Текст книги "Оксфордское руководство по психиатрии"

Автор книги: Майкл Гельдер

Соавторы: Ричард Мейо,Деннис Гэт
сообщить о нарушении

Текущая страница: 71 (всего у книги 115 страниц)

Больные

При оценке результатов клинических испытаний клиницист должен решить, насколько отобранные больные типичны для всей группы, в которой имеется данное нарушение (например, больные шизофренией представляют собой весьма разнообразную группу), и насколько они соответствуют тем пациентам, которых он намерен лечить (например, хронических шизофреников, подлежащих реабилитации). Процедура отбора больных частично описывается исследователями, но некоторые ее стороны отражаются недостаточно четко. Так, если клиническое испытание ограничено амбулаторными больными, необходимо установить, какие именно (по характеру своего заболевания) больные направлены местным общепрактикующим врачом в соответствующую клинику. Например, важно знать, направляют ли туда большинство больных депрессивными расстройствами или только тех, у кого не наблюдалось улучшения после применения антидепрессантов. В последнем случае речь будет идти о проводимом на базе больницы испытании с резистентными к терапии больными.

Важно найти ответ на следующие вопросы: как устанавливался диагноз и употреблялись ли для этого стандартные и общепринятые диагностические методы; сколько больных из общего числа первоначально направленных для испытания были отсеяны; сколько пациентов из включенных в группу испытуемых затем выбыли и были заменены другими? Требуется также решить еще одну проблему: каково было бы состояние больных без лечения? Этот вопрос особенно относится к тем случаям, когда делается заключение о результатах исследования, в котором не использовалось плацебо. Если у больных, которые применяли новые лекарства, улучшение было таким же, как и при лечении стандартным препаратом, можно полагать, что у больных, отобранных для исследования, наблюдался высокий уровень спонтанных ремиссий. В конце необходимо установить, были ли больные в сравниваемых группах отобраны на основе случайного распределения (т. е. без тенденциозного подбора. – Ред.).

Лечение

Первый вопрос касается дозировки, интервалов между дозами; нужно также выяснить, все ли больные получали одинаковое количество препарата и допускалось ли одновременно применение других лекарств. Важно решить, проводилось ли лечение достаточно длительное время. Почти все клинические испытания предусматривают меры для обеспечения того, чтобы ни пациенты, ни персонал не были информированы о терапии, получаемой каждым из больных («двойной слепой метод»). Идентичные таблетки не всегда позволяют достичь указанной цели, потому что побочные эффекты, такие как сухость во рту, тремор, постуральная гипотензия, могут дать ключ к идентификации одного или нескольких препаратов. Ввиду этого важно изучать частоту и характер побочных эффектов, о которых сообщают пациенты каждой группы.

Важно также знать, какие меры приняты для обеспечения того, чтобы больные принимали назначенные им лекарства. Эти меры включают в себя пересчитывание всех таблеток, остающихся после окончания каждого периода лечения; измерение уровня содержания лекарства в плазме крови; введение в таблетку маркера, такого как рибофлавин, который легко определяется в моче (легче, чем само лекарство).

Оценка

При выборе метода оценки для клинического испытания должен соблюдаться определенный баланс между требованиями точности и надежности, с одной стороны, и уместностью данной методики в клинической практике – с другой. Психологические тесты могут быть надежными и точными, но их обычно сложно применить в повседневной клинической практике для оценки результатов испытания. Психиатрические схемы для оценок менее надежны и точны, однако более удобны. Важно также решить, достаточно ли чувствительны используемые методы оценки в пределах изменений состояний, которые ожидаются во время испытания: так, методы оценки, применимые в случае тяжелых депрессий у пациентов, лечение которых проводится в больнице, могут не соответствовать состоянию больных с легкими формами депрессии в общей практике. Время проведения оценок также должно быть учтено. Например, были ли они начаты достаточно рано и продолжались ли достаточно долго. Наконец, должны быть рассмотрены и вопросы адекватности статистических методов. Если сообщается о наличии статистически значимых изменений, требуется решить, достаточно ли они велики для обоснования введения нового метода лечения.

Классификация лекарств, применяемых в психиатрии

Лекарства, оказывающие воздействие главным образом на психопатологические симптомы, называются психотропными. Психиатры часто используют и две другие группы лекарств: антипаркинсонические, применяемые для устранения побочных явлений психотропных препаратов, и противоэпилептические средства.

Психотропные лекарства подразделяются на пять групп (табл. 17.1). Анксиолитические средства уменьшают тревогу. Иногда их называют также малыми транквилизаторами, поскольку они действуют успокаивающе, но обычно недостаточно сильно, чтобы купировать возбуждение у больных тяжелой шизофренией или выраженной манией (лекарства, которые эффективны в таких случаях, иногда называют большими транквилизаторами). В больших дозах анксиолитики вызывают сонливость, поэтому их определяют также как анксиолитически-седативные средства. В еще больших дозах они вызывают сон, так что группа анксиолитиков частично перекрывается с группой снотворных. Антипсихотические средства контролируют ряд симптомов шизофрении, мании и органических психозов. Как уже указывалось, они иногда называются большими транквилизаторами. В связи с характерным побочным действием их называют также нейролептиками (этот термин принят в отечественной психиатрии. – Ред.). Следующую группу представляют антидепрессанты, которые купируют симптомы депрессивного расстройства, хотя и не влияют на настроение здоровых людей. Лекарства, действующие на настроение здоровых людей, называются стимуляторами центральной нервной системы. Они редко применяются в психиатрической практике.

Таблица 17.1. Классификация лекарств, обычно применяемых в психиатрии

а) Психотропные средства

    • Анксиолитики

    • Снотворные

    • Антипсихотические (нейролептики)

    • Антидепрессанты

    • Стимуляторы

б) Другие средства

    • Антипаркинсонические

    • Антиэпилептические

Не все лекарства, применяемые в психиатрии, входят в эту схему. Карбонат лития обладает умеренным антидепрессивным действием (см.) и купирует симптомы мании, но в основном он применяется для предупреждения рецидивов этих состояний. Дисульфирам и карбамид-цитрат кальция используются при лечении алкоголизма. Гормоны и витамины употребляются для некоторых специальных целей, а антибиотики – для лечения нейросифилиса и других инфекционных поражений мозга. Однако приведенная схема классификации полезна, поскольку она соответствует British national formulary – стандартному источнику информации о лекарственных средствах.

Пять основных групп психотропных средств будут далее рассмотрены по порядку: для каждой группы будут даны характеристики терапевтического действия, фармакологии, основных доступных препаратов, фармакокинетики, нежелательных реакций (как тех, которые возникают при терапевтических дозах, так и токсического действия при чрезмерно больших дозах) и противопоказаний. Относительно употребления лекарств каждой группы в повседневной клинической практике будут даны общие рекомендации, а их специфическое применение для лечения отдельных расстройств описано в главах, где обсуждаются эти расстройства. Лекарства, которые имеют ограниченное применение в лечении какого-либо одного расстройства, например дисульфирам при алкоголизме, рассматриваются в главах, посвященных соответствующим клиническим синдромам.

Анксиолитики

Препараты, являющиеся анксиолитическими в малых дозах, вызывают сонливость и сон, если применяются в больших дозах. Прописывают эти средства очень широко и нередко без достаточных оснований. Прежде чем их назначать, всегда следует выяснить источники тревоги и попытаться воздействовать на них. Важно также иметь в виду, что определенная степень тревоги может формировать у больных мотивацию к принятию мер для решения проблем, порождающих эту тревогу. Поэтому полное купирование тревоги на короткое время не всегда благоприятно для больного в дальнейшем. Анксиолитики наиболее полезны, если их применять в течение короткого времени для того, чтобы помочь больному преодолеть кризис либо справиться с конкретной проблемой. Толерантность, по-видимому, раньше или позже развивается по отношению ко всем анксиолитическим средствам. Поскольку в настоящее время наиболее широко применяемыми анксиолитиками являются бензодиазепины, они довольно подробно будут рассмотрены первыми. Другим препаратам уделено меньше внимания. Во время чтения этого раздела важно помнить, что психологические методы лечения также могут применяться для борьбы с тревогой (см.).

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Фармакология

Бензодиазепины действуют анксиолитически, седативно, а в больших дозах вызывают и снотворный эффект. Они обладают также миорелаксирующим и противосудорожным действием. Их фармакологический эффект реализуется через специфические рецепторы, расположенные в супрамолекулярном комплексе с рецепторами ГАМК. Бензодиазепины усиливают нейротрансмиссию ГАМК, опосредованно изменяя активность других нейротрансмиттерных систем, в частности норадренергической и серотонинергической.

Доступные препараты

Исследования в коммерческих лабораториях привели к созданию множества препаратов на основе бензодиазепиновой структуры, но все полученные лекарства сходны по действию. Клиницисту в его практике необходимы только два препарата: один – кратковременного, а другой – длительного действия. Кратковременно действующие соединения – сюда входят оксазепам, лоразепам, темазепам и триазолам – наиболее показаны в случаях, когда необходимо кратковременное действие. Как уже отмечалось, лекарства кратковременного действия, видимо, чаще вызывают зависимость и должны назначаться с осторожностью. Соединения длительного действия (диазепам, хлордиазепоксид, нитразепам, клобазам, хлоразепат и др.) более соответствуют тем случаям, когда необходимо продолжительное действие. Хорошей комбинацией двух препаратов является лоразепам в дозе 3–10 мг в день, разделенной на несколько приемов, и диазепам 6–30 мг в день, также в несколько приемов. Обычно применяют нитразепам в качестве снотворного, но в общем более целесообразно использовать препарат с меньшей длительностью действия, чтобы избежать остаточных явлений на следующий день. Альпразолам считается более эффективным, чем другие бензодиазепины, для снятия панических приступов, но при сравнительных испытаниях альпразолама и других бензодиазепинов в эквивалентных дозах заметного его превосходства не отмечено (см.).

Фармакокинетика

Бензодиазепины всасываются быстро. Они крепко связываются с протеинами плазмы и благодаря липофильности легко проникают в мозг. Они метаболизируются в большое число соединений, многие из которых обладают собственным терапевтическим эффектом; например, среди продуктов метаболизма диазепама имеются темазепам и оксазепам. Выделяются в основном в виде конъюгатов с мочой (Schwartz 1973 – обзор).

Нежелательные эффекты

Бензодиазепины хорошо переносятся. В случаях применения их как анксиолитиков их главное побочное действие связано с седативными свойствами больших доз, что может привести к атаксии и сонливости (особенно у пожилых) и изредка – к спутанности мышления. Легкая степень сонливости, нарушение координации движений и способности к оценке ситуаций могут затруднить управление транспортными средствами и работу с потенциально опасными механизмами, тем более что люди, испытывающие такое воздействие, не всегда осознают это (Betts et al. 1972). Поэтому при назначении бензодиазепинов, особенно длительного действия, больных необходимо предупредить об этих опасностях, а также о потенцировании такого эффекта алкоголем. Назначающий эти препараты должен помнить, что подобные явления особенно часты у пожилых, а также у пациентов с поражениями функций почек и печени. Хотя бензодиазепины при некоторых обстоятельствах уменьшают напряжение и агрессию, в определенных дозах они могут привести к высвобождению агрессивности, подавляя сдерживающие начала у больных с тенденциями к агрессивному поведению (DiMascio 1973). В этом отношении они подобны алкоголю. Об этом эффекте следует помнить, назначая их женщинам, склонным к плохому обращению с детьми.

Токсические эффекты

У бензодиазепинов мало токсических эффектов. Больные выздоравливают после больших передозировок, поскольку эти лекарства не угнетают дыхания и не снижают давления, как это свойственно барбитуратам. Не было сообщено убедительных данных об их тератогенном действии, но желательно все же не назначать эти препараты в первой трети беременности, если нет достаточно веских показаний к их применению. Церебральная атрофия была отмечена при компьютерной томографии у некоторых больных, длительно принимавших бензодиазепины, но не было доказано, что она вызвана препаратами, а не сопутствующими болезни факторами (Lader et al. 1984).

Взаимодействие с другими лекарствами

Бензодиазепины, как и другие седативные анксиолитические средства, потенцируют эффект алкоголя и других угнетающих центральную нервную систему средств.

Эффекты отмены

Ныне общепризнанно, что при длительном применении бензодиазепинов развивается физическая зависимость, частота которой определяется препаратом и дозой. Испытывают ее от 5 до 50 % больных, принимающих эти препараты более шести месяцев (Hallstrom 1985). Зависимость приводит к синдрому абстиненции, характеризующемуся тревогой, бессонницей, тошнотой и рвотой, тремором и повышенной чувствительностью к перцептивным стимулам. В тяжелых случаях сообщается об эпилептических припадках (Petursson, Lader 1984). Поскольку многие из этих симптомов схожи с симптомами тревожных расстройств, иногда трудно решить, чем они обусловлены – отменой бензодиазепинов или обострением тревожного расстройства, по поводу которого и было назначено лекарство (Rodrigo, Williams 1986).

Симптомы абстиненции обычно развиваются в течение двух или трех дней после отмены кратковременно действующих бензодиазепинов и семи дней после отмены препаратов длительного действия. Эти симптомы обычно продолжаются от трех до десяти дней. Чаще они наблюдаются при отмене препаратов с более коротким периодом полувыведения (Tyrer et al. 1981). Если бензодиазепины применялись длительно, то перед отменой лучше снижать дозы постепенно в течение нескольких недель (Committee on the Review of Medicines 1980). В таком случае явления абстиненции можно свести к минимуму или даже избежать их вообще.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ, УПОТРЕБЛЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕВОГИ

Антагонисты бета-адренорецепторов

Эти препараты облегчают некоторые нейровегетативные симптомы тревоги, такие как тахикардия, почти наверняка благодаря периферическому эффекту (Bonn et al. 1972). Они более всего подходят для тревожных больных, основными симптомами которых являются учащенное сердцебиение или тремор, не поддающиеся лечению бензодиазепинами. Обычно используется пропранолол в дозе 40 мг три раза в день. Противопоказания: блокада сердца, систолическое кровяное давление ниже 90 мм рт. ст. или частота пульса менее 60 ударов в минуту; бронхоспазм в анамнезе; метаболический ацидоз, например при диабете и после длительного голодания, как при anorexia nervoza. Необходима большая осторожность, когда наблюдаются признаки сердечной недостаточности. Антагонисты бета-адренорецепторов у некоторых больных могут преципитировать недостаточность сердечной деятельности; их не следует назначать больным с блокадой атриовентрикулярного узла, поскольку они снижают проводимость в А-V узле и пучке Гиса. Эти средства могут вызвать тяжелый бронхоспазм, обострить синдром Рейно и перемежающуюся хромоту. При диабете они могут вызвать гипогликемию. Некоторые препараты, взаимодействуя с бета-блокаторами, могут усиливать их неблагоприятное побочное действие. Поэтому важно установить, какие другие лекарства принимаются одновременно, и определить по специальным справочникам, нет ли сведений о наличии вредных взаимодействий.

Производные фенотиазина

Их иногда назначают больным, когда требуется анксиолитическое действие. В дозах, которые не приводят к побочным эффектам, они терапевтически обычно не более эффективны, чем бензодиазепины. Несмотря на это, фенотиазины с анксиолитическим действием иногда показаны двум группам пациентов: тем, у кого в связи с длительно существующей тревогой развилась зависимость от других лекарств, и больным с агрессивными чертами личности, плохо реагирующим на растормаживающее действие других анксиолитиков.

Трициклические антидепрессанты

Эти препараты используются для лечения тревоги, сопровождающей депрессивные расстройства. Иногда седативные трициклические антидепрессанты употребляются благодаря их анксиолитическому действию на пациентов, не страдающих депрессивными расстройствами. Эти препараты также целесообразно использовать для лечения больных с хроническими тревожными состояниями, не поддавшимися лечению бензодиазепинами. Применение имипрамина для лечения панических атак описано в гл. 7 (см.).

Барбитураты и другие седативные анксиолитики

В прошлом барбитураты широко использовались в качестве анксиолитиков. Хотя барбитураты и эффективны, но обычно они вызывают зависимость, поэтому их не следует применять по данному показанию. Седативный антигистаминный препарат гидроксизин иногда употребляется для снижения тревоги, но он обладает холинолитическим побочным эффектом и не имеет явных преимуществ как анксиолитик по сравнению с бензодиазепинами. Производные пропандиола, такие как мепробамат, также не имеют преимуществ перед производными бензодиазепина и обладают более сильным седативным эффектом в дозах, необходимых для снижения тревоги.

Нежелательные эффекты соответствуют тем, которые имеются и у бензодиазепинов, и обычно проявляются при дозах, необходимых для анксиолитического действия. Барбитураты могут вызвать раздражительность, сонливость и атаксию. В больших дозах седативные анксиолитики вызывают токсические эффекты в виде угнетения дыхания и снижения кровяного давления. Это особенно опасно в случае применения барбитуратов. Взаимодействие этих препаратов с другими сходно с наблюдаемым при применении бензодиазепинов. К тому же барбитураты взаимодействуют с кумариновыми препаратами, уменьшая их антикоагулирующее действие. Они усиливают также метаболизм трициклических антидепрессантов и тетрациклина. Симптомы абстиненции сходны с возникающими при отмене бензодиазепинов, которые описывались ранее. После прекращения применения барбитуратов наиболее выраженные проявления абстиненции таковы: психическое напряжение, потливость, тремор, раздражительность, а после отмены больших доз – судорожные припадки. Потому не следует прекращать прием барбитуратов внезапно, особенно если применявшиеся дозы были большими.

РЕКОМЕНДАЦИИ К ПРИМЕНЕНИЮ

До назначения анксиолитического средства всегда следует выяснить причину тревоги. Для большинства больных внимания к их жизненным проблемам, возможности поговорить о своих переживаниях, поддержки, оказанной врачом, бывает достаточно, чтобы снизить тревогу до переносимого уровня. Если же требуется анксиолитик, он должен быть назначен на короткое время (как правило, не более чем на три недели), а затем постепенно отменен. Важно помнить, что зависимость особенно часто развивается у людей, имеющих проблемы с алкоголем. Если лекарство принималось в течение нескольких недель, пациент должен быть предупрежден, что он может испытывать напряжение после отмены препарата.

Препаратом выбора является один из бензодиазепиновых транквилизаторов. Кратковременно действующие препараты показаны, если тревога преходящая, длительно действующие – при тревоге, продолжающейся в течение всего дня. Врач должен иметь знания и опыт применения хотя бы одного препарата из каждой группы, преимущественно наиболее дешевого, а также тщательно изучить его действие Другие препараты необходимо применять для решения специфических задач, описанных ранее: блокаторы бета-адренорецепторов – при тахикардии и треморе, вызванных тревогой и не поддающихся лечению бензодиазепинами; фенотиазины – для больных, плохо реагирующих на растормаживающее действие седативных анксиолитиков (например, крайне агрессивных больных), и для больных, ставших зависимыми от них; седативные трициклические антидепрессанты в малых дозах – для больных с длительной хронической тревогой, не поддающейся лечению другими препаратами. Ингибиторы моноаминоксидазы обладают анксиолитическим действием, но их не следует применять из-за риска несовместимости с другими лекарствами и с некоторыми пищевыми продуктами (см.).