболочки и распределены в ней диффузно (внутриэпителиальные Тклетки): одна Тклетка приходится на 4 – 6 эпителиальных клеток [10]. В структурированной ткани БАЛТ их содержание ниже, чем Влимфоцитов. Тклетки представлены в респираторном тракте пятью основными субпопуляциями – гаммадельтаТклетками и четырьмя разновидностями альфабетаТклеток – CD4⁺CD25 ^Тхелперами, CD4⁺CD25⁺ регуляторными Тклетками, CD8⁺ цитотоксическими Тлимфоцитами и NKTклетками [16].