Текст книги "Замысел. Как ДНК делает нас теми, кто мы есть"

Автор книги: Роберт Пломин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 19 (всего у книги 20 страниц)

126 559 человек идентифицируют генетические варианты, связанные с уровнем образования», Science , 340 (2013): 1467-71. doi : 10.1126/science.1235488. Чтобы создать мои полигенные оценки, мы использовали новый подход, называемый LDpred , который корректирует корреляцию (неравновесие по сцеплению) между SNP, чтобы избежать «двойного подсчета» коррелирующих SNP. LDpred также оптимизирует информацию обо всех SNP, а не только о SNP, наиболее тесно связанных с признаком: Bjami J. Vilhjalmsson et al., «Моделирование неравновесия по сцеплению повышает точность показателей полигенного риска», American Journal of Human Genetics, 97 (2015 г. ) . ): 576-92.

doi:10.1016/j.ajhg.2015.09.001.

' Чтобы дать ощущение взрыва GWAисследований за последнее десятилетие, основное хранилище этих результатов включает сводную статистику GWA по 173 признакам, основанную на 1,5 миллионах индивидуумов и 1,4 миллиардах ассоциаций SNP-признаков»: Zheng et al., «LD Hub: Централизованная база данных и веб-интерфейс для выполнения Регрессия оценки LD, которая максимизирует потенциал данных GWAS суммарного уровня для анализа наследуемости SNP и генетической корреляции», Bioinformatics , 33 (2017): 272-9. doi: 10.1093/биоинформатика/btw613.

«В оставшейся части этой главы я поделюсь своими полигенными показателями роста и веса, чтобы исследовать некоторые общие вопросы, поднятые этими показателями» : Моя команда и я собрали мою ДНК из слюны и выделили ДНК, как описано ранее. Затем мы генотипировали мою ДНК по сотням тысяч SNP на SNP-чипе. Мы использовали SNP-чип Illumina Infinium OmniExpress SNP, который генотипирует 600 000 SNP в геноме. После скрининга контроля качества мы получили 562 199 генотипированных SNP. Как обычно, мы использовали эти измеренные SNP для определения ближайших SNP на основе эталонных панелей с данными полногеномного секвенирования большого числа людей. Вменение включает в себя вывод SNP из эталонных панелей, которые сильно коррелируют (т. е. находятся в неравновесии по сцеплению) с нашими измеренными SNP. Мы добавили 7 323 859 предполагаемых SNP, которые использовались вместе с измеренными SNP для построения моих полигенных оценок по результатам исследований GWA.

После генотипирования ДНК на SNP-чипе необходимо проделать большую работу, чтобы разобраться в необработанных данных SNP. Это начинается с серии анализов контроля качества, которые отсеивают ошибки SNP. Конечным продуктом является создание сотен тысяч генотипов SNP для каждого человека. Эти анализы утомительны, но теперь, после десятилетия работы с чипами SNP, стали обычным делом. Еще не рутинным является создание полигенных оценок, которые стали широко использоваться только в последние два года. Сводная статистика для каждого из сотен тысяч SNP из большого исследования GWA для определенного признака необходима для обеспечения весов для получения полигенных оценок для этого признака. Для улучшения показателей полигенности изобретается множество ухищрений, например учет того факта, что SNP, расположенные близко друг к другу на хромосоме, коррелируют.

«Наиболее прогностической полигенной оценкой на данный момент является рост, который объясняет 17% вариаций роста взрослых » Архитектура роста взрослого человека», Nature Genetics, 46 (2014): 1173-86. doi: 10.1038/ng.3097. На главные ассоциации SNP для роста приходится в среднем 0,07% дисперсии, что соответствует эффекту 0,05 см.

« Этот разрыв [между предсказанием признака по полигенной шкале и наследуемостью признака] называется отсутствующей наследственностью» : Брендан Махер, «Персональные геномы: случай отсутствующей наследственности», Nature , 456 (2008): 18–21. . дои: 10.1038/456018a . Отсутствие наследуемости является ключевой проблемой для всех сложных признаков в науках о жизни . Отсутствие наследственности называют «темной материей» полногеномной ассоциации, потому что, хотя она определенно существует, мы не можем ее увидеть. Этот недостающий разрыв в наследуемости будет сокращаться по мере того, как исследования GWA будут расширяться и улучшаться. Используя современные технологии, мы должны быть в состоянии более чем удвоить прогностическую силу полигенных оценок с большими выборками GWA. Еще одна причина для оптимизма заключается в том, что чипы SNP, используемые в исследованиях GWA, в основном включают общие SNP, но большинство различий ДНК не являются общими. Было подсчитано, что современные чипы SNP составляют лишь около половины всей генетической изменчивости генома. Тери А. Манолио и др., «Поиск недостающей наследственности комплексного заболевания», Nature , 461 (2009): 747-53. дои: 10.1038/nature08494. Фрэнк Дадбридж, «Мощность и точность прогнозирования показателей полигенного риска», PLoS Genetics , 9 (2013): doi: 10.1371/journal.pgen.1003348.

Поскольку полногеномное секвенирование фиксирует все унаследованные различия ДНК, а не только общие SNP, оно может удвоить прогностическую силу полигенных оценок. Этот вывод подтверждается новым методом оценки наследуемости, называемым наследуемостью SNP , поскольку он основан на прямом измерении SNP ДНК. Наследуемость SNP оценивает корреляцию между SNP и сходством признаков для неродственных людей среди сотен тысяч SNP на чипе SNP. Хотя в настоящее время существует несколько способов оценки наследуемости SNP, первый метод назывался Анализ комплексных признаков всего генома ( GCTA ): Jian Yang et al., 'Common SNPs Explain a Large Proportion of the Heritability for Human Height', Nature Genetics , 42 (2010): 565-9. doi: 10.1038/ng.608. Цзянь Ян и др., «Разделение генома генетической изменчивости для сложных признаков с использованием

Общие SNP, Nature Genetics, 43 (2011): 519-25. дои: 10.1038/ng.823.

Для сложных признаков наследуемость SNP обычно составляет половину величины наследуемости близнецов, что может быть связано с тем фактом, что современные чипы SNP оценивают только общие SNP, тогда как большинство различий ДНК в геноме не являются общими. Было подсчитано, что современные чипы SNP помечают только около половины генетической изменчивости: Peter M. Visscher et al., «Evidence-based Psychiatric Genetics, aka the False Dichotomy between Common and Rare Variant Hypotheses», Molecular Psychiatry, 17 (2012 ) . ): 474-85. doi: 10.1038/м.

Имеются некоторые свидетельства того, что различия в ДНК, не относящиеся к SNP, редкие различия в ДНК и неаддитивные генетические эффекты способствуют отсутствию наследуемости. Что касается различий в ДНК, не связанных с SNP, варианты числа копий были предложены в качестве основного источника отсутствия наследуемости: Эрик Р. Гамазон, Нэнси Дж. Кокс и Леа К. Дэвис, «Структурная архитектура эффектов SNP на сложные признаки», Американский журнал генетики человека , 95 (2014): 477-89. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.09.009.

Что касается редких вариантов, редкие варианты с частотами аллелей менее 5 процентов добавляют 2 процента к наследуемости роста SNP: Eirini Marouli et al., 'Rare and Low-frequency Coding Variants Alter Human Adult Height', Nature , 542 (2016): 186–190. дои: 10.1038/nature21039. Неаддитивная генетическая изменчивость также была предложена некоторыми в качестве основного источника отсутствия наследуемости: Or Zuk et al., «The Mystery of Missing Heritability: Genetic Interactions Create Phantom Heritability», Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 109 (2012 ) . ): 1193 8. doi: 10.1073/pnas.1119675109.

Было показано, что редкие различия в ДНК способствуют риску шизофрении, аутизма и умственной отсталости: Fatima Torres, Mafalda Barbosa and Patricia Maciel, «Рекуррентные вариации количества копий как факторы риска нарушений развития нервной системы: критический обзор и анализ клинических последствий», Journal of Медицинская генетика , 53 (2016): 73-90. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103366.

Шизофрения : Дэвид Х. Кавана и др., «Генетика шизофрении: новые темы для сложного расстройства», Молекулярная психиатрия , 20 (2015): 72-6. Аутизм : Майкл Ронемус и др., «Роль мутаций De Novo в генетике расстройств аутистического спектра», Nature Reviews Genetics , 15 (2014): 133-41. дои: 10.1038/nrg3585. Умственная отсталость : Lisenka ELM Vissers et al., «Генетические исследования умственной отсталости и связанных с ней расстройств», Nature Reviews Genetics , 17 (2016): 9-18. дои: 10.1038/nrg3999. Джоеп ди Лайт и др., «Диагностическое секвенирование экзома в

Лица с тяжелой умственной отсталостью», Медицинский журнал Новой Англии, 367 (2012): 1921-9. дои: 10.1056/NEJMoa1206524.

Еще одна часть загадки наследуемости отсутствующих SNP может заключаться в том, что исследования близнецов переоценивают генетическое влияние: Jian Yang et al., «Оценка генетической дисперсии с вмененными вариантами обнаруживает пренебрежимо малую недостающую наследственность для индекса роста и массы тела человека», Nature Genetics, 47 ( 2015 ) : 1114-20. doi: 1038/ng.3390. Кроме того, более сложные статистические методы могут сократить недостающий разрыв в наследуемости SNP: Frank Dudbridge, 'Polygenic Epidemiology', Genetic Epidemiology , 40 (2016): 268-71. doi: 10.1002/gepi.21966. Хувенбо Ши и др., «Противопоставление генетической архитектуры 30 сложных признаков по сводным данным ассоциации», Американский журнал генетики человека , 99 (2016): 139-53. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.05.013. Дуглас Спид и др., «Переоценка наследуемости SNP в сложных человеческих чертах», bioRxiv (2016). дои: 10.1101/074310.

Важно отметить, что наследуемость SNP, а не близнецовая наследуемость, представляет собой потолок для исследований GWA, а также для полигенных оценок, полученных в этих исследованиях GWA, поскольку оба они ограничены общими SNP, оцениваемыми на современных чипах SNP. Роберт Пломин и др., «Общие маркеры ДНК могут объяснить более половины генетического влияния на когнитивные способности», Psychological Science , 24 (2013): 562-8. дои: 10.1177/0956797612457952.

«Полигенная оценка веса » : получена на основе сводной статистики из: Адама Э. Локка и др., «Генетические исследования индекса массы тела дают новое представление о биологии ожирения», Nature , 518 (2015): 197-U401. дои: 10.1038/природа14177. Полигенная оценка индекса массы тела (ИМТ) предсказывает 6% дисперсии. На верхний SNPS для ИМТ в среднем приходилось 0,03% дисперсии, что соответствует эффекту в 100 граммов.

« полигенные баллы для общих медицинских расстройств » : я упомяну некоторые из моих полигенных баллов для медицинских признаков, потому что эти признаки имели самые большие выборки открытий GWA. С данными GWA, доступными прямо сейчас, полигенные профили могут быть созданы для десятков основных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, диабет 2 типа, мигрень, остеопороз, ревматоидный артрит, рак легких и воспалительное заболевание кишечника.

Полигенные оценки также доступны для многих физиологических характеристик, таких как холестерин, триглицериды, чувствительность к инсулину, частота сердечных сокращений в покое, кровяное давление и неврологические признаки.

Для многих из этих расстройств вам не нужна ДНК, чтобы узнать, страдаете ли вы в настоящее время. Например, вы можете уже знать, есть ли у вас диабет 2 типа, высокий уровень холестерина или сердечно-сосудистые заболевания. Большая разница в том, что полигенные баллы могут предсказать ваш генетический риск этих заболеваний, а не только оценить ваш текущий статус. Если у вас избыточный вес и малоподвижный образ жизни, вы подвержены риску диабета 2 типа. Но если у вас избыточный вес, малоподвижный образ жизни и высокий генетический риск, ваши шансы на развитие расстройства намного выше. Более того, в большинстве случаев диабет 2 типа не диагностируется до среднего возраста. К тому времени большая часть вреда от лишнего веса и малоподвижного образа жизни уже сделана. Знание своего показателя полигенности в более раннем возрасте дает вам больше шансов преодолеть генетические трудности, снижая вес, лучше питаясь и ведя более активный образ жизни.

Конечно, похудеть, лучше питаться и быть более активными было бы хорошо для всех нас. Но знание того, что у нас высокий риск заболеть диабетом 2 типа, скорее всего, побудит нас сделать это. Вы также можете контролировать уровень сахара в крови. Лекарства могут помочь, если диеты и физических упражнений недостаточно. Это маленькие шаги, которые нужно предпринять, и они не могут навредить вам, по крайней мере, по сравнению с тем, чтобы ничего не делать для снижения риска развития диабета 2 типа, который может привести к слепоте, диализу почек и даже ампутациям.

К счастью, у меня только средний полигенный риск диабета 2 типа, около 50-го процентиля. Для диабета 2-го типа мы создали мою полигенную шкалу на основе исследования GWA 25 000 случаев, в ходе которого было обнаружено более сотни значимых ассоциаций: Роберт А. Скотт и др., «Расширенное полногеномное ассоциативное исследование диабета 2-го типа у европейцев». , Диабет, 66 (2017): 2888-902. дои: 10.2337/db16-1253.

Мои полигенные баллы по другим медицинским расстройствам были лишь несколько выше среднего. Например, для воспалительного заболевания кишечника моя полигенная оценка была на уровне 62-го процентиля. Для воспалительного заболевания кишечника мы создали полигенные баллы на основе исследования GWA 86 000 случаев, в котором сообщалось о 38 значимых ассоциациях: Jimmy Z. Liu et al., «Анализ ассоциаций идентифицирует 38 локусов восприимчивости к воспалительным заболеваниям кишечника и подчеркивает общий генетический риск среди населения», Nature Genetics , 47 (2015): 979-86. doi: 10.1038/ng.3359.

Для рака легких моя полигенная оценка была на уровне 67-го процентиля. Для рака легких мы использовали исследование GWA, включающее 13 500 случаев, в котором сообщалось о нескольких значительных ассоциациях: Yesha M. Patel et al., «Новая ассоциация генетических маркеров, влияющих на активность CYP2A6 и риск рака легких», Cancer Research, 76 (2016): 5768 . -76. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0446.

Мои полигенные баллы также были средними для физиологических переменных, связанных с заболеванием, таких как частота сердечных сокращений в покое (52-й процентиль). Для частоты сердечных сокращений в покое мы создали полигенные оценки на основе исследования GWA, в котором приняли участие 265 000 человек, в которых сообщалось о 64 значимых ассоциациях: Ruben N. Eppinga et al., «Идентификация геномных локусов, связанных с частотой сердечных сокращений в покое, и общие генетические предикторы со смертностью от всех причин». , Nature Genetics , 48 (2016): 1557-63. doi: 10.1038/ng.3708.

В большинстве случаев баллы большинства из нас будут близки к среднему показателю для населения. Средние оценки могут показаться разочаровывающими в том смысле, что они неоднозначны, ни рыба, ни мясо. Тем не менее, средние баллы могут быть лучшим результатом. Низкий полигенный балл расстройства может просто означать низкий риск, что звучит хорошо. Но полигенные баллы всегда нормально распределяются, и мы не знаем, что влечет за собой чрезвычайно низкий балл. Например, ревматоидный артрит – это аутоиммунное заболевание, которое может указывать на сверхактивную иммунную систему, которая воспринимает ваши собственные клетки как чужеродные. Очень низкий показатель полигенности может быть хорошим признаком, указывающим на то, что иммунная система менее склонна к перегрузке. Однако также возможно, что очень низкий показатель полигенности указывает на другие проблемы. Например, возможно, это указывает на менее чувствительную иммунную систему, которая может быть более уязвима для инфекции.

Что касается ревматоидного артрита, я был поражен, узнав, что моя полигенная оценка ревматоидного артрита находится на уровне 96-го процентиля. Ревматоидный артрит встречается в моей семье, и у меня начинают проявляться некоторые его признаки, особенно в коленях. Лучшая профилактическая мера отсрочить начало – бросить курить, но я никогда не курил. Следующая лучшая вещь – похудеть, так что это еще одна причина для меня усерднее стараться выиграть битву за лишние килограммы. Хотя я мало что могу с этим поделать, я все же предпочитаю знать, что может меня ожидать. Если бы я знал об этом риске раньше, стал бы я меньше играть в сквош, баскетбол и волейбол, которые тяжелы для коленей? Если бы убедительные научные данные говорили мне, что это имеет значение, я бы, вероятно, выбрал более приятный вид спорта для коленей. Но таких доказательств пока нет. Теперь, когда мы можем прогнозировать генетический риск в раннем возрасте, у науки будет больше шансов выяснить, как предотвратить эти проблемы. Профилактика намного лучше, чем попытки вылечить эти сложные расстройства после их возникновения. Моя полигенная оценка ревматоидного артрита была основана на результатах анализа GWA, который включал 30 000 случаев ревматоидного артрита и сообщал о 101 значимой ассоциации: Yukinori Okada et al., 'Genetics of Rheumatoid Arthritis Contributes to Biology and Drug Discovery', Nature, 506 ( 2014): 376-81. дои: 10.1038/nature12873.

Моя полигенная оценка также была высокой (87-й процентиль) для чувствительности к инсулину, но это хорошо, потому что считается, что он защищает от диабета, хотя он также может затруднить похудение.

Моя полигенная оценка чувствительности к инсулину была основана на результатах анализа GWA 17 000 человек, которые сообщили о 23 значимых ассоциациях: Джеффри А. Уолфорд и др., «Полногеномное ассоциативное исследование модифицированного индекса чувствительности Стамволла к инсулину идентифицирует BCL2 и FAM19A2 как новые Insulin Sensitivity Loci', Diabetes, 65 (2016): 3200 211. doi: 10.2337/db16-0199.

Другой интересной для меня медицинской полигенной шкалой была мигрень. Моя полигенная оценка находится на 83-м процентиле. У меня были мигрени с аурой, визуальные симптомы, возникающие непосредственно перед началом мигрени. К счастью, я сталкивался с ними всего пару раз в год в подростковом и юношеском возрасте. Теперь они у меня редко бывают, хотя я могу подвергнуть себя риску, слишком долго глядя на экран компьютера, а появление ауры дает полезный сигнал о том, что пора выключать инструменты. Мы создали полигенные оценки на основе исследования GWA 375 000 случаев, в котором сообщалось о 38 значимых ассоциациях: Padhraig Gormley et al., «Мета-анализ 375 000 человек идентифицирует 38 локусов предрасположенности к мигрени», Nature Genetics, 48 (2016): 856-66 . doi: 10.1038/ng.3598.

Предсказать, кто мы

«Для шизофрении полигенные оценки в настоящее время могут предсказать 7% дисперсии предрасположенности к диагнозу шизофрении» : Stephan Ripke et al., «Biological Insights from 108 Schizophrenia-associated Genetic Loci», Nature , 511 (2014), 421-7. дои: 10.1038/nature13595. Во фразе «изменение ответственности» есть ловушка. Анализ GWA диагностированных расстройств основан на сравнении людей с диагнозом расстройства (называемых случаями) с контрольной группой, у которой расстройство не было диагностировано. Это затрудняет обсуждение дисперсии, предсказываемой полигенной оценкой, потому что все, что анализируется, – это средняя разница частоты SNP между случаями и контролем. Эту проблему можно обойти статистически, если предположить, что существует континуум ответственности, лежащий в основе дихотомии между случаями и контролем. Модель предполагает, что люди диагностируются как случаи, когда они пересекают определенный порог серьезности в континууме ответственности. Это называется моделью порога ответственности .

Проблема с этой моделью заключается в том, что одно из «больших открытий» поведенческой генетики состоит в том, что расстройства – это просто крайности одних и тех же генетических факторов, действующих в пределах нормального распределения. Никаких нарушений, только размеры. С этой точки зрения кажется неправильным оценивать дихотомическое расстройство (случаи против контроля), а затем предполагать, что это непрерывное измерение.

Но модель порога ответственности разумна, если мы рассматриваем расстройства как количественные крайности нормального распределения. Продолжая крайний пример «гигантизма», использованный ранее, мы как будто взяли непрерывную характеристику, такую как рост, и сосредоточились на «диагностике» гигантов, которые находятся в верхнем 1 проценте роста. Предположим, мы провели GWA-исследование случай-контроль гигантов по сравнению с остальной популяцией, отбросив всю информацию об индивидуальных различиях в росте остальной популяции. Основываясь на выводах о том, что расстройства – это просто предельные размеры, результаты исследования GWA гигантов по сравнению с контрольной группой должны быть аналогичны результатам исследования GWA индивидуальных различий в росте во всей популяции. Но зачем сравнивать гигантов с остальным населением, если рост – это явно непрерывная черта? Это не имеет смысла. Вот как я думаю обо всех расстройствах – они просто количественные крайности непрерывных черт.

Для таких расстройств, как большое депрессивное расстройство, а также таких параметров, как рост, полигенные баллы совершенно нормально распределяются в виде колоколообразных кривых. Я предсказываю, что полигенные оценки забьют больше гвоздей в гроб диагностических дихотомий. Если генетический вклад в расстройства распределяется нормально, это означает, что с генетической точки зрения расстройств нет, есть только измерения. Стоит повторить: генетические различия между людьми с диагнозом расстройства и остальным населением количественные, а не качественные. Не существует порога, при котором генетический риск превращается в диагностируемое заболевание. Для непрерывных размеров вполне разумно сосредоточиться на крайних значениях, потому что именно здесь возникают наиболее серьезные проблемы. Но нет этиологически определенного расстройства, есть только непрерывное измерение.

Эта полигенная шкала для шизофрении уже предсказывает большую дисперсию ответственности, чем переменные, традиционно используемые для прогнозирования риска шизофрении : Evangelos Vassos et al., 'An Examination of Polygenic Score Risk Prediction in Individuals with First-episode Psychosis', BiologicalPsychiatry, 81 ( 2017): 470-77. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.06.028.

« По сравнению с шизофренией современные полигенные шкалы для большого депрессивного расстройства и биполярного расстройства предсказывают меньшую дисперсию ответственности – 1 процент для большого депрессивного расстройства и 3 процента для биполярного расстройства» : Naomi R. Wray et al., «Полногеномная ассоциация». Анализы определяют 44 варианта риска и уточняют генетическую архитектуру глубокой депрессии», Nature Genetics . Предварительная онлайн-публикация. doi: 10.1038/s41588-018-0090-3.

«Моя относительно высокая полигенная оценка шизофрении заставляет меня еще меньше, чем обычно, хотеть пробовать новые формы каннабиса с высоким содержанием ТГК, которые были связаны с началом шизофрении» : Луиза Арсено и др., «Употребление каннабиса в подростковом возрасте и Риск развития психоза у взрослых: долгосрочное перспективное исследование», British Medical Journal , 325 (2002): 1212-13. doi: 10.1136/bmj.325.7374.1212.

« Недиагностированные родственники шизофреников первой степени родства чаще занимались творческими профессиями, такими как актеры, музыканты и писатели» : Саймон Кьяга и др., «Психическое заболевание, самоубийство и творчество: 40-летнее проспективное исследование общей популяции» , Journal of Psychiatric Research , 47 (2013): 83 90. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.09.010.

« Люди с высокими полигенными показателями шизофрении с большей вероятностью занимались творческими профессиями» : Роберт А. Пауэр и др., «Полигенные показатели риска шизофрении и биполярного расстройства предсказывают креативность», Nature Neuroscience , 18 (2015): 953–955. . doi: 10.1038/nn.4040.

' Единственный конкретный советбыло бы избегать травм головы – определенно не заниматься боксом и, вероятно, не играть в футбол головой – потому что травма головы является одним из факторов окружающей среды, который, как известно, увеличивает риск болезни Альцгеймера» : Филип Б. Вергезе и др., «Аполипопротеин Е при болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваниях». Нарушения», Lancet Neurology, 10 (2011): 241–52. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70325-2.

«APOE делает большую часть тяжелой работы для полигенной оценки болезни Альцгеймера» : Валентина Эскотт-Прайс и др., «Прогнозирование полигенной оценки охватывает почти все общие генетические риски болезни Альцгеймера», Neurobiology of Aging , 49 (2017): 214 -37. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.07.018.

« Показатель полигенности, основанный на этом исследовании, позволяет предсказать более 10% дисперсии в годах образования, называемой уровнем образования» : Джеймс Дж. Ли и др., «Открытие генов и предсказание полигенности на основе полногеномного ассоциативного исследования». уровня образования 1,1 миллиона человек», Nature Genetics , онлайн-публикация Advance (2018 г.). doi: 10.1038/s41588-018-0147-3.

'Полигенная оценка, основанная на GWAисследование с участием 330 000 человек, опубликованное в 2016 году ... предсказывает ... 3 процента дисперсии в уровне образования» : Айсу Окбай и др., «Общегеномное исследование ассоциации идентифицирует 74 локуса, связанных с уровнем образования», Nature , 533 ( 2016): 539-42. дои: 10.1038/nature17671.

« Удивительный вывод исследования с использованием полигенной оценки уровня образования 2016 года заключается в том, что она лучше предсказывает интеллект (4%), чем предсказывает целевую характеристику GWA в виде количества лет образования (3%)»: Роберт Пломин и Софи фон Штумм, « От близнецов к полногеномным полигенным показателям: новая генетика интеллекта», Nature Reviews Genetics , 19 (2018): 148–59. doi: 10.1038/nrg.2017.104.

« Исследования интеллекта GWA» : текущий анализ интеллекта GWA достиг размера 280 000 человек; его полигенная оценка предсказывает 4% дисперсии интеллекта: Жанна Э. Сэвидж и др., Метаанализ геномных ассоциаций у 269 867 человек идентифицирует новые генетические и функциональные связи с интеллектом», Nature Genetics, 50 (2018) : 912 -19. doi: 10.1038/s41588-018-0152-6. Предыдущий опубликованный GWA с 78 000 человек, включая UK Biobank, дал полигенную оценку, которая предсказывает 3 процента дисперсии в TEDS: Suzanne Sniekers et al., «Полногеномный метаанализ ассоциации 78 308 человек идентифицирует новые локусы и гены». Влияние на человеческий интеллект», Nature Genetics , 49 (2017): 1107-12. дои: 10.1038/ng.3869. Более ранние исследования интеллекта GWA предсказывали лишь около 1% дисперсии, например: Gail Davies et al., «Genetic Contributions to Variation in General Cognitive Function: A Meta-analysis of Genome-wide Association Studies in the CHARGE Consortium ( N =53,949)', Молекулярная психиатрия , 20 (2015): 183-92. doi: 10.1038/mp.2014.188. Мы провели GWA чрезвычайно высокого интеллекта, который дал полигенную оценку, предсказывающую 2 процента дисперсии интеллекта: Delilah Zabaneh et al., «Ассоциативное исследование всего генома для чрезвычайно высокого интеллекта», Molecular Psychiatry 23 ( 2018 ) : 1226-32. doi: 10.1038/mp.2017.121. ' Мы обнаружили, что показатель полигенности созданный на основе результатов исследования GWA 2016 года общего количества лет обучения взрослых, предсказывает 9% дисперсии баллов GCSE в возрасте шестнадцати лет» : Саския Селзам и др., «Предсказание образовательных достижений на основе ДНК», Молекулярная психиатрия , 22 (2017): 267-72. doi: 10.1038/mp.2016.107.

' с использованием подхода, называемого мультиполигенных оценок, мы смогли улучшить этот результат, чтобы предсказать 11% дисперсии в баллах GCSE» . Новая разработка в полигенных баллах заключается в объединении прогностической способности полигенных баллов, полученных из различных исследований GWA, называемых мультиполигенными. баллы. Обоснование полигенных оценок состоит в том, чтобы продолжать добавлять SNP из исследования GWA до тех пор, пока дополнительные SNP больше не будут увеличивать предсказание целевого признака в независимой выборке. Мультиполигенные оценки расширяют эту логику в исследованиях GWA. Например, предсказывают ли вместе различные полигенные оценки интеллекта большую дисперсию в независимой выборке? Несмотря на то, что соответствующие исследования GWA нацелены на разные когнитивные способности – мышление, общий интеллект, чрезвычайно высокий интеллект и годы образования – их результаты можно использовать в мультиполигенном анализе баллов. Используя этот мультиполигенный подход к оценке, мы смогли повысить прогноз результатов GCSE с 9 до 11 процентов. Ева Краполь и др., «Мульти-полигенный подход к прогнозированию оценок для прогнозирования черт», Molecular Psychiatry 23 (2018): 1368-74. doi: 10.1038/mp.2017.203. Мы также использовали полигенные баллы из основных исследований GWA, посвященных когнитивным функциям, в мультиполигенном анализе баллов, чтобы выяснить, какую дисперсию интеллекта они могут предсказать в TEDS. Полигенная оценка за годы обучения сама по себе предсказывает 4% дисперсии; другие полигенные баллы увеличивают этот показатель только до 5%. Но каждая мелочь имеет значение для достижения максимально возможной дисперсии: Eva Krapohl et al., «Мульти-полигенный подход к прогнозированию показателей для прогнозирования признаков», Molecular Psychiatry 23 (2018): 1368–74 . doi: 10.1038/mp.2017.203. Другое исследование, использующее еще более полигенные оценки в мультифенотипической оценке, предсказало 7% дисперсии интеллекта в независимой выборке: Уильям Д. Хилл и др., «Комбинированный анализ генетически коррелированных признаков идентифицирует 107 локусов, связанных с интеллектом». , биоРксив (2017). дои: 10.1101/160291. Они использовали многомерный подход GWAS, называемый анализом нескольких признаков GWAS ( MTAG ): Патрик Терли и др., «MTAG: анализ нескольких признаков GWAS», bioRxiv (2017). дои: 10.1101/118810.

' Полигенные оценки личностичерты не были включены, потому что до сих пор они не объясняют более 1% дисперсии» : Айсу Окбай и др., «Генетические варианты, связанные с субъективным благополучием, депрессивными симптомами и невротизмом, идентифицированные с помощью полногеномного анализа». Анализы», Nature Genetics, 48 (2016): 624–32. doi: 10.1038/ng.3552.