Текст книги "Патофизиология. Том 2"

Автор книги: В. Новицкий

сообщить о нарушении

Текущая страница: 4 (всего у книги 40 страниц)

мозга в результате патологии гемопоэтического микроокружения и ранних клеток-

предшественниц гемопоэза. Признаки дегенерации в лейкоцитах могут обнаруживаться

при инфекциях, воспалении, в условиях экзогенной и эндогенной интоксикации, при

ожогах, действии ионизирующего излучения, недостаточности витамина В12 и фолиевой

кислоты, агранулоцитозе, лейкемоидных реакциях, лейкозах, миелодиспластическом

синдроме, на фоне терапии цитостатическими препаратами, глюкокортикоидами и др.

Таблица 14-7. Виды дегенеративных изменений лейкоцитов

Вариант

патологических

Морфологическая характеристика

изменений лейкоцитов

Уменьшение размеров (микроформы) и увеличение размеров

Анизоцитоз

клеток (макрополициты – гигантские лейкоциты)

Патология ядра:

Увеличение числа сегментов в ядрах нейтрофильных

гиперсегментация

гранулоцитов (свыше 5 при норме 2-5), эозинофилов (свыше 3

при норме 2-3)

Нарушение сегментации ядра зрелых гранулоцитов -

уменьшение количества сегментов или полное отсутствие

гипосегментация

сегментации (ядра округлые или в форме эллипса, боба,

земляного ореха, гимнастической гири, пенсне)

пикноз Уплотнение хроматина

Распад ядра на отдельные части, исчезновение

рексис

межсегментарных «нитей» в зрелых гранулоцитах

фрагментация

Образование фрагментов ядерного хроматина (микроядер)

лизис

Растворение ядерной оболочки

хроматинолиз

Разжижение хроматина

вакуолизация

Бесцветные пятна («дырки») в хроматине

голые ядра лимфоцитов Лимфоциты без цитоплазмы

Окончание табл. 14-7

формы Риддера

Двуядерные лимфоциты

тени Боткина-

Раздавленные ядра лимфоцитов

Гумпрехта

Патология

цитоплазмы:

«истощение»

Дефицит или отсутствие специфических гранул

зернистости

токсогенная

Крупные грубые базофильные гранулы

зернистость

азурофильная

Множественные, перекрывающие ядра клеток или единичные

зернистость

крупные азурофильные гранулы в цитоплазме зрелых лейкоцитов

вакуолизация

Бесцветные пятна («дырки») в цитоплазме

тельца Князькова– Округлые или овальные аморфные включения голубого цвета

Деле

палочки Ауэра

Палочки вишневого цвета (слипшаяся азурофильная зернистость)

Кроме того, дефекты: морфологии лейкоцитов могут иметь наследственную природу.

Примером является аутосомно-доминантная аномалия Пельгера-Хюэта,

характеризующаяся гипосегментацией ядер нейтрофилов вследствие дефекта

генетического контроля постмитотической стадии созревания гранулоцитов с

формированием псевдомиелоцитов (нейтрофилов с округлыми крупноглыбчатыми,

пикнотичными ядрами), клеток с ядрами в форме «гири», «пенсне», «палочки»,

двусегментированных клеток. К наследственным сочетанным дефектам морфологии,

функции и количества лейкоцитов относится аутосомно-рецессивный синдром Чедиака-

Хигаси. При этом заболевании в крови на ранних стадиях отмечается нейтропения, в

последующем – панцитопения. В нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, лимфоцитах

обнаруживаются гигантские гранулы (диаметром более 5 мкм), проявляющие

положительную реакцию на пероксидазу и обусловливающие нарушение хемотаксиса и

микробицидной функции клеток. Имеет место также дефект плотных гранул в

тромбоцитах. В костном мозгу – признаки гиперплазии гранулоцитарного ростка.

14.3.2. Функциональные дефекты лейкоцитов

Нарушения функциональных свойств лейкоцитов могут быть наследственными и

приобретенными. Они связаны, главным об-

Рис. 14-11.

Патогенетические факторы дисфункции нейтрофилов

разом, с дефектами нейтрофильных гранулоцитов вследствие нарушения их маргинации, адгезии, миграции и микробицидных свойств (рис. 14-11).

14.3.3. Лейкоцитозы

Лейкоцитоз – увеличение общего количества лейкоцитов (более 9,0-109/л) или числа

их отдельных морфологических форм. Лейкоцитоз носит временный характер и

исчезает вместе с причиной,

его обусловившей; это не самостоятельное заболевание, а реакция крови на

соответствующие этиологические факторы. В зависимости от природы этих факторов

различают физиологические и патологические лейкоцитозы.

К физиологическим лейкоцитозам относят алиментарный (пищеварительный), развивающийся через 2-3 ч после приема пищи; миогенный – при мышечном напряжении; эмоциональный – вследствие психического возбуждения, а также лейкоцитоз

новорожденных (в течение первых двух дней жизни), беременных (развивающийся с 5-6-

го мес беременности) и рожениц (отмечающийся ко второй неделе после родов).

Кратковременный физиологический лейкоцитоз имеет перераспределительный характер и

связан с мобилизацией в кровяное русло резерва зрелых лейкоцитов из органов-депо; длительный (новорожденных, беременных) – обусловлен активацией процессов

образования лейкоцитов в костном мозгу.

Среди патологических лейкоцитозов различают: инфекционный – при пневмонии, менингите, скарлатине и ряде других инфекционных заболеваний; воспалительный

(особенно при гнойных воспалительных процессах) – при различного рода травмах:

повреждении электрическим током, действии высокой и низкой температуры и т.д.;

токсогенный – при действии вредных веществ как экзогенного (бензол, мышьяковистый

водород, анилин и др.), так и эндогенного происхождения (при уремии, диабетической

коме); постгеморрагический – наступающий после острых кровопотерь;

новообразовательный – при распаде опухолей; лейкемический – при острых и хронических

лейкозах. Механизм их возникновения связан с повышением лейкопоэтической функции

костного мозга, и лишь один вид патологического лейкоцитоза – центрогенный (при

шоковых состояниях, эпилепсии, агонии; послеоперационный) имеет перераспределительный

характер.

В зависимости от увеличения содержания тех или иных видов лейкоцитов в крови

различают нейтрофильный лейкоцитоз, эозинофилию, базофилию, лимфоцитоз и

моноцитоз.

Нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилия) – увеличение содержания нейтрофилов

свыше 70% в гемограмме. Отмечается при острых инфекционных заболеваниях, гнойных

воспалительных процессах, инфаркте миокарда, укусах ядовитых насекомых, после

острой кровопотери, а также при алиментарном и эмоциональном физиологических

лейкоцитозах. Важное практическое значение имеет определение степени ядерного

сдвига в лейкоцитарной фор-

муле. По этому признаку различают шесть видов нейтрофильного лейкоцитоза (табл. 14-8):

1) без ядерного сдвига – при острой кровопотере, стрессреакции;

2) с гипорегенеративным ядерным сдвигом влево – при легком течении ряда инфекций и

воспалений;

3) с регенеративным ядерным сдвигом влево – при гнойносептических процессах;

4) с гиперрегенеративным ядерным сдвигом влево – признак неблагоприятного течения

инфекционных и гнойно-септических заболеваний;

5) с дегенеративным ядерным сдвигом влево – показатель угнетения функциональной

активности костного мозга, может иметь место при тяжелом течении инфекционных

заболеваний, при эндогенной интоксикации и т.д.;

6) с дегенеративным ядерным сдвигом вправо – при лучевой болезни, злокачественной

анемии Аддисона-Бирмера; в ряде случаев у практически здоровых людей.

Таблица 14-8. Классификация нейтрофилий в зависимости от характера и

степени ядерного сдвига

Варианты нейтрофилии Характеристика

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

Без сдвига

ядерных форм клеток (>65%)

Со сдвигом влево:

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

гипорегенераторным ядерных (>65%) и палочкоядерных (>5%) форм клеток

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

регенераторным

ядерных (>65%), палочкоядерных (>5%) форм клеток и

метамиелоцитов (>0,5%)

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

ядерных (>65%), палочкоядерных (>5%) форм клеток,

гиперрегенераторнымметамиелоцитов (>0,5%) и более молодых клеток (миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов). Анэозинофилия

Окончание табл. 14-8

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

ядерных (>65%) и палочкоядерных (>5%) форм клеток, появление в

дегенеративным крови нейтрофилов с признаками дегенерации (вакуолизация ядра и

цитоплазмы, токсогенная зернистость, кариорексис и др.)

Увеличение общего числа нейтрофилов (>70%) за счет сегментно-

Со сдвигом

ядерных форм клеток (>65%) на фоне повышенного (>5%) содержания в

вправо

крови гиперсегментно-ядерных нейтрофилов (более 5 ядерных

сегментов)

Эозинофилия – увеличение содержания эозинофилов свыше 5% в гемограмме. По

современным представлениям эозинофилия является своеобразной реакцией организма на

чужеродные белки, гистамин, инвазию паразитами и связана с антитоксической,

антигистаминной (посредством гистаминазы – фермента гранул эозинофилов),

фагоцитарной (фагоцитоз иммунных комплексов) и противогельминтной (экзоцитоз

личинок, разрушение миелина нервных волокон паразитов) функцией эозинофилов.

Развитие эозинофилии имеет место при различных аллергических заболеваниях и

синдромах (бронхиальная астма, отек Квинке, крапивница и др.); при паразитарных

заболеваниях (описторхоз, аскаридоз, лямблиоз и др.), некоторых кожных болезнях

(псориаз, экзема), коллагенозах (ревматизм, дерматомиозит), гемобластозах (хронический

миелолейкоз, лимфогранулематоз), некоторых эндокринопатиях (гипофизарная кахексия, микседема и др.), ряде инфекционных заболеваний (скарлатина, сифилис, туберкулез), при применении некоторых лекарственных препаратов (антибиотики, сульфаниламиды и

др.); описаны также наследственные формы эозинофилии.

Базофилия (более 1% базофилов в гемограмме) – редкая форма лейкоцитоза,

встречающаяся при анафилактических и реагиновых аллергических реакциях

(крапивница, отек Квинке, пищевая и лекарственная аллергия и др.), что обусловливается

способностью базофилов фиксировать IgE и IgG, высвобождать медиаторы гранул

(факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, гепарин, гистамин, серотонин и др.).

Базофилия обнаруживается также при

вакцинации, гемолитических анемиях, гемофилии, эндокринопатиях (сахарный диабет, микседема и др.), хроническом миелолейкозе.

Лимфоцитоз – увеличение содержания лимфоцитов свыше 45% в гемограмме.

Физиологический лимфоцитоз характерен для детей первых 10 лет жизни, а также

отмечается у вегетарианцев и после физических нагрузок (миогенный). В условиях

патологии лимфоцитоз развивается при ряде инфекционных заболеваний (брюшной тиф, свинка, коклюш, малярия, бруцеллез, инфекционный мононуклеоз, туберкулез, сифилис и

др.), что связано с формированием противоинфекционного иммунитета, а также при

алиментарной дистрофии, бронхиальной астме и некоторых эндокринных расстройствах

(евнухоидизм, микседема, акромегалия).

Моноцитоз – увеличение содержания моноцитов свыше 9% в гемограмме.

Обнаруживается при персистентных бактериальных и вирусных инфекциях (туберкулез, инфекционный мононуклеоз, корь, краснуха и др.), воспалительных заболеваниях

(неспецифический язвенный колит, спру, коллагенозах и др.), гемобластозах, раке

молочной железы и яичников, после спленэктомии и др.

14.3.4. Лейкемоидные реакции

Лейкемоидные реакции – патологические реакции системы крови,

характеризующиеся изменениями в периферической крови (увеличением общего

количества лейкоцитов до 30-109/л и выше, появлением незрелых форм лейкоцитов), сходными с таковыми при лейкозах и исчезающими после купирования вызвавшего

их первичного процесса. При этом клеточный состав костного мозга (в отличие от лейкозов) остается нормальным. Выделяют две большие группы лейкемоидных реакций: миелоидного и

лимфатического (моноцитарно-лимфатического) типов (см. табл. 14-9). В свою очередь, лейкемоидные реакции миелоидного типа подразделяют на нейтрофильные лейкемоидные

реакции (при инфекционновоспалительных заболеваниях, интоксикациях, опухолях) и так

называемые большие эозинофилии крови (при паразитарных инвазиях, аллергических

заболеваниях, коллагенозах и др.). Среди лейкемоидных реакций моноцитарно-лимфатического

типа наиболее важной в практическом отношении является лейкемоидная реакция с картиной

острого лимфобластного лейкоза при инфекционном мононуклеозе, при которой в

периферической

крови обнаруживаются «атипичные мононуклеары» – трансформированные вирусом

Эпштейна-Барр или другими инфекционными возбудителями (вирус простого герпеса,

цитомегаловирус, Toxoplasma gondii и др.) мононуклеарные лейкоциты (лимфоциты, моноциты), сходные по морфологии с бластными клетками.

14.3.5. Лейкопении

Лейкопения – уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4,0-109/л. Наиболее

часто развитие лейкопении связано с уменьшением абсолютного числа нейтрофилов

(нейтропения). Лимфоцитопения может иметь место при лимфогранулематозе,

пневмонии, сепсисе, коллагенозах и некоторых других заболеваниях, но редко является

причиной лейкопении. Моноцитопения, эозинопения, хотя и имеют существенное

диагностическое значение, но не отражаются на общем количестве лейкоцитов.

В основе патогенеза лейкопении (нейтропении) лежат три механизма: 1) угнетение

лейкопоэтической функции костного мозга; 2) повышенное разрушение нейтрофилов; 3) перераспределение нейтрофилов.

Нейтропении, обусловленные угнетением лейкопоэтической функции костного

мозга. Развитие их в основном связано:

1) с нарушением пролиферации и дифференцировки стволовых гемопоэтических клеток

при «внутреннем» дефекте клетокпредшественниц грануломоноцитопоэза – потере

способности их к дифференцировке в клетки нейтрофильного ряда при сохраняющейся

способности к нормальной дифференцировке в эозинофильные, базофильные и

моноцитарные клетки, при дефиците веществ, необходимых для деления и созревания

кроветворных клеток (белки, аминокислоты, витамины В12, фолиевая кислота и др.), а

также вследствие аутоиммунных механизмов, связанных с образованием антиКОЕ-ГМ

антител и аутореактивных Т-лимфоцитов;

2) с разрушением клеток-предшественниц нейтрофилов в костном мозгу при действии

токсических веществ и лекарственных препаратов;

3) с патологией гемопоэзиндуцирующего микроокружения, в том числе в случаях

выпадения стимулирующей дифференцировку стволовых клеток функции Т-лимфоцитов

(при аплазии тимуса), гипосекреции клетками ГИМ факторов роста (ГМ-КСФ, Г-КСФ, IL-3, М-КСФ и др.;

4) с уменьшением площади гранулоцитопоэза в результате замещения кроветворной ткани

костного мозга опухолевой (при лейкозах и карцинозах – метастазах рака в костный мозг), фиброзной, костной, жировой тканью.

Кроме того, формирование данного рода нейтропений может быть обусловлено

наследственным дефектом механизма обратной связи, контролирующего процесс

образования, созревания нейтрофилов в костном мозгу и их элиминацию на периферию.

Нейтропении, обусловленные повышением разрушения нейтрофилов. Разрушение

нейтрофилов в крови может происходить под влиянием антител типа лейкоагглютининов, которые образуются при переливании крови (особенно лейкоцитарной массы), при

действии некоторых лекарственных препаратов, являющихся аллергенами-гаптенами

(сульфаниламиды, амидопирин и др.), токсических факторов инфекционного

происхождения (тяжелые инфекционные заболевания, обширные воспалительные

процессы), при заболеваниях, сопровождающихся увеличением количества

циркулирующих иммунных комплексов в крови (аутоиммунные заболевания, лимфомы,

опухоли, лейкозы и др.). Причиной наследственных нейтропений этой группы может быть

преждевременная гибель клеток вследствие цитогенетической аномалии (тетраплоидия).

Наряду с этим нейтропения может развиваться вследствие повышенного разрушения

циркулирующих нейтрофилов в селезенке при заболеваниях, сопровождающихся

гиперспленизмом (коллагенозы, цирроз печени, гемолитическая анемия, болезнь Фелти и

др.).

Нейтропения, связанная с перераспределением нейтрофилов, носит временный характер

и, как правило, сменяется лейкоцитозом. Ее формирование отмечается при шоке, неврозах, острой малярии и некоторых других состояниях в результате скопления клеток в расширенных

капиллярах органов-депо (легкие, печень, кишечник). Перераспределительная нейтропения

может обусловливаться также избыточной адгезией нейтрофилов на эндотелиоцитах вследствие

активации эндотелия с последующей миграцией гранулоцитов в ткани под влиянием IL-8. Данный

механизм лежит в основе хронической идиопатической нейтропении, характеризующейся

повышенным содержанием IL-8 и растворимых лейкоцитарных адгезивных молекул к эндотелию

(sELAM, sICAM, sVCAM) в сыворотке крови.

Таблица 14-9. Варианты лейкемоидных реакций и их характеристика

Вариант ЛР

Причины развития

Картина крови

1. Миелоидного типа

Нейтрофильные:

«Выход» из иммунного

Появление большого числа

Псевдобластная

агранулоцитоза Первичный

бластоподобных клеток

туберкулез

Тяжелые токсикоинфекции

(дифтерия, столбняк

Появление большого числа

Промиелоцитарная

типичных промиелоцитов

и др.)

Сепсис

Инфекции (бактериальные,

вирусные, грибковые)

Воспаление (хронические

Нейтрофилия с

васкулиты, дерматиты, подагра,

гиперрегенераторным ядерным

С картиной

миозиты и др.)

сдвигом влево при нормальном

содержании эозинофилов и

хронического

Интоксикация (при эндокринных базофилов, дегенеративные

расстройствах, нарушениях

изменения нейтрофилов

миелолейкоза

метаболизма, уремии,

(токсогенная зернистость,

отравлениях) Злокачественные

кариопикноз)

новообразования (рак молочной

железы, почек, печени, легких)

Лимфогранулематоз

Паразитозы (филяриоз, лямблиоз,

описторхоз и ДР-)

Большая

Аллергические заболевания

(бронхиальная астма,

Увеличение числа эозинофилов

эозинофилия

аллергический ринит,

(>15%) и изменение их морфологии

лекарственная аллергия при

(вакуолизация ядра, цитоплазмы)

крови

приеме антибиотиков,

сульфаниламидов,

ацетилсалициловой кислоты)

Продолжение табл. 14-9

Коллагенозы (ревматоидный артрит,

узелковый периартериит, системная

склеродермия, системная красная волчанка)

Пристеночный фибропластический

эндокардит (эндокардит Леффлера)

Иммунодефицитные синдромы (синдром

Вискотта-Олдрича, дефицит IgA)

Злокачественные новообразования (рак

щитовидной железы, желудка,

гипернефроидный рак почки,

лимфогранулематоз, лимфома Ходжкина,

хронический миелолейкоз) Выделяют также

идиопатические и наследственные формы

2. Моноцитарно-лимфатического типа

С картиной

ОКЛ – 20-109/л и более,

острого

увеличение числа

Инфекционный мононуклеоз (болезнь

лимфоцитов и

лимфобластного Филатова)

моноцитов, «атипичных

мононуклеаров» (>10%),

лейкоза

нейтропения

Энтеровирусная инфекция, вызванная

вирусом Коксаки

Болезнь кошачьих царапин

ОКЛ – 15-100? 109/л и

Острый

более, лимфоцитоз

инфекционный

Бактериальные инфекции (коклюш,

(>60%) без изменений

лимфоцитоз

иерсиниоз,

морфологии клеток,

моноцитоз

туберкулез и др.)

Протозойная инвазия (токсоплазмоз, малярия)

Окончание табл. 14-9

Сердечно-сосудистая патология

(кардиоваскулярный коллапс, острая сердечная

недостаточность, инфаркт миокарда,

септический шок и др.)

Реакции гиперчувствительности немедленного Кратковременный

Стресс-лимфоцитозтипа

лимфоцитоз до 5-109/л

и более

Хирургические вмешательства

Травмы

Эпилепсия

Персистирующий Ревматоидный артрит

Длительный

лимфоцитоз

лимфоцитоз до 3,8-

Злокачественные новообразования (тимома)

Хронические воспалительные заболевания

(саркоидоз, гранулематоз Вегнера и др.)

109/л и более

Реакции гиперчувствительности замедленного

типа

Гипоспленизм Курение

Инфекционно-воспалительные заболевания

(туберкулез, хронический пиелонефрит,

Реактивный

саркоидоз, спру)

Увеличение числа

моноцитоз

Злокачественные новообразования (рак

моноцитов (>0,8-109/л)

молочной железы и яичников,

лимфогранулематоз, миеломная болезнь)

Примечание. ОКЛ – общее количество лейкоцитов.

Агранулоцитоз – клинико-гематологический синдром, характеризующийся полным

или почти полным отсутствием нейтрофильных гранулоцитов в крови. Условно за

агранулоцитоз принимают состояние, при котором уровень гранулоцитов ниже 0,75-109/л

и/или общее количество лейкоцитов менее 1-109/л. Иногда этим термином обозначают

тяжелую нейтропению.

Наиболее часто развитие агранулоцитоза связано с приемом медикаментов

(цитостатические препараты, амидопирин, аминазин, антитиреоидные средства,

сульфаниламиды, некоторые антибиотики и др.). Во многих случаях этиологические

факторы, приводящие к возникновению тяжелой гранулоцитопении, остаются

неустановленными («генуинные», или идиопатические агранулоциозы).

По механизму развития агранулоцитозы подразделяют на миелотоксический и иммунный

(см. табл. 14-10). В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит угнетающее

действие медикаментозных препаратов и других повреждающих факторов на

пролиферативную активность гранулоцитарных элементов костного мозга, вследствие

чего развивается гипоплазия гранулоцитопоэза; возможность возникновения тяжелой

гранулоцитопении при этом определяется суммарной дозой принятого препарата.

Миелотоксический агранулоцитоз обычно сочетается с анемией и тромбоцитопенией.

Ведущее значение в патогенезе иммунный (гаптеновых) агранулоцитозов имеет

появление в организме антител (агглютинины, лизины и т.д.), действие которых

направлено против собственных гранулоцитов периферической крови или их клеток-

предшественниц в костном мозгу. Считается, что медикаментозные препараты выступают

в роли гаптенов, образующих комплексные соединения с белками плазмы и мембран

лейкоцитов. Вырабатываемые на образовавшийся «чужеродный» комплекс (антиген)

антитела, фиксируясь на поверхности клеток, вызывают их разрушение. Как правило, при

иммунном агранулоцитозе снижается содержание только лейкоцитов.

Классическим клиническим проявлением агранулоцитоза независимо от причин и

механизмов его развития является язвеннонекротическая ангина (angina agranulocytotica), развивающаяся вследствие подавления защитных реакций организма

(снижения резистентности к бактериальной флоре).

14.3.6. Лейкозы

Одной из наиболее опасных для жизни человека патологий системы крови являются

лейкозы, относящиеся к группе гемобластозов – злокачественных новообразований

кроветворной (миелоидной и лимфоидной) ткани. В отличие от лейкоцитозов,

лейкемоидных реакций и лейкопений лейкоз является не реактивным состоянием, а

болезнью системы крови.

Лейкоз – это опухоль, исходящая из кроветворных клеток костного мозга, в основе

развития которой лежит неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов

их пролиферации над дифференцировкой и образованием очагов патологического

кроветворения в органах и тканях, в норме не участвующих в гемопоэзе. При этом

утратившие способность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную

продукцию, характеризующую лейкоз.

Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой

природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих

лейкозы и опухоли: нарушение способности клеток к дифференцировке; морфологическая

и метаболическая анаплазия клеток; способность к метастазированию; общие

этиологические факторы, способствующие развитию лейкозов и опухолей, и др.

К возможным этиологическим факторам, вызывающим развитие лейкозов, относят

ионизирующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в

развитии лейкозов придается генетическим факторам, наследственной и приобретенной

иммунной недостаточности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и

тирозина.

Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.

Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов

доказана в эксперименте. Как однократное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в

течение 2-3 месяцев) облучение лучами Рентгена в малых дозах может индуцировать

лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши). Прослежено повышение

заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. Приводятся данные об увеличении частоты лейкозов у

больных, леченных

большими дозами лучей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокачественных

новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших

облучение вилочковой железы в раннем возрасте, и др. Описано учащение случаев острых

лейкозов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Теория химического лейкозогенеза. Экспериментально доказана возможность индуцирования

лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен

и др.). Также в эксперименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами

триптофана и тирозина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих веществ в лейкозогенезе человека не

доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания

лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с

бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы, работники кожевенной и обувной

промышленности и т.д.). В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза

у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими

препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К

лекарственным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадион, левомицетин и некоторые другие.

Вирусная теория связывает возникновение лейкозов с активацией (под действием

радиации и химических факторов) латентных лейкозогенных вирусов. Несомненно

доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных – птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени

выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные

виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а также ДНК-

содержащие вирусы, которые относятся к герпесвирусам (подробнее см. раздел 13.3).

Вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека остается во многом

спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у человека свидетельствует, прежде всего, факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном переливании крови лиц, больных лейкозом, и отсутствие убедительных доказательств контагиозности лейкозов.

Не описаны также случаи передачи лейкоза от больной матери плоду и новорожденному в

период вскармливания грудью.

Таблица 14-10. Дифференциальные критерии лекарственных агранулоцитозов

Вид агранулоцитоза

Критерии

миелотоксический

иммунный

Вследствие

Вследствие прямого

Вследствие иммунного

иммунного

повреждения

разрушения

Патогенез

разрушения

клетокпредшественниц

клетокпредшественниц

циркулирующих

гемопоэза

гранулоцитопоэза

нейтрофилов

Начало

Постепенное

Острое

Постепенное

Лихорадка,

Лихорадка, озноб, крапивница, отек Квинке,

язвеннонекротическое изъязвление слизистых оболочек

поражение слизистых

Клинические

ротоглотки, верхних дыхательных путей,

оболочек ротоглотки и

проявления

желудочно-кишечного тракта, увеличение

желудочнокишечного

размеров лимфоузлов, печени и селезенки,

тракта, некротическая

грибковые инфекции

энтеропатия

Связь с дозой

Присутствует

Отсутствует

медикамента

Снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения до (0,2-0,1)-

Количество

109/л, моноцитоз, лимфоцитоз,

лейкоцитов

увеличение числа плазматических клеток (только при иммунном

агранулоцитозе)

Количество

Снижено

В норме

тромбоцитов

Анемия

Определяется

Не определяется

Картина костного Тотальное угнетение

Гиперплазия

Гипоплазия

мозга

гемопоэза

гранулоцитарного гранулоцитарного

ростка

ростка

АнтилейкоцитарныеОтсутствуют

Присутствуют

антитела

Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами,

указывающими на возможность наследственной предрасположенности к лейкозам.

Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии

лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся

спонтанными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых

хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.).

Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.

Патогенез лейкозов. Согласно мутационно-клоновой теории, в основе происхождения

лейкозов лежат мутация и опухолевая трансформация ранних клеток-предшественниц

гемопоэза (клеток II и III классов) под влиянием лейкозогенного фактора (ионизирующей

радиации, химических веществ, вирусов и др.). В результате происходит выход

кроветворных клеток из-под контроля регулирующих систем макроорганизма с

активацией их деления на фоне подавления дифференцировки. Формируется клон

опухолевых (лейкозных) клеток – потомков одной первоначально мутировавшей клетки

(моноклоновая опухоль), которые заселяют (инфильтрируют) костный мозг. В

моноклоновой стадии опухолевые клетки чувствительны к химиотерапии. В процессе

развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные изменения

составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их

генетического аппарата, что проявляется нарушениями структуры хромосом,

анэуплоидией, переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние

(феномен дерепрессирования генов). Эти изменения ведут к появлению новых клонов

опухолевых клеток, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под

воздействием лечебных средств, применяемых в химиотерапии заболевания,

«отбираются» наиболее автономные клоны. В результате моноклоновая опухоль

превращается в поликлоновую злокачественную опухоль. На этой стадии развития

лейкоза лейкозные клетки становятся устойчивыми к цитостатической терапии, метастазируют в

органы и ткани, в норме не участвующие в гемопоэзе, образуя очаги экстрамедуллярного

кроветворения (табл. 14-11).

Таблица 14-11. Основные стадии патогенеза лейкозов

Стадия Характеристика

Лейкозогенный фактор (радиация, вирусы и др.) действует на

стволовые кроветворные клетки II-III классов, вызывая их опухолевую

Инициация

трансформацию в результате мутационного превращения

протоонкогенов в онкогены и инактивации антионкогенов

Активация и гиперпролиферация лейкозных клеток при действии

Промоция

промотора с формированием клона лейкозных клеток, идентичных по

фенотипу и генотипу (моноклоновая стадия)

«Расселение» лейкозных клеток в костном мозгу с угнетением

Инфильтрация

нормального гемопоэза

Формирование множества клонов лейкозных клеток, различающихся по

фенотипу и генотипу (поликлоновая стадия), и естественный отбор

Прогрессия

наиболее автономных из них, что ведет к «озлокачествлению»

заболевания

Образование очагов патологического кроветворения вне костного мозга

за счет способности лейкозных клеток к инвазии, интра– и

Метастазированиеэкстравазации, миграции по сосудистой системе, имплантации и