Текст книги "Замысел. Как ДНК делает нас теми, кто мы есть"

Автор книги: Роберт Пломин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 10 (всего у книги 20 страниц)

Короткие палиндромные повторы с промежутками (произносится как «четче») могут эффективно и точно вырезать и заменить мутацию ДНК. CRISPR позволил значительно продвинуться в понимании того, как работают гены. Его самая захватывающая, но противоречивая особенность заключается в том, что его можно использовать для исправления мутации ДНК у эмбрионов, чье потомство также не будет иметь мутации. Этические опасения по поводу непреднамеренных последствий постоянного изменения человеческого генома таким образом ограничивают использование CRISPR в эмбрионах. Исследователи пытаются использовать CRISPR для лечения нескольких одногенных заболеваний в соматических клетках, которые не передаются по наследству, включая мышечную дистрофию, кистозный фиброз и некоторые заболевания крови. Проблема заключается в том, что, в отличие от изменения ДНК в эмбрионе, состоящем всего из нескольких клеток, или в сперматозоиде или яйцеклетке, которые представляют собой одиночные клетки, ДНК необходимо отредактировать во многих клетках крови, мышц или легких, чтобы вызвать изменение. терапевтический эффект. Напротив, генетическое влияние на психологические черты не связано с жестко запрограммированной мутацией одного гена. Наследуемость является результатом действия тысяч малоэффективных генов . По этой причине маловероятно, что редактирование генов будет использоваться для изменения генов, отвечающих за психологические черты.

На самом деле наш SNP находится в участке ДНК гена FTO , который не кодирует белки. Выяснилось, что менее 2% последовательностей ДНК генома кодируют белки. Это 20 000 классических генов, упомянутых ранее. Большинство мутаций происходит в остальных 98 процентах ДНК, которые не кодируют изменение аминокислотной последовательности и раньше назывались «мусорной ДНК», потому что она не транслируется в аминокислотные последовательности. Даже в таких генах, как ген FTO , большая часть ДНК не кодирует белки. Эти некодирующие участки генов, или интроны , вырезаются из кода РНК до того, как РНК транслируется в белки. Оставшиеся сегменты РНК, или экзоны , снова сплайсируются и начинают транслироваться в аминокислотные последовательности.

Мы все еще изучаем множество способов, которыми мутации в этих некодирующих различиях в последовательности ДНК имеют значение. Что мы знаем, так это то, что они имеют значение. Некоторые исследования показывают, что целых 80 процентов этой некодирующей ДНК являются функциональными, поскольку они регулируют транскрипцию других генов. Это различие важно, потому что большинство ассоциаций ДНК с психологическими чертами включают SNP в некодирующих областях ДНК, а не в классических генах.

Общий ответ на вопрос о том, как этот SNP FTO влияет на вес, такой же, как и ответ на тысячи таких ассоциаций SNP с признаками в биологической и медицинской науке: это сложно. Это не поспешность – это важное открытие о том, как различия ДНК влияют на сложные психологические черты. Естественный отбор возился с геномом не для того, чтобы упростить работу ученых. FTO SNP, связанный с массой тела, не может прямо влиять, например, на какой-то отдельный метаболический процесс . Пути между генами и сложными признаками трудно проследить, потому что каждый SNP имеет множество различных эффектов (плейотропия) и на каждый признак влияет множество SNP (полигенность), как упоминалось ранее. Эти два принципа являются ключевыми для понимания ДНК-революции в психологии. Плейотропия и полигенность означают, что многие незначительные различия в ДНК, вероятно, влияют на психологические черты – что, как мы увидим, имеет место.

Вопрос о том, как ДНК влияет на поведение, может решаться на многих уровнях, например на уровне биохимии, физиологии, неврологии и психологии. Биологи любят находить ответы на вопрос «как» на биохимическом уровне, чтобы, например, знание о SNP FTO можно было преобразовать в таблетку для похудения. FTO SNP изменяет экспрессию нескольких генов в жировых клетках, влияя на то, сколько жира они хранят в резерве . У людей с генотипом АА эти гены легче включаются, приказывая жировым клеткам запасаться жиром. Если бы мы могли понять, как генотип АА делает это, это могло бы подсказать, как остановить этот процесс и снизить вес, хотя всегда есть опасения по поводу непреднамеренных последствий изменения высокополигенных и плейотропных систем с их развитыми системами сдержек и противовесов.

Аллель А, вероятно, распространился в популяции, потому что мутация была выгодной на ранней стадии эволюции нашего вида. Люди с аллелем А накапливают лишний жир. Этот лишний жир мог спасти их от голодной смерти, когда до следующего приема пищи оставалось несколько дней. Проблема для нас сегодня в том, что у нас есть мозг каменного века в мире фаст-фуда с легким доступом к высококалорийной пище. Сегодня нам не нужен аллель А, чтобы помочь нам накапливать лишний жир – этот аллель А теперь является помехой.

В отличие от восходящего подхода биологов, психологи используют нисходящий подход к вопросу «как?». пытаясь найти ответы на уровне поведения, а не биохимии. В случае FTO SNP, связанного с весом, мы обнаружили, что аллель A увеличивает чувствительность к пищевым сигналам и уменьшает степень, в которой мы чувствуем себя сытыми после еды или сытости. Психологи рады найти поведенческие объяснения, потому что эти объяснения могут предложить низкотехнологичные и экономически эффективные поведенческие вмешательства. Например, обнаружение того, что этот SNP влияет на чувство сытости, предполагает, что поведенческие вмешательства, связанные с чувством сытости, могут быть эффективными для снижения веса. То есть мы можем научиться уделять больше внимания ощущению сытости, чтобы противодействовать эффекту аллеля А, особенно у людей с генотипом АА.

Обнаружение связи между SNP и сложными признаками, такой как связь между SNP FTO и весом, в последнее десятилетие ознаменовало начало революции ДНК.

Как генотипируются SNP? Процесс состоит из трех этапов : получение клеток, извлечение ДНК из клеток и генотипирование ДНК. (Если вы хотите узнать больше об этих шагах, см. раздел «Примечания» в конце книги.) До сих пор мы изучали генотипирование одного SNP на примере FTO SNP. У всех нас есть миллионы SNP в нашем геноме. Генотипирование их одного за другим обошлось бы в миллионы фунтов стерлингов только для того, чтобы генотипировать одного человека по всем SNP в геноме.

Поскольку у каждого из нас есть два генома, по одному от каждого родителя, в нашем геноме 6 миллиардов нуклеотидных оснований. Если бы мы знали последовательность этих 6 миллиардов оснований для многих людей, мы могли бы идентифицировать все унаследованные различия ДНК, а не только SNP, которые влияют на психологические черты. Это происходит сейчас; это называется полногеномным секвенированием.

Вместо того, чтобы «просто» генотипировать миллионы SNP, секвенирование всего генома определяет последовательность всех 6 миллиардов нуклеотидных оснований. Как отмечалось ранее, 99 % из 6 миллиардов звеньев последовательности ДНК у вас и у меня идентичны. Но это означает, что между нами может различаться 30 миллионов ступенек. Помните, что нас интересуют эти различия ДНК, потому что именно различия делают нас разными. Полногеномное секвенирование может выявить все эти различия ДНК. Последовательность генома – это конец истории – это все, что мы наследуем.

Первая расшифровка генома человека была завершена в 2004 году на основе работы сотен ученых в течение десятилетия и стоила более 2 миллиардов фунтов стерлингов. Сегодня человеческий геном из 6 миллиардов нуклеотидных оснований можно секвенировать за день менее чем за 1000 фунтов стерлингов.

Однако революция ДНК началась около десяти лет назад с другого технологического прогресса, который стал возможен благодаря знанию последовательности всего генома. Просмотр всей последовательности генома многих людей начал обнаруживать миллионы различий ДНК, включая SNP. Вместо трудоемкого и дорогостоящего секвенирования всего генома индивидуумов были разработаны микрочипы SNP , которые были сосредоточены на генотипировании SNP, а не на секвенировании всего генома.

Микрочипы SNP часто называют чипами SNP, потому что они аналогичны кремниевым чипам в основе вашего компьютера. Чипы SNP используют традиционный процесс для генотипирования SNP. Но вместо того, чтобы генотипировать SNP по одному, чип размером с почтовую марку одновременно генотипирует сотни тысяч зондов последовательностей ДНК по всему геному.

В качестве первого шага в скрининге генома на наличие ассоциаций SNP нет необходимости генотипировать каждый из миллионов SNP по всему генотипу. Многие SNP расположены очень близко друг к другу. на хромосоме и наследуются вместе, как пакет. Другими словами, если вы знаете генотип человека по одному SNP, вы знаете его генотип по другому SNP. По этой причине чип SNP, который генотипирует несколько сотен тысяч стратегически выбранных SNP, может собирать информацию о большинстве общих SNP в геноме. Обычные SNP – это те, частота аллелей которых превышает 1 процент в популяции. Например, наш FTO SNP имеет частоту аллеля 40% для аллеля А и 60% для аллеля Т. Тот факт, что чипы SNP генотипируют только общие аллели, окажется важным позже в этой истории.

Чипы SNP теперь дешевы, стоят менее 50 фунтов стерлингов и используются для генотипирования миллионов людей по сотням тысяч SNP в геноме. Пока чипы SNP не стали доступны, попытки найти различия в ДНК, связанные с психологическими чертами, ограничивались кропотливым генотипированием SNP в нескольких генах-кандидатах, которые считались важными для определенного признака. Этот подход гена-кандидата не окупились и привели к множеству ложноположительных результатов, которые не воспроизводились, как мы увидим в следующей главе.

Чипы SNP позволили сканировать весь геном, чтобы идентифицировать SNP, связанные со сложными признаками и распространенными расстройствами, а не просто рассматривать несколько генов-кандидатов. Этот систематический подход называется полногеномной ассоциацией (GWA). Ассоциативные исследования всего генома положили начало ДНК-революции, предоставив первый эффективный инструмент для поиска генов, ответственных за наследуемость психологических черт. Мы присоединимся к охоте на гены в следующей главе.

Цель этой главы состоит в том, чтобы предоставить основные элементы знаний о ДНК, особенно в связи с ДНК-революцией в психологии. Это включает в себя структуру и функцию двойной спирали ДНК, генетический код, мутации в генетическом коде, особый тип мутации, называемый SNP, экспрессию генов, генотипирование SNP и чипы SNP. Это ингредиенты ДНК-революции.

11

Генная охота

Первый закон поведенческой генетики состоит в том, что все психологические черты обнаруживают значительное и существенное генетическое влияние. Наследуемость означает, что унаследованные различия в последовательности ДНК вызывают различия между нами. Эта глава посвящена поиску этих различий ДНК, впервые ставшему возможным благодаря SNP-чипам. Ничто так не продвинет генетику психологических черт, как обнаружение этих различий в ДНК, потому что это позволит предсказывать психологические черты индивидуума непосредственно по ДНК. Прогнозы на основе различий ДНК окажут огромное влияние на психологию, общество и вас самих, как будет показано в остальной части этой книги.

Охота за генами, ответственными за всепроникающую наследуемость психологических черт, началась всерьез около двадцати пяти лет назад. После нескольких фальстартов и неожиданностей за последние два года произошли драматические прорывы. Чтобы оценить эти прорывы, знаменующие начало ДНК-революции, мы обратимся к истории, когда я включился в погоню в связи с моими исследованиями когнитивных способностей и ограниченных возможностей. В течение двух десятилетий попытки найти различия в ДНК, ответственные за наследуемость этих признаков, ни к чему не привели, несмотря на многообещающие новые методы. В какой-то момент я чуть не сдался. Наконец, эта гонка и охота приблизилась к своей добыче, но было шоком обнаружить, что добыча не была той крупной дичью, которую мы намеревались найти.

Когда двадцать пять лет назад началась охота, все полагали, что мы охотимся за крупной дичью – несколькими генами большого эффекта, которые в основном отвечали за наследуемость. Например, для наследуемости около 50 % достаточно десяти генов, каждый из которых отвечает за 5 % дисперсии. Если бы эффекты были такими большими, потребовался бы размер выборки всего 200, чтобы иметь достаточную мощность для их обнаружения.

Это было принятием желаемого за действительное, потому что в то время, когда еще не было чипов SNP, каждый человек должен был быть генотипирован по одному SNP за раз. Генотипирование одного SNP за раз было чрезвычайно медленным и дорогим. В результате лишь несколько SNP в нескольких генах-кандидатах были генотипированы для нескольких сотен особей. Для психологических черт очевидными генами-кандидатами были те, которые влияли на нейротрансмиттеры мозга. Сотни генов, связанных с мозгом, были в центре внимания исследований генов-кандидатов психологических черт в течение последних двух десятилетий. Эйфория начала поиск генов, которые предсказывают психологические черты, потерпел крах, поскольку стало ясно, что ни одна из этих зарегистрированных ассоциаций не воспроизводится. Это фиаско было вкладом генетики в кризис репликации, описанный ранее. (Если вам интересно узнать больше о фиаско с геном-кандидатом, см. раздел «Примечания».)

Боль от этого фальстарта была смягчена успехом нового подхода, появившегося на рубеже веков, когда стало ясно, что исследования генов-кандидатов потерпели неудачу. Новый подход представлял собой полногеномную ассоциацию, которая противоположна подходу «ген-кандидат». Мечта была посмотреть системно по всему геному, а не выбирать несколько произвольно выбранных генов-кандидатов. Для этого потребуются десятки тысяч SNP, генотипированных для каждого из тысяч людей. Хотя стоимость генотипирования к тому времени снизилась, генотипирование одного ДНК-маркера для одного человека по-прежнему стоило около десяти пенсов. Таким образом, генотипирование «всего» 10 000 маркеров ДНК один за другим для 1000 человек обойдется почти в 1 миллион фунтов стерлингов и займет много времени.

У меня не было 1 миллиона фунтов на такое исследование, но в 1998 году я решил провести скрининг генома, генотипируя различия ДНК одно за другим, чтобы найти различия ДНК, связанные с интеллектом, используя пару уловок, чтобы сократить расходы и время сделать это. Несмотря на эти сокращения, исследование заняло два года. Результаты, опубликованные в 2001 году, оказались очень неутешительными, второй фальстарт. Хотя у нас была возможность обнаруживать ассоциации, которые объясняют 2 % различий в интеллекте, ни одна ассоциация с интеллектом не выдержала нашего строгого плана репликации. Если принять их за чистую монету, эти результаты означают, что связь ДНК с интеллектом составляет менее 2% дисперсии.

Но гораздо утешительнее было не принимать эти результаты за чистую монету. У меня было много технических причин не доверять результатам на этой неизведанной территории, но главная причина не верить им заключалась в прямых последствиях, если результаты были верны. Потребуются огромные количества времени и денег, чтобы обнаружить такие небольшие размеры эффекта, и даже если бы мы выделили ресурсы, необходимые для решения этих сложных задач, не было никакой гарантии, что это окупится.

В начале 2000-х начали появляться SNP-чипы, которые значительно упростили и удешевили полногеномные ассоциативные исследования, поскольку чипы могли быстро и недорого генотипировать множество SNP для человека. Чипы SNP вызвали бурный рост ассоциативных исследований генома.

Я был в восторге от этого технологического прогресса и ухватился за первый чип SNP. Этот чип имел всего 10 000 SNP и стоил 400 фунтов стерлингов на человека, что в десять раз дороже, чем существующие чипы SNP, которые генотипируют сотни тысяч SNP. Я использовал эти чипы, чтобы попытаться найти ассоциации SNP с интеллектом в моей выборке TEDS из 6000 британских детей. Но повторюсь, результаты очень разочаровали. Самые большие эффекты составляли всего 0,2% дисперсии интеллекта и не повторялись. Я начал думать, что моя удача отвернулась от меня – после десяти лет работы это был третий фальстарт.

Эти результаты пытались нам сказать, как и мое предыдущее исследование, что самые большие эффекты намного меньше, чем мы думали. Это было похоже на мультфильм об ученом с дымящейся пробиркой, который спрашивает коллегу: «Что противоположно Эврике?» Было очень трудно поверить, что генетические эффекты настолько малы. Опять же, было легче думать, что что-то не так с моей учебой. Вера в эти результаты означала, что наследуемость интеллекта – и, возможно, всех психологических черт – вызвана тысячами различий в ДНК, каждое из которых имеет крошечные последствия. Вместо того, чтобы охотиться на больших зверей в геномных джунглях, мы будем искать микроскопических существ. Это означало, что размеры выборки исчисляются не сотнями или даже тысячами, а десятками тысяч.

Несмотря на то, что я неисправимый оптимист, десять лет назад я был в депрессии из-за этих трех фальстартов и их значения для будущих попыток найти различия в ДНК, ответственные за наследуемость психологических черт. Я задумался о выходе на пенсию и изменении образа жизни. Я подумывал о трансатлантическом путешествии под парусом, думая, что, возможно, захочу жить на парусной лодке, когда выйду на пенсию. Однажды ночью, плывя по Северному морю в разминочном плавании, я столкнулся с едва погруженным в воду контейнером размером с нашу парусную лодку, оторвавшимся от грузового корабля. Я решил придерживаться генетики и вернулся к своему столу.

Мое несчастье по поводу этих фальстартов имело много сторонников, потому что многие другие исследования GWA не дали воспроизводимых результатов. Сообщение медленно погружалось в то, что вряд ли есть какие-либо ассоциации с большим эффектом. Выход состоял в том, чтобы признать, что потребуются гораздо более масштабные исследования GWA, чтобы найти множество крошечных различий ДНК, ответственных за наследуемость. По крайней мере, это начало выглядеть более осуществимым, потому что цена чипов SNP продолжала снижаться. Тем не менее, исследовательские фонды с огромными выборками, необходимыми для обнаружения таких небольших эффектов, будут доступны только для серьезных медицинских расстройств, а не для психологических характеристик, особенно таких спорных, как интеллект.

Одно исследование указало путь. В 2007 году было опубликовано исследование GWA , в котором сообщалось об анализе 2000 случаев для каждого из семи основных расстройств. Эти расстройства включали ишемическую болезнь сердца, диабет 2 типа и болезнь Крона, хроническое воспалительное заболевание кишечника. Было включено только одно психологическое расстройство – биполярное расстройство, которое раньше называли «маниакально-депрессивным расстройством» из-за резких перепадов настроения от мании к депрессии.

У большинства исследователей выборка не превышала нескольких сотен случаев. Чтобы достичь порога в 2000 случаев для каждого из семи расстройств, исследователям нужно было объединить свои драгоценные образцы, которые часто кропотливо собирались десятилетиями. Это исследование привело к сотрудничеству, объединив более пятидесяти британских исследовательских групп с 258 соавторами в статье 2007 года. Все 14 000 случаев, а также контроли были генотипированы на новом SNP-чипе с полумиллионом SNP.

Это дальновидное крупное научное исследование, профинансированное фондом Wellcome Trust и дюжиной других британских агентств на 10 миллионов фунтов стерлингов, называлось « Консорциум по контролю за делами Wellcome Trust ». При семи заболеваниях было обнаружено двадцать четыре значимых полногеномных ассоциации SNP, в основном для диабета 2 типа и болезни Крона.

Это исследование Wellcome Trust было поводом для празднования, поскольку оно показало, что исследования GWA с большими размерами выборки могут быть успешными даже для распространенных заболеваний, на которые влияет множество различий ДНК с небольшим эффектом. Одним из показателей важности этой статьи является то, что она цитировалась более 5000 раз в других научных статьях. Кроме того, в 2007 году GWA выиграла награду «Прорыв года» от журнала Science.

Несмотря на прорывы проекта Wellcome Trust, нас разочаровало то, что 2000 случаев выявили так мало ассоциаций SNP, и шокировало то, что размеры эффекта ассоциаций были очень малы. Как психолог я был очень разочарован тем, что единственное психологическое расстройство, биполярное расстройство, не показало твердых ассоциаций SNP.

Большие затраты на исследования GWA и их низкий результат привели к критике соотношения затрат и результатов исследований GWA, особенно в отношении психологических расстройств. К 2011 году карпинг настолько плохо, что девяносто шесть ведущих исследователей GWA сочли необходимым опубликовать письмо под заголовком «Не отказывайтесь от GWAS» . Они пришли к выводу, что сбои были вызваны низкой мощностью обнаружения небольших ассоциаций. Собирались образцы GWA достаточного размера, которые обещали быть более успешными.

Маяком надежды было твердое доказательство того, что наследуемость существенна. Это означает, что унаследованные различия в последовательностях ДНК, скрывающиеся в геноме, сильно влияют на психологические черты. Так где же они были? Наиболее вероятным ответом было то, что эффекты отдельных SNP даже меньше, чем кто-либо ожидал. Выборка из 2000 случаев, которая в то время казалась огромной, могла обнаружить только ассоциации SNP, которые сейчас кажутся нереально большими.

Для распространенных расстройств, таких как биполярное расстройство, с распространенностью 1 процент, исследование с 2000 случаев могло выявить только связь SNP, которая увеличивала риск расстройства с 1 процента до 1,6 процента, увеличение риска на 60 процентов. . Чтобы найти SNP, увеличивающие риск на 30%, потребуются выборки из 10 000 случаев. SNP, увеличивающие риск на 10%, потребовали бы выборки из 80 000 случаев, что казалось смехотворно большим для исследований психологических расстройств, где исследования редко включали даже сотню случаев, не говоря уже о тысячах.

Этот новый порог в 80 000 случаев побудил больше исследователей сотрудничать, потому что они знали, что их индивидуальные исследования, обычно с размерами выборки менее тысячи случаев, не имели возможности обнаружить ассоциации того размера, который, как мы теперь знали, можно было ожидать. В биологических и медицинских науках за пять лет после исследования Wellcome Trust было зарегистрировано более тысячи исследований GWA . За эти пять лет был достигнут большой прогресс : от двадцати четырех значимых ассоциаций для семи признаков из исследования Wellcome Trust до более чем 2000 ассоциаций SNP для более чем 200 признаков. Спустя еще пять лет, в 2017 году , количество значимых для всего генома ассоциаций SNP достигло 10 000.

В области психологии возникло замечательное сотрудничество под названием Консорциум психиатрической геномики (PGC), в который сейчас входят более 800 исследователей из более чем 40 стран. PGC фокусируется на основных психологических расстройствах, помимо болезни Альцгеймера: шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, аутизм, гиперактивность, злоупотребление психоактивными веществами, расстройства пищевого поведения, синдром Туретта, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство .

Выявить десятки тысяч случаев не так сложно, как может показаться для психологических расстройств, потому что эти расстройства, к сожалению, очень распространены. Например, шизофрения имеет распространенность 1 процент, что означает, что только в Великобритании ею страдает более полумиллиона человек . PGC показала, что чем больше, тем лучше, когда речь идет о размере выборки GWA. Отчет за 2014 год из PGC для шизофрении включал 30 000 случаев и выявил более сотни значимых ассоциаций для всего генома. К 2017 году PGC удвоился число случаев и увеличил улов до 155 ассоциаций.

Для биполярного расстройства PGC увеличился с 2000 случаев в исследовании Wellcome Trust до 20 000 случаев. Количество значимых совпадений для всего генома увеличилось с нуля до тридцати. PGC в настоящее время работает над 50 000 дел.

Большая депрессия закончилась к медленному началу, только с одним значительным попаданием в анализ GWA из 20 000 случаев. В 2017 году PGC сообщила анализ GWA более 100 000 случаев, который выявил 44 значительных попадания.

Исследования GWA других психологических расстройств начинают догонять шизофрению, биполярное расстройство и большую депрессию по размеру выборки и по значимым результатам GWA. Например, недавнее исследование гиперактивности GWA с 20 000 случаев сообщило о 12 попаданиях . PGC стремится выявить 40 000 случаев гиперактивности, анорексии и аутизма. Большинство других психологических расстройств, таких как алкогольная зависимость и другие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсивные расстройства, также являются объектами текущих исследований GWA.

Это означает, что хиты GWA начинают появляться по мере того, как исследования психологических расстройств достигают мощности, обеспечиваемой десятками тысяч случаев. Результаты исследований психологических расстройств, проведенных GWA, подтверждают обескураживающие прогнозы, сделанные на основе анализа статистической мощности. При 10 000 случаев значимых ассоциаций обнаружено не было. Значимые ассоциации начинают появляться с 20 000 случаев. Удвоение количества случаев до 40 000 увеличивает в четыре раза количество значимых совпадений. Повторное удвоение размера выборки до 80 000 показывает еще одно значительное увеличение числа значимых совпадений по мере того, как достигается мощность, позволяющая выявить многие из более мелких эффектов.

Как и результаты Wellcome Trust, результаты PGC являются поводом для радости и осторожности. Они показывают, что GWA является успешным, когда размеры выборки достаточно велики. Обнаружение 155 надежных ассоциаций для шизофрении, 30 для биполярного расстройства и 44 для большой депрессии является выдающимся достижением. Мы впервые достоверно выявили некоторые различия ДНК, ответственные за наследуемость психологических черт. Это открывает дверь в мир личной геномики, где мы можем использовать различия ДНК в геноме, чтобы предсказать психологические различия между нами. Как мы увидим, нашим паспортом в этот новый мир была способность агрегировать эффекты многих крошечных ассоциаций для предсказания психологических различий или полигенных оценок. Для шизофрении различия в ДНК, представленные в виде полигенных оценок, теперь являются лучшими имеющимися у нас предикторами того, кто станет шизофреником. Остальная часть этой книги посвящена этим полигенным партитурам и их влиянию на психологию и общество.

Единственным исключением из правила, согласно которому нет различий в ДНК, оказывающих большое влияние на психологические черты, является болезнь Альцгеймера с поздним началом. Хотя болезнь Альцгеймера часто считают медицинским или неврологическим расстройством, а не психологическим, ее ранние признаки носят чисто психологический характер, особенно потеря памяти в отношении недавних событий. Болезнью Альцгеймера обычно страдают люди в возрасте от семидесяти до восьмидесяти лет. На его долю приходится более половины всех случаев деменции, которым страдает около 10 процентов населения. В конце концов, иногда через пятнадцать лет, люди с болезнью Альцгеймера становятся прикованными к постели с обширными проблемами в нервных клетках головного мозга.

В 1993 году, за десять лет до появления исследований GWA, было обнаружено, что ген, участвующий в транспорте холестерина, аполипопротеин Е ( АРОЕ ), тесно связан с болезнью Альцгеймера. Один из аллелей АРОЕ , называемый аллелем 4, имеет частоту 40 % у людей с болезнью Альцгеймера по сравнению с 15 % в контрольной группе. Наличие двух копий аллеля 4 увеличивает риск болезни Альцгеймера с 10 до 80 процентов. К счастью, только 1 процент населения имеет две копии аллеля 4. Половина людей с болезнью Альцгеймера не имеют ни одной копии аллеля 4, а это означает, что аллель 4 сам по себе не вызывает болезнь Альцгеймера. Анализ GWA 2013 года болезни Альцгеймера с 17 000 случаев выявил пять других ассоциаций SNP с гораздо меньшим размером эффекта, которые воспроизводились в независимой выборке из 8 000 случаев.

В отношении психологических расстройств сообщалось о более чем сотне исследований GWA. Несмотря на большой размер выборки, самые большие эффекты, обнаруженные в этих первых успешных исследованиях расстройств, проведенных GWA, за заметным исключением болезни Альцгеймера, были намного меньше, чем кто-либо ожидал, и повысили риск только с 1 до 1,2 процента. Это 20-процентное относительное увеличение риска, но абсолютное увеличение составляет всего 0,2 процента. Эффекты такого масштаба наблюдаются, когда частота аллелей для SNP лишь незначительно отличается между случаями и контролем, например, 45% против 40%.

Но если эти крошечные эффекты являются самыми большими эффектами, обнаруженными исследованиями GWA с десятками тысяч случаев, это означает, что большинство эффектов должно быть намного меньше. С 80 000 случаев мы можем обнаружить SNP, которые увеличивают генетический риск развития расстройства на 10 процентов. Но что, если SNP добавляют риск всего на 1%? Вместо 80 000 случаев для обнаружения таких крошечных эффектов потребуются миллионы случаев. В мире достаточно людей, чтобы найти миллионы людей с шизофренией, но найти деньги на такие крупные исследования GWA будет непросто.

Один из способов обойти эту проблему – изучать размерности, а не расстройства. Размеры обеспечивают большую мощность в исследованиях GWA, чем расстройства, потому что каждый человек имеет значение, независимо от того, находится ли он в распределении на низком, среднем или высоком уровне. В противоположность этому, исследования расстройств GWA ищут средние различия в ДНК между двумя группами, случаями, у которых диагностировано расстройство, по сравнению с контрольной группой, у которых этого расстройства нет. Это предполагает, что расстройства реальны, но это предположение противоречит одному из главных открытий генетических исследований – что ненормальное является нормальным, а это означает, что нет качественных нарушений, есть только количественные измерения. Многие различия в ДНК, связанные с тем, что мы называем расстройством, влияют на людей во всем мире. Исследования GWA, основанные на сравнении диагностированных случаев и контролей, теряют много информации, потому что многие так называемые контроли будут близки к случаям. Это затуманивает разницу между случаями и контролем.