Текст книги "Патофизиология. Том 2"

Автор книги: В. Новицкий

сообщить о нарушении

Текущая страница: 31 (всего у книги 40 страниц)

больного.

При нарушении центральных механизмов регуляции также нарушается механизм

обратной связи. Нередко он отключается, и изменение концентрации гормона в крови уже

не изменяет секреции рилизинг-фактора. Выше, например, уже указывалось, что при

болезни Иценко-Кушинга снижается чувствительность гипоталамических центров,

воспринимающих колебания концентрации кортизола в крови. В этих случаях обычная

концентрация кортизола не тормозит образования кортиколиберина, а это ведет к

увеличению его образования и, соответственно, к увеличению

секреции АКТГ. Для оценки функции желез, имеющих трансгипофизарную регуляцию,

важно определять концентрацию тропного гормона в крови. Это может помочь

установить локализацию патологического процесса. Так, например, при гипотиреозе

значительное увеличение концентрации ТТГ (в 4-10 раз) свидетельствует о поражении

щитовидной железы, которая не реагирует на ТТГ, а снижение его концентрации до

следовых количеств заставляет предполагать локализацию процесса в гипофизе или в

центральной нервной системе.

20.1.2. Патологические процессы в самой железе

Различные патологические процессы могут развиваться в самой железе и тем самым

вызывать нарушение ее функции.

Инфекционные процессы и интоксикации

Острые инфекционные заболевания могут приводить к нарушению функции желез внутренней

секреции. Так, например, менингококковая инфекция может сопровождаться кровоизлиянием в

надпочечники, что приводит к разрушению ткани железы и развитию острой надпочечниковой

недостаточности. Подобная недостаточность может возникать при дифтерии в связи с

коагуляционными некрозами в надпочечниках. Эпидемический паротит у взрослых мужчин часто

вызывает орхит, который в 30-50% случаев заканчивается одноили двусторонней атрофией яичек.

Тестикулы могут поражаться и при гонорее в связи с восходящей инфекцией уретры. Такие

инфекционные заболевания, как туберкулез и сифилис, также поражают различные железы. При

туберкулезе отмечается постепенное разрушение ткани железы в связи с творожистым некрозом

туберкулезных бугорков, а при сифилисе – в связи с некрозом сифилитической гранулемы (гуммы).

При локализации процесса в надпочечных железах развивается хроническая надпочечниковая

недостаточность, которая называется аддисоновой болезнью по имени врача Аддисона, впервые

описавшего это заболевание. При локализации процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, характеризующийся снижением образования андрогенов и нарушением сперматогенеза. При

локализации в паращитовидных железах развивается гипопаратиреоз и т.д.

Опухолевые процессы в железах

Это один из частых патологических процессов в железах внутренней секреции. Опухоль

может развиваться в любой железе. Клиника заболевания будет определяться характером

и количеством секретируемых гормонов и влиянием опухоли на окружающую ткань

железы. Есть опухоли, которые не секретируют гормоны, а только сдавливают и приводят

к атрофии нормальные участки железы. Клинически это будет выражаться в гипофункции

соответствующей железы, как, например, при хромофобных аденомах гипофиза. Среди

других опухолей гипофиза эта опухоль встречается чаще всего. Она не секретирует

гормоны, но сдавливает гипофиз, вызывая его гипофункцию. Уменьшается секреция

тропных гормонов, что приводит к гипофункции половых желез, щитовидной железы и

надпочечников. Одновременно она может сдавливать зрительные нервы и хиазму. Это

приводит к выпадениям полей зрения вплоть до полной слепоты.

Чаще всего развитие опухоли сопровождается избыточным образованием гормона и

клиникой гиперфункции. Так, например, при эозинофильной аденоме гипофиза – опухоли, происходящей из эозинофильных клеток, продуцируется избыточное количество СТГ. В

период роста организма это приводит к развитию гигантизма, а после окостенения

эпифизарных хрящей – к акромегалии (от греч. akros – крайний, megas – большой). В

последнем случае происходит непропорциональное увеличение и утолщение концевых

частей скелета (кисти рук, стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста

(рис. 20-1). Одновременно увеличиваются внутренние органы.

При базофильной аденоме гипофиза – опухоли из базофильных клеток, продуцируется

избыточное количество АКТГ. Это приводит к увеличению секреции кортизола надпочечными

железами и развитию синдрома гиперкортизолизма. Данный же синдром может быть вызван и

опухолью пучковой зоны коры надпочечников, которая секретирует избыточные количества

кортизола. Определенная роль в развитии указанных изменений при этом синдроме

принадлежит механизму обратной связи. Если при базофильной аденоме избыточная секреция

АКТГ вызывает гиперплазию обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного

надпочечника механизм обратной связи выключает секрецию АКТГ и это ведет к тому, что второй

– нормальный – надпочечник атрофируется (рис. 20-2).

Рис. 20-2.

Механизмы развития гиперкортизолизма: А – саморегуляция продукции кортизола в

норме; Б – при аденоме пусковой зоны коры надпочечников; В – при снижении

чувствительности гипоталамических центров, регулирующих образование фактора,

освобождающего кортикотропин; Г – при базофильной аденоме гипофиза; АКТГ -

адренокортикотропный гормон

При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усиливается образование

андрогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до 9-летнего возраста, то это ведет к

преждевременному половому созреванию, характеризующемуся быстрым ростом тела и

развитием вторичных половых признаков. Однако опухолевый процесс не

сопровождается сперматогенезом и непораженные участки железы остаются незрелыми.

Опухоли сетчатой зоны коры надпочечников продуцируют гормоны, обладающие

андрогенными и эстрогенными свойствами, и приводят к развитию адреногенитальных

синдромов (см. ниже).

Иногда опухоли поражают несколько эндокринных желез. Описаны аденомы,

одновременно развивающиеся в аденогипофизе, паращитовидных железах и островках

поджелудочной железы. Одна или все они могут быть гормонально-активными, и клиника

будет зависеть от количества и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит

семейный характер и сопровождается развитием пептических язв. Примером является

синдром Золлингера-Эллисона (синдром ульцерогенных аденом островков

Лангерганса). Его развитие связано с наличием гастринсекретирующей опухоли

поджелудочной железы, вызывающей высокую желудочную секрецию соляной кислоты,

развитие пептических язв и диарею.

Железа внутренней секреции может быть не только источником опухоли, но и местом, куда

метастазируют опухоли из других органов. В этих случаях растущая опухоль будет сдавливать

железу, вызывать ее атрофию и гипофункцию. Так, при метастазе рака молочной железы в

заднюю долю гипофиза нарушается выделение антидиуретического гормона (АДГ) и развивается

несахарный диабет. Рак легкого, помимо костей, дает метастазы в надпочечники, а рак желудка -

нередко в яичники (так называемый крукенбергский рак яичников).

Иногда опухоли эндокринных желез или даже неэндокринных органов начинают

продуцировать гормоны, не свойственные данной железе или вообще клеткам данного

органа. Например, опухоль щитовидной железы или бронхогенный рак начинает

продуцировать АКТГ с развитием как следствие синдрома гиперкортизолизма. Такое

изменение фенотипа клеток связано с их опухолевой трансформацией, при которой

происходит дерепрессия не функционирующих в норме участков клеточного генома.

Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов

Биосинтез любого гормона представляет собой сложный многозвеньевой процесс, в

котором принимает участие множество ферментов. При этом образование любого

фермента, точнее, его апофермента, определяется активностью соответствующего гена.

Мутация гена может привести к недостаточности образования апофермента или такому

его изменению, при котором образующийся фермент теряет свою активность. В этом

случае нарушается последовательный ход биосинтеза соответствующего гормона, что

обусловливает: 1) гипофункцию железы; 2) накопление в железе промежуточных

продуктов биосинтеза, образующиеся до места блокады, которые выделяются в кровь и

оказывают специфический патофизиологический эффект; 3) нарушение механизма

обратной связи и развитие дополнительных патологических процессов. Иллюстрацией к

этому служат два примера.

Первый пример. На рис. 20-3 в общих чертах представлен биосинтез кортизола и участки

его блокады. В настоящее время хорошо изучены два вида блокады образования

кортизола в связи с дефицитом ферментов – 21-гидроксилазы (I) в одном случае и 11 β-

гидроксилазы (II) – в другом. При дефиците 21-гидроксилазы (I) процесс биосинтеза

заканчивается образованием прогестерона и 17а-оксипрогестерона. Кортизол не

образуется. Это по механизму обратной связи растормаживает секрецию кортиколиберина

в гипоталамусе, что, в свою очередь, ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ

стимулирует стероидогенез до места блокады, и так как кортизол не образуется, то вся эта

стимуляция переключается на образование D4-андростен-3,17-диона, обладающего андроген-

Рис. 20-3.

Участки блокады биосинтеза кортизола

ными свойствами. Его поступление в кровь значительно увеличивается. Образующиеся в

надпочечниках андрогены включаются в механизм обратной связи, регулирующей

развитие половых желез, и приводят к выключению этой регуляции, что сопровождается

атрофией половых желез как у мальчиков, так и у девочек. Дефект выявляется уже в

период эмбрионального развития. У эмбриона женского пола к этому периоду внутренние

половые органы уже заложены, поэтому избыток андрогенов вызывает их гипоплазию и

развитие вирилизма. Маскулинизация продолжается и после рождения. У мальчиков же

появляются признаки преждевременного полового созревания.

Подобный механизм включается и при дефекте фермента 11b-гидроксилазы (II). Кортизол

также не образуется, но в этом случае (в отличие от предыдущего синдрома)

накапливается избыточное количество 11-дезоксикортикостерона и 17а-окси-11-

дезоксикортикостерона, первый из которых обладает выраженными

минералокортикоидными свойствами. Это ведет к повышению кровяного давления. Всю

эту патогенетическую цепь можно разорвать введением глюкокортикоидов (рис. 20-4).

Они тормозят образование АКТГ и тем самым уменьшают образование андрогенов.

Второй пример. Биосинтез тиреоидных гормонов, происходящий в клетках

фолликулярного эпителия щитовидной железы,

Рис. 20-4.

Механизм атрофии половых желез при врожденном адреногенитальном синдроме и

механизм лечебного действия кортизола: А – регуляторные механизмы в норме; Б -

адреногенитальный синдром; В – патогенетическая терапия кортизолом (по Гоффу); АКТГ

– адренокортикотропный гормон

Рис. 20-5.

Участки блокады биосинтеза тиреоидных гормонов. МИТ – монойодтирозин, ДИТ -

дийодтирозин

также является сложным многозвеньевым процессом. В общих чертах он представлен на

рис. 20-5 и состоит из следующих основных процессов: 1) захват йода железой и

окисление его пероксидазой в молекулярный йод или йодит; 2) йодирование тирозина

тирозинйодиназой с образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ);

тирозин, как и МИТ и ДИТ, находится в составе тиреоглобулина; 3) конденсация молекул

МИТ и ДИТ с образованием трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4); 4) образование

свободных МИТ и ДИТ и их дегалогенизация; выделяющийся при этом йод снова идет на

йодирование тирозина. В связи с дефектами соответствующих ферментов каждый из указанных

этапов может блокироваться.

Установлена возможность блокады йодзахватывающей системы (I). Для этого случая

характерна неспособность железы поглощать J131 при соответствующем исследовании.

Исправление этого дефекта достигается введением в организм небольших доз йодистого

калия, который в связи с повышением его концентрации в крови, в силу диффузии

проникает в щитовидную железу и, таким образом, компенсирует дефект

йодзахватывающей системы. II – блокада йодирования тирозина. Поглощенный йод

сохраняется в железе в неорганической форме и не включается в тирозин. Этот дефект на

данном этапе компенсируется введением готовых тиреоидных гормонов. III – дефект

конденсации йодтирозинов. Характеризуется

накоплением промежуточных продуктов – МИТ и ДИТ и следовыми количествами Т3 и Т4.

Компенсация дефекта проводится также введением гормонов. IV – дефект йодтирозин-

дегалогеназы. Он характеризуется угнетением дегалогенизации МИТ и ДИТ. Эти

продукты накапливаются, выделяются в кровь и выводятся из организма. Организм теряет

йод, развивается йодная недостаточность. Компенсация дефекта может быть обеспечена

введением в организм йодистого калия.

Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному образованию тиреоидных

гормонов. В результате возникает гипофункция щитовидной железы, сопровождаемая

развитием зоба (увеличением щитовидной железы) и кретинизма. Последнее объясняется

тем, что эти дефекты возникают еще до рождения или в детском возрасте.

20.1.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности

гормонов

Большую роль в развитии эндокринных и ряда других заболеваний играют периферические

механизмы, определяющие активность уже выделившихся в кровь гормонов. Эта активность

может изменяться либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически проявляется

гиперили гипофункцией соответствующей железы.

Очевидно, все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови с определенными

белками и циркулируют в двух формах – связанной и свободной. Из этих двух форм

связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает только свободная

форма гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клетках-мишенях.

Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов.

Так, например, в физиологических условиях в плазме крови кортизол и кортикостерон

связаны белками более чем на 90%, и лишь незначительное количество этих

кортикостероидов находится в свободном состоянии.

Общее количество циркулирующего тироксина в организме составляет: связанного – 1,0

мг; свободного – 0,001 мг при концентрации последнего в сыворотке крови 0,1 мкг/л.

Таким образом, концентрация свободной формы гормона очень незначительна по

отношению к связанной.

Механизм действия гормонов на уровне клеток-мишеней различен и сложен. В

соответствии с современными представлениями

все гормоны по механизму их действия на клетки-мишени можно разделить на две

группы. Одна группа гормонов управляет различными обменными процессами в клетке с

ее поверхности, как бы на расстоянии, поэтому данную группу можно назвать гормонами

«дистантного» (непрямого) действия. Сюда входят белковые и пептидные гормоны, факторы

роста, катехоламины, а также ряд других лигандов. Эти гормоны связываются на поверхности

клетки-мишени с соответствующим рецептором, что включает ряд биохимических процессов, приводящих к образованию вторичных посредников. Обычно это выражается в активации

ферментовэффекторов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и накоплении цАМФ, цГМФ или диацилглицерола и инозинтрифосфата. Вторичные посредники, в свою очередь, запускают последующую цепь процессов, важнейшими звеньями которых являются активация

протеинкиназ и фосфорилирование белковых субстратов. По такому механизму, в частности, катехоламины регулируют интенсивность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или

иной гормон определяется специфичностью рецептора, который связывается только со своим

гормоном, а также природой специфических для клетки протеинкиназ и белковых субстратов.

Другая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое действие. Эту группу

можно обозначить как группу гормонов «непосредственного» (прямого) действия.

Сюда входят андрогены, эстрогены, прогестины, кортикостероиды. Главным в действии

стероидных гормонов является активация или торможение того или иного гена, что

сопровождается усилением или угнетением образования соответствующего фермента.

Однако ряд эффектов осуществляется другими путями, не связанными с влиянием на

активность генов.

В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно выделить три звена.

Первое звено – связывание поступившего в клетку гормона с белком, находящимся в

цитоплазме и выполняющим роль специфического рецептора для данного гормона.

Второе звено – модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта

модификация дает возможность осуществления третьего звена – проникновения стероида

в комплексе с рецепторами в ядро клетки и избирательного соединения со специфическим

участком хроматина.

Общий механизм влияния гормонов «непосредственного» действия можно

проиллюстрировать на примере глюкокортикоидов

Рис. 20-6.

Молекулярные механизмы действия глюкокортикостероидов (Г): ГР -

глюкокортикоидный рецептор; БТШ – белок теплового шока; Ко-акт. – коактиваторы; ПОЛ – полимераза; ГОЭ – гормонотвечающий элемент

(рис. 20-6). Гормон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными

белками цитоплазмы – глюкокортикоидными рецепторами (ГР). Очевидно, связывается

неметаболизированный гормон, поскольку из стероидно-белкового комплекса удается выделить

глюкокортикоид как таковой. Об этом свидетельствует и тот факт, что метаболиты кортизола не

вызывают эффектов кортизола и конкурентно не угнетают его действия. Рецепторные белки

обладают высоким сродством к стероиду, выраженной специфичностью и малой емкостью.

Поэтому данный вид связывания называют специфическим. В зависимости от вида клеток

количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 на одну клетку. Сравнение различных тканей

одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида различно в разных тканях. Так, растворимая фракция клеток тимуса связывала в 3 раза больше триамсинолона, чем такие же

фракции из коры головного мозга и тестикул.

Глюкокортикоидные рецепторы относятся к суперсемейству стероид/ядерных

регуляторных протеинов, которые функционируют как лигандактивируемые факторы

транскрипции. В цитоплаз-

ме ГР в несвязанном с гормоном состоянии представляют собой гетерогенные комплексы, состоящие из собственно рецептора и связанных с ним по крайней мере четырех белков

теплового шока (БТШ). Роль последних заключается в поддержании конформации ГР в

состоянии, подходящем для связывания гормона и предупреждения транслокации

несвязанного с гормоном ГР в ядро. После связывания ГР с гормоном он освобождается

из комплекса с белками теплового шока и перемещается в ядро. Здесь

глюкокортикоидрецепторный комплекс превращается в димер и связывается в

регуляторной части соответствующего гена с определенным участком ДНК, называемым

гормонотвечающим элементом (ГОЭ). ГР-димер регулирует транскрипцию этого гена,

вызывая либо активацию транскрипции, либо ее угнетение. При снижении уровня

гормона и диссоциации гормонально-рецепторного комплекса в ядре ГР освобождается и

возвращается обратно в цитоплазму, где снова образует комплекс с белками теплового

шока.

Препараты глюкокортикоидных гормонов обычно применяют для подавления воспаления

при многих заболеваниях (аутоиммунные процессы, бронхиальная астма и др.).

Механизмы их антивоспалительного действия многообразны и реализуются через

изменение регуляции активности многих генов, кодирующих образование

провоспалительных цитокинов, ферментов и других продуктов, участвующих в развитии

воспаления. Так, глюкокортикоиды:

1) усиливают экспрессию генов, которые кодируют образование ферментов, оказывающих

угнетающее влияние на развитие воспаления (липокортин-1, нейтральная эндопептидаза в

эпителиальных клетках слизистой дыхательных путей разрушают тахикинины, лейкоцитарный

секретируемый ингибитор протеазы в слизистой дыхательных путей и др.);

2) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов

(интерлейкины-1-6, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор,

фактор некроза опухоли и др.);

3) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование энзимов, способствующих

развитию воспаления (синтетаза оксида азота, индуцибельная изоформа циклоксигеназы-

2);

4) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование молекул адгезии (ICAM-I) и

рецепторов для провоспалительных медиаторов (для вещества Р).

Одним из важных механизмов действия глюкокортикоидов является так называемое

пермиссивное действие. Оно означает, что некоторые метаболические эффекты гормонов

дистантного действия, о которых упоминалось выше, реализуются только в присутствии

физиологических концентраций глюкокортикоидов.

Все гормоны, циркулирующие в организме, метаболизируются и выводятся из него. В

основном метаболизм гормонов происходит в печени. Однако ряд гормонов

метаболизируется и в других тканях.

В организме для каждого гормона существует равновесие между его секрецией,

связыванием белками, действием в тканях-мишенях и метаболизмом в тканях. В

поддержании такого равновесия большую роль играет механизм обратной связи.

Нарушение любого из внежелезистых компонентов этого равновесия может приводить к

таким изменениям, которые будут клинически проявляться как нарушение функции

соответствующей железы.

Нарушение связывания гормонов белками

Связывание кортикостероидов белками плазмы крови при определенных условиях может

нарушаться. Это может стать патогенетическим фактором либо сниженной, либо повышенной

физиологической активности кортикостероидных гормонов. Клинические наблюдения указывают

на такую возможность. Так, например, при синдроме Иценко-Кушинга выявляются случаи, сопровождаемые снижением связывания кортизола белками плазмы крови, что приводит к

увеличению свободной фракции кортизола. При снижении способности белков плазмы крови

связывать кортизол обнаруживали также признаки диабета или преддиабета, нарушения

менструального цикла, гипертензию и др. Нарушение связывания тиреоидных гормонов может

приводить к таким изменениям, которые определяются как гипоили гипертиреоз. Усиление

связывания инсулина может способствовать возникновению инсулиновой недостаточности.

Блокада циркулирующего гормона

Этот вид изменений гормональной активности касается полипептидных гормонов и

имитирует картину гипофункции соответствующей железы. Возможны следующие

механизмы инактивации:

а) инактивация гормона в связи с образованием аутоантител к тому или иному гормону.

Такая возможность хорошо известна при лечении экзогенными гормональными

препаратами. Установлено образование антител к инсулину, СТГ, АКТГ у большинства

лечившихся людей, что в ряде случаев сопровождается снижением лечебного эффекта

препарата. Возможно образование аутоантител и к гормонам, образующимся в самом

организме;

б) изменения в активном центре или конформации молекулы гормона в связи с мутацией

и замещением в молекуле гормона одной аминокислоты на другую. Такие замещения

обнаружены в активном центре инсулина. Можно предположить такую возможность в

отношении других гормонов и, в частности, СТГ. Последнее предположение вытекает из

клинических наблюдений. Так, есть группа больных карликовостью с очень высокой

концентрацией СТГ в плазме крови, однако действия этот гормон на рост организма не

оказывает. Гормон определяется иммунологически, что свидетельствует о сохранности

его антигенных свойств. Больные отвечают увеличением роста на введение экзогенного

СТГ, что указывает на наличие нормально функционирующих рецепторов к данному

гормону. Сопоставление этих двух фактов дает основание сделать заключение о

недостаточной активности эндогенного СТГ;

в) нарушение превращения прогормона в гормон. Установлено, что белковые гормоны

секретируются вначале как прогормоны в составе более крупных полипептидных цепей, которые

затем расщепляются. Так, например, плацента секретирует АКТГ, липотропин и β-эндорфин как

общую молекулу. В некоторых случаях у больных сахарным диабетом обнаружен инсулин, у

которого С-терминальный конец β-цепи связан с С-пептидом. В обычных условиях С-пептид

соединяет α– и β-цепи инсулина, и вся молекула называется проинсулином. Это одноцепочный

белок с м. м. 10 000 Да, физиологически неактивный. В островках Лангерганса или даже на

периферии от проинсулина в результате протеолиза отщепляется С-пептид, и проинсулин

превращается в активный инсулин. Нарушение отщепления С-пептида, очевидно, не дает

инсулину возможности принять такую конформацию, в которой он наиболее активен.

Блокада гормонального рецептора

Очевидно, это довольно распространенный механизм, приводящий к гормональной

недостаточности. Это происходит в тех

случаях, когда активный гормон не находит своего рецептора на клетке или в ней в связи

с потерей рецептора либо в связи с фиксацией на его поверхности антагонистов,

конформационными изменениями и другими факторами, препятствующими соединению с

гормоном. Обычно концентрация гормона в таких случаях нормальна либо увеличена.

Введение таким больным с лечебной целью гормонов не приводит к нужному результату.

Для получения некоторого эффекта нужно вводить большие дозы препарата.

Описаны случаи вазопрессинрезистентных форм несахарного диабета, сопровождающиеся

значительным увеличением содержания антидиуретического гормона в крови и отсутствием

эффекта на его введение извне. В ряде случаев карликового роста концентрация СТГ в крови

нормальна, и у больных отсутствует реакция на экзогенный СТГ. Введение СТГ не стимулируют

(как в норме) образование соматомедина, через который СТГ оказывает свое влияние на рост. При

псевдогипопаратиреозе развивается синдром, сходный с гипопаратиреозом, сопровождащийся

гипокальциемией, гиперфосфатемией и даже развитием тетании. Такие больные не реагируют на

введение экзогенного паратгормона. Аналогичные изменения выявлены и в отношении ГР.

Обнаружена изоформа ГР, которая не связывала гормон, поэтому не было влияния на экспрессию

генов. В других случаях определялся укороченный в карбоксильном конце глюкокортикоидный

рецептор, который также оказался функционально неполноценным. В Т-лимфоцитах

стероидрезистентных больных бронхиальной астмой выявлялось обратимое

цитокинопосредованное снижение аффинности ГР к гормону, которое ассоциировалось с

изменением функции этих клеток.

Нарушение пермиссивного действия глюкокортикоидов

Как указывалось выше, эффекты ряда гормонов «дистантного» действия, и, в частности, катехоламинов реализуются на фоне физиологических концентраций кортизола. Эту роль

кортизола называют пермиссивной. Поэтому снижение концентрации кортизола ведет к

уменьшению, а иногда и к извращению эффекта катехоламинов. Так, например, адреналин

вызывает гликогенолиз в печени и липолиз в жировой ткани в присутствии кортизола.

Поэтому у адреналэктомированных животных значительно снижены оба эти эффекта

адреналина. Вызываемый адреналином гликогенолиз яв-

ляется сложным и многозвеньевым процессом. Он начинается с соединения адреналина с

β-адренергическим рецептором на клеточной мембране. Это вызывает активацию

аденилатциклазы и приводит к усилению образования циклического

аденозинмонофосфата, который, в свою очередь, через ряд реакций приводит к активации

фосфорилазы и гликогенолизу.

Механизм пермиссивного действия кортизола может реализоваться на разных уровнях в

зависимости от характера стимулируемой обменной реакции и вида клеток. Он не влияет на

связывание адреналина с его рецепторами на лейкоцитах, в том числе и на лимфоцитах, так как

не обнаружено различий в их связывающей способности у больных бронхиальной астмой по

сравнению со здоровыми. Однако число β-адренорецепторов на клетках тканей дыхательных

путей и лейкоцитах этих больных оказывалось сниженным. Лечение глюкокортикоидами

увеличивало экспрессию этих рецепторов. В определенных случаях кортизол в физиологических

концентрациях оказывает непосредственное активирующее влияние на аденилатциклазу, что

ведет к увеличению концентрации цАМФ. В других случаях при нормальной или повышенной под

влиянием катехоламинов концентрации цАМФ в отсутствие глюкокортикоидов оказывались

блокированными последующие звенья процесса. В подобных случаях находили блокаду одной из

стадий активации фосфорилазы в связи с недостаточной мобилизацией ионов кальция.

Увеличение концентрации этих ионов или добавление глюкокортикоидов восстанавливало ход

процесса.

Нарушение метаболизма гормонов

При гепатитах и циррозах печени метаболизм гормонов угнетается. Замедление

метаболизма кортизола приводит к задержке его в организме. Это включает механизм

обратной связи и угнетает функцию коры надпочечников, что приводит к некоторой их

атрофии (рис. 20-7). Снижение инактивации эстрадиола в печени у мужчин вызывает

включение механизма обратной связи, в результате чего угнетается образование

гонадотропных гормонов в гипофизе и как следствие снижается функция тестикул,

развивается импотенция. Одновременно при циррозах печени тестостерон легче

превращается в эстрогены.

Таким образом, причины и механизмы нарушения функции желез внутренней секреции

многообразны. Они могут действовать

Рис. 20-7.

Регуляция образования кортизола в норме (А) и при гепатитах и циррозах (Б). Угнетение

метаболизма кортизола в печени по механизму обратной связи тормозит его образование в

надпочечниках. АКТГ – адренокортикотропный гормон

как изолированно, так и в различных комбинациях, приводя к сложному переплетению

обменных функциональных и структурных нарушений.

20.1.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии

эндокринных нарушений

Все больше появляется данных о том, что наиболее частым механизмом нарушения

функции эндокринной системы является образование аутоантител к различным ее

компонентам. Эти аутоантитела гетерогенны по своему составу и свойствам и действуют

на различных участках эндокринной регуляции. Описана группа аутоантител,

повреждающих клетки желез внутренней секреции и приводящих к развитию

недостаточности той или иной железы. Так, известны аутоиммунные формы

недостаточности щитовидной, паращитовидных, надпочечных желез. Аналогичным образом

развивается инсулинозависимая (1 тип) форма сахарного диабета.

Наиболее ярко аутоаллергический механизм повреждения выявляется при тиреоидите

Хасимото. Это заболевание щитовидной железы было описано Хасимото в 1912 г. Оно

встречается преимущественно у женщин в возрасте за 50 лет и сопровождается

снижением функции железы – гипотиреоидизмом и увеличением ее объема, т.е. развитием

зоба. Строение железы резко изменено. Она инфильтрирована главным образом

лимфоцитами, поэтому