Текст книги "Замысел. Как ДНК делает нас теми, кто мы есть"

Автор книги: Роберт Пломин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 18 (всего у книги 20 страниц)

« Многие SNP расположены очень близко друг к другу.на хромосоме и наследуются вместе как пакет» : то есть они редко распадаются в результате рекомбинации, которая представляет собой процесс, происходящий во время образования яйцеклеток и сперматозоидов, в котором хромосомы обмениваются частями, описанный в примечании выше.

« Этот подход с использованием генов-кандидатов не оправдал себя и привел ко многим ложноположительным результатам, которые не воспроизводились» : Кристофер Ф. Чабрис и др., «Большинство зарегистрированных генетических ассоциаций с общим интеллектом, вероятно, являются ложноположительными», Psychological Science, 23 ( 2012): 1314-23. дои: 10.1177/0956797611435528.

Генная охота

« Эйфория от начала обнаружения генов, которые предсказывают психологические черты, рухнула, когда стало ясно, что ни одна из этих зарегистрированных ассоциаций не воспроизводится» : сотни генов, связанных с мозгом, были в центре внимания тысяч исследований генов-кандидатов психологических черт в течение последних три десятилетия. Например, во многих исследованиях ассоциации генов-кандидатов использовался ген COMT (катехол– О -метилтрансфераза), который нейтрализует гормоны стресса. Обычный аллель SNP в COMT снижает способность расщеплять гормоны стресса в мозге, в результате чего эти гормоны остаются в организме дольше. Было понятно, что этот аллель SNP может усиливать стресс и приводить к тревоге и депрессии. COMT также использовался в качестве гена-кандидата для познания. В дополнение к усилению стресса в стрессовой среде казалось разумным предположить, что в менее стрессовой среде этот аллель SNP может улучшать когнитивные функции, стимулируя мозг.

Одной из проблем подхода «ген-кандидат» являются чрезмерно упрощенные истории о функции генов, используемые для оправдания выбора определенного гена в качестве «кандидата». Каждый ген выполняет много разных функций, поэтому легко рассказать историю о том, почему такой ген, как COMT , является хорошим геном-кандидатом. Но эти истории часто ошибочны. Почти любой ген может быть признан кандидатом психологических черт, потому что три четверти всех генов экспрессируются в головном мозге.

Другая проблема заключается в том, что исследования генов-кандидатов рассматривают только традиционные гены, 2 процента генома, которые кодируют белки. Как указывалось ранее, различия в ДНК, определяющие психологические черты, обычно не связаны с традиционными «генами». Таким образом, исследования генов-кандидатов пропустили большую часть генетического действия.

COMT SNP был включен в сотни исследований когнитивных способностей и еще больше исследований тревожности. Двадцать пять лет назад в одном из первых исследований генов-кандидатов я решил сравнить 100 генов, включая COMT, у людей с низким и высоким IQ в двух независимых исследованиях. Несмотря на то, что в первом исследовании были обнаружены некоторые важные результаты, во втором исследовании был воспроизведен только один, чего можно было бы ожидать только случайно при значении P , равном 0,05. Таким образом, единственными значимыми результатами оказались ложноположительные результаты, и я остался с пустыми руками: Роберт Пломин и др., «Аллельные ассоциации между 100 ДНК-маркерами и высоким или низким IQ», Intelligence, 21 (1995): 31–48. . doi: 10.1016/0160-2896(95)90037-3.

Схема, которую я использовал, позволяла обнаруживать ассоциации, на долю которых приходилось более 2 % дисперсии интеллекта. Что-то здесь было не так. Возможно, мы искали не те гены-кандидаты. Поскольку у нас была возможность обнаружить только ассоциации, которые составляли более 2 % дисперсии, еще одна неприятная возможность заключалась в том, что эффекты были меньше 2 %. Оказывается, ответ был и тем, и другим.

Несмотря на это раннее предупреждение об отрицательных результатах для генов-кандидатов, более 200 последующих исследований сообщили об ассоциации между генами-кандидатами и интеллектом. Однако в большинстве из них участвовали небольшие выборки, и не было попыток воспроизвести результаты. В 2012 г. при систематической попытке воспроизвести основные SNP в двенадцати генах-кандидатах в трех больших выборках не удалось воспроизвести ни одного SNP: Christopher F. Chabris et al., «Большинство известных генетических ассоциаций с общим интеллектом, вероятно, являются ложноположительными», Psychological Наука, 23 (2012): 1314-23. дои: 10.1177/0956797611435528.

Неспособность воспроизвести отчеты о генах-кандидатах является проблемой не только для исследований интеллекта. Подход везде провалился. Например, для шизофрении более 1000 статей сообщили о результатах поиска генов-кандидатов для более чем 700 генов. Метаанализ двадцати четырех лучших генов-кандидатов, проведенный в 2015 году, показал, что ни один из них не реплицировался: Manillas S. Farrell et al., «Оценка исторических генов-кандидатов для шизофрении», Molecular Psychiatry , 20 (2015): 555-62. doi: 10.1038/mp.2015.16.

Как так много опубликованных статей могут так ошибаться? Ранее мы рассматривали кризис доверия к науке по поводу неудач в воспроизведении. Исследования генов-кандидатов стали жертвой всех описанных здесь ловушек. Две основные ловушки заключались в том, что эти исследования были недостаточно мощными и гонялись за значениями P.

Что касается ловушки мощности, средний размер выборки исследований генов-кандидатов составлял 200. Если бы ассоциации составляли 5 процентов дисперсии, выборка размером 200 имела бы достаточную мощность для их обнаружения. Но теперь мы знаем, что нет ни одного эффекта, близкого к 5 процентам. Самые большие эффекты составляют менее 1 процента. Для обнаружения таких небольших эффектов требуется размер выборки более тысячи.

По этой причине эти ранние исследования генов-кандидатов рисковали сообщить о статистически значимых результатах, которые не соответствуют действительности или ложноположительны. Научные журналы не любят публиковать отрицательные результаты, поэтому единственными результатами, которые могли быть опубликованы, были сообщения о положительных результатах, которые оказались ложноположительными.

Второй ловушкой была погоня за значениями P , что значительно увеличивает риск сообщения о ложноположительных результатах. Есть несколько способов, которыми ученые, как правило, невольно гоняются за значениями P. Они рассматривают несколько генов, несколько психологических черт или несколько способов анализа данных, но сообщают только те результаты, которые лучше всего рассказывают историю. Легко стать жертвой этого типа мошенничества, потому что мы все хотим рассказывать хорошие истории, и это вызывает искушение замести осложнения под ковер. Для публикации хорошей истории требуется, чтобы результаты соответствовали общепринятому 5-процентному значению P. Но погоня за этим значением P означает, что законы P (вероятности) нарушены. Погоня заканчивается тем, что выявляются только ложноположительные результаты.

Нет ничего плохого в том, чтобы попытаться рассказать хорошую историю, если она правдива. Проблема с сотнями историй о генах-кандидатах в том, что они не соответствовали действительности, но привели к сотням сообщений в СМИ о «гене интеллекта» или «гене шизофрении». Хотя исследования генов-кандидатов продолжают публиковаться и сегодня, большинство журналов теперь требуют, чтобы статьи, сообщающие об ассоциациях генов-кандидатов, перед публикацией включали доказательства репликации в независимых образцах. Ложноположительные результаты не повторяются. Сотни отчетов об ассоциациях генов-кандидатов с интеллектом и шизофренией не подтвердились.

Боль от этого фальстарта исследований генов-кандидатов была смягчена успехом нового подхода, появившегося на рубеже веков, когда стало ясно, что исследования генов-кандидатов потерпели неудачу. Новым подходом была полногеномная ассоциация (GWA), которая противоположна подходу гена-кандидата.

« Мечта заключалась в том, чтобы систематически искатьпо всему геному, а не выбирать несколько произвольно выбранных генов-кандидатов» : Neil Risch and Kathleen Merikangas, «The Future of Genetic Studies of Complex Human Diseases», Science, 273 (1996): 1516-17 . doi: 10.1126/наука.

273.5281.1516 . Я не описывал более старый подход к поиску генов в геноме, называемый анализом сцепления. Как и полногеномная ассоциация, сцепление представляет собой систематическую полногеномную стратегию охоты за генами. Он использует всего несколько сотен ДНК-маркеров в геноме для определения хромосомной локализации основных эффектов генов путем изучения косегрегации в семейных родословных между ДНК-маркером и заболеванием. Однако сцепление недостаточно эффективно для обнаружения меньших эффектов генов. Сцепление может указывать на хромосомное соседство, но не может указать точное местоположение. Я решил не обсуждать сцепление, так как сейчас оно редко используется, потому что оно способно обнаруживать только эффекты основных генов, в то время как большинство эффектов крошечные.

« В 1998 году я решил провести скрининг генома, генотипируя различия ДНК одно за другим, чтобы найти различия ДНК, связанные с интеллектом» : Роберт Пломин и др., «Полногеномное сканирование 1842 ДНК-маркеров для

Аллельные ассоциации с общей когнитивной способностью: пятиэтапный дизайн с использованием объединения ДНК и экстремально выбранных групп, Behavior Genetics , 31 (2001): 497-509. дои: 10.1023/A:1013385125887. Я сократил затраты времени и денег, объединив ДНК для групп людей, а не генотипируя каждого человека отдельно. Это называется объединением ДНК ; генотипирование 100 особей стоит не больше, чем генотипирование одной особи, потому что вы объединяете ДНК 100 особей и генотипируете объединенную ДНК: Lee M. Butcher et al., 'Genotyping Pooled DNA on Microarrays: A Systematic Genome Screen of Thousands of SNPs in Большие выборки для обнаружения QTL для комплексных признаков», Behavior Genetics , 34 (2004): 549-55. doi: 10.1023/b%3abege.0000038493.26202.d3.

Я сравнил группы из 100 человек с высоким интеллектом и 100 человек со средним интеллектом. Люди с высоким интеллектом пришли из двух источников. Половина была отобрана из более крупной выборки в Кливленде, штат Огайо, с оценкой IQ выше 130. Другая половина была получена из американского исследования, в котором были отобраны подростки с оценкой IQ выше 160. Контрольная выборка людей со средним IQ была получена из того же Кливленда. Выборка, выбирающая детей с IQ от 90 до 110.

Вторым коротким путем было использование типа ДНК-маркера со многими аллелями, потому что такие маркеры гораздо более информативны, чем SNP, которые имеют только два аллеля. Простые повторы последовательностей (SSR) содержат множество аллелей, содержащих последовательность из двух-пяти пар оснований, которая по неизвестным причинам повторяется от пяти до пятидесяти раз. Количество повторов передается по наследству. В геноме человека есть десятки тысяч SSR, в основном в некодирующих областях. SSR используются при снятии отпечатков пальцев ДНК, что произвело революцию в судебно-медицинской экспертизе, позволив создавать уникальные профили ДНК для отдельных лиц, «отпечатки пальцев» ДНК. Мы генотипировали 2000 SSR, равномерно распределенных по всему геному, используя пятиэтапную схему репликации, которая отсеяла ложноположительные результаты. 2000 SSR не могли охватить каждый бит генома, но они могли сканировать большую его часть.

SNPвызваливзрыв полногеномных ассоциативных исследований» : Джоэл Хиршхорн и Марк Дж. Дейли, «Полногеномные ассоциативные исследования общих болезней и сложных признаков», Nature Reviews Genetics , 6 (2005): 95-108. дои: 10.1038/nrg1521.

' результаты [ моего исследования GWA об интеллекте с использованием SNP-чипов ] были очень разочаровывающими» : Lee M. Butcher et al., «SNP, Microarrays and Pooled DNA: Identification of Four Loci Associated with Light Mental Disairment in the Sample of 6000 Children», Human Молекулярная генетика , 14 (2005): 1315-25. дои: 10.1093/hmg/ddi142. Мы провели еще один

Исследование GWA с использованием нового чипа SNP с 500 000 SNP, но дало такие же разочаровывающие результаты: Lee M. Butcher et al., «Количественное сканирование ассоциации локуса признаков по всему геному общих когнитивных способностей с использованием объединенной ДНК и 500 000 SNP (одиночный нуклеотидный полиморфизм) Microarrays', Genes, Brain and Behavior, 7 (2008): 435-46. doi: 10.1111/j.1601-183X.2007.00368.x. Основные ассоциации SNP из этих исследований не воспроизводились: Michelle Luciano et al., «Тестирование репликации набора из 5 SNP для общих когнитивных способностей в шести выборках населения», European Journal of Human Genetics , 16 (2008): 1388-95. . doi: 10.1038/ejhg.2008.100.

« Это означало, что размеры выборки исчислялись не сотнями или даже тысячами, а десятками тысяч» . Проблема усугублялась тем, что исследования ассоциаций всего генома проверяют сотни тысяч SNP по всему геному. В качестве чрезвычайно консервативной поправки на множественное тестирование стало общепринятым делать поправку на 1 миллион тестов в полногеномных ассоциативных исследованиях. Это означало использование значения P не 5 процентов, не 0,5 процента, а 0,00000005. Необходима выборка из 50 000 человек, чтобы иметь достаточную мощность для обнаружения ассоциаций с такой количественной характеристикой, как интеллект, в этих условиях, которые казались невероятно большими для психологических исследований. Хуже того, такой размер выборки необходим для того, чтобы скользить по поверхности, чтобы обнаружить только самые большие эффекты. Чтобы зафиксировать больше различий ДНК, ответственных за наследуемость, потребуются сотни тысяч образцов.

В 2007 году было опубликовано исследование GWA, в котором сообщалось об анализе 2000 случаев для каждого из семи основных заболеваний» : Консорциум по контролю за случаями Wellcome Trust, «Полногеномное ассоциативное исследование 14 000 случаев семи распространенных заболеваний и 3000 общих контролей», Nature , 447 (2007): 661-78. дои: 10.1038/природа05911.

' Консорциум по контролю за случаями WellcomeTrust... единственное психологическое расстройство, биполярное расстройство, не показало твердых ассоциаций SNP' : одна ассоциация SNP не была значимой при тестировании с использованием обычной «аддитивной» модели, в которой риск увеличивается аддитивно, когда люди имеют один или два аллеля риска. Связь была значимой только при тестировании неаддитивной (рецессивной) модели, в которой один аллель риска не оказывает влияния – эффект материализуется только тогда, когда у человека есть два аллеля риска. Тестирование альтернативных моделей разумно, но сопряжено с риском «погони за значениями P», что, как в данном случае, может привести к невозможности воспроизведения.

« К 2011 году придиркинастолько плохо, что девяносто шесть ведущих исследователей GWA сочли необходимым опубликовать письмо под заголовком «Не отказывайтесь от GWAS» : Патрик Салливан, «Не отказывайтесь от GWAS», Molecular Psychiatry , 17 (2011) : 2-3. doi: 10.1038/mp.2011.94.

« За эти пять лет был достигнут большой прогресс : от двадцати четырех значимых ассоциаций для семи признаков из исследования WellcomeTrust до более чем 2000 ассоциаций SNP для более чем 200 признаков»: Peter M. Visscher et al., «Five Years of GWAS Discovery», Американский журнал генетики человека , 90 (2012): 7-24. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.11.029.

«Спустя еще пять лет, в 2017 году , количество значимых ассоциаций SNP для всего генома достигло 10 000» : Питер М. Висшер, «10 лет открытия GWAS: биология, функция и перевод», Американский журнал генетики человека , 101 (2017): 5–22. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.06.005.

« Консорциум психиатрической геномики … в настоящее время включает более 800 исследователей из более чем 40 стран» : Джером Брин и др., «Перевод результатов общегеномных ассоциаций в новую терапию для психиатрии», Nature Neuroscience , 19 (2016): 1392– 6. doi: 10.1038/nn.4411. Наследуемость SNP и близнецовой предрасположенности составляет 30% и 80% для шизофрении, 25% и 90% для биполярного расстройства, 20% и 40% для большого депрессивного расстройства, 25% и 75% для гиперактивности и 20%. процентов и 90 процентов для аутизма . Эти наследуемые SNP взяты из: Cross-disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, «Генетическая связь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP», Nature Genetics , 45 (2013): 984-94. doi: 10.1038/ng.2711. Наследуемость близнецовой ответственности взята из: Шизофрения : Патрик Ф. Салливан и др., «Шизофрения как комплексный признак – данные метаанализа исследований близнецов», Archives of General Psychiatry , 60 (2003): 1187-92. doi: 10.1001/archpsyc.60.12.1187. Биполярное расстройство : Ник Крэддок и Памела Склар, «Генетика биполярного расстройства: успешное начало долгого пути», Trends in Genetics , 25 (2009): 99-105 . doi: 10.1016/j.tig.2008.12.002. Большое депрессивное расстройство : Патрик Ф. Салливан, Майкл С. Нил и Кеннет С. Кендлер, «Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ», Американский журнал психиатрии , 157 (2000): 1552-62. doi: 10.1176/appi.ajp.157.10.1552.

Гиперактивность : Стивен В. Фараоне и Эрик Мик, «Молекулярная генетика синдрома дефицита внимания с гиперактивностью», Психиатрические клиники Северной Америки , 33 (2010): 159-80. doi: 10.1016/j.psc.2009.12.004. Аутизм : Кристин М. Фрайтаг, «Генетика аутистических расстройств и ее клиническая значимость: обзор литературы», Молекулярная психиатрия , 12 (2007): 2-22. doi: 10.1007/s10803-017-3141-1.

'Отчет [ GWA ] за 2014 г. из PGC для шизофрении, включил 30 000 случаев и выявил более сотни значимых ассоциаций по всему геному »: Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики, «Биологические данные из 108 связанных с шизофренией генетических локусов», Nature, 511 (2014) 421– 7. дои: 10.1038/nature13595.

К 2017 году PGC удвоилсячисло случаев и увеличил количество ассоциаций до 155» : Патрик Салливан и др., «Психиатрическая геномика: обновление и повестка дня», Американский журнал психиатрии , 175 (2018) 15-27. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17030283.

'Для биполярного расстройства... [t] количество значимых совпадений для всего генома увеличилось с нуля до тридцати » : Эли Шталь и др., «Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует 30 локусов, связанных с биполярным расстройством», bioRxiv (2017). дои: https://doi.org/10.1101/173062 .

« Большая депрессия закончиласьс медленным началом, только с одним значительным попаданием в анализ GWA из 20 000 случаев »: Роберт А. Пауэр и др., «Полногеномная ассоциация большой депрессии через стратификацию возраста начала: рабочая группа по тяжелому депрессивному расстройству психиатрической геномики. Консорциум», Биологическая психиатрия , 81 (2017): 325-35. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.05.010.

« В 2017 году PGC сообщилаанализ GWA более 100 000 случаев, в результате которого было выявлено 44 значительных попадания» : Рабочая группа по тяжелому депрессивному расстройству PGC, «Полногеномный анализ ассоциации определяет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии», bioRxiv (2017). дои: 10.1101/167577. Напротив, в 2016 г. анализ 75 000 случаев выявил 15 значимых ассоциаций: Craig L. Hyde et al., «Идентификация 15 генетических локусов, связанных с риском глубокой депрессии у лиц европейского происхождения», Nature Genetics, 48 ( 2016 ) : 1031-6. doi: 10.1038/ng.3623. Другое исследование GWA, в котором приняли участие 320 000 человек, добавило людей, которые просто сообщили, что обращались за помощью по поводу депрессии, и нашло 17 совпадений: Дэвид М. Ховард и др., «Ассоциативное исследование генома фенотипов депрессии в британском биобанке (n = 322 580) идентифицирует обогащение». вариантов возбуждающих синаптических путей», bioRxiv (2017). doi.org/10.1101/168732.

« Недавнее исследование гиперактивности GWA с 20 000 случаев сообщило о 12 совпадениях »: Ditte Demontis et al., «Открытие первых локусов значительного риска для всего генома для СДВГ», bioRxiv (2017). дои: https://doi.org/10.1101/145581 .

« В 1993 году. Было обнаружено, что аллель 4 АРОЕ тесно связана с болезнью Альцгеймера» : Элизабет Х. Кордер и др., «Генная доза аллеля аполипопротеина Е типа 4 и риск болезни Альцгеймера у

Late Onset Families', Science , 261 (1993), 921–923. doi : 10.1126/science.8346443.

«Анализ болезни Альцгеймера, проведенный GWA в 2013 г. » : Жан-Шарль Ламберт и др., «Мета-анализ 74 046 человек выявил 11 новых локусов предрасположенности к болезни Альцгеймера», Nature Genetics , 45 (2013): 1452-8. doi: 10.1038/ng.2802.

«По психологическим расстройствам сообщалось о более чем сотне исследований GWA» : Jacqueline MacArthur et al., «Новый каталог NHGRI-EBI опубликованных полногеномных ассоциативных исследований (каталог GWAS)», Nucleic Acids Research , 45 (2017) : doi: 10.1093/нар/gkw1133. ' Размеры обеспечивают большую мощность в исследованиях GWA, чем расстройства, потому что каждый человек имеет значение» . Исследование GWA 50 000 неотобранных индивидуумов может дать возможность обнаружить ассоциацию SNP с признаком, на долю которого приходится 0,1% дисперсии признака. Например, объяснение 0,1 процента дисперсии стоит половины балла IQ в знакомой метрике интеллекта, состоящей из показателей IQ, которые стандартизированы так, чтобы иметь среднее значение 100 и диапазон от 55 до 145 для 99 процентов населения. Но даже этого крошечного эффекта в 0,1% недостаточно. Следующим барьером для преодоления будет 0,01-процентная величина эффекта (например, менее 0,05 балла IQ), для чего потребуются выборки из 500 000 человек. Образцы такого размера находятся в стадии разработки.

Достижение этой вершины в 500 000 человек, которая кажется нелепо большой для психологических исследований, только откроет другую, еще более высокую вершину. Для обнаружения еще меньших эффектов потребуются миллионы образцов.

« Еще одним огромным преимуществом изучения размеров, а не расстройств, является то, что одна и та же выборка может быть использована для изучения многих признаков» . размеры.

Рост и вес являются архетипами количественных признаков. Оба имеют высокую наследуемость: 80% роста и 70% веса. Что касается роста, исследование GWA, в котором приняли участие более 250 000 человек, выявило 679 SNP, в значительной степени связанных с индивидуальными различиями в росте. Что касается веса, исследование GWA, в котором приняли участие более 300 000 человек, выявило 97 совпадений. Величина эффекта этих ассоциаций SNP ничтожно мала, за одним исключением. Что касается веса, то на один SNP приходится 1 процент дисперсии, что является самым большим эффектом, обнаруженным для любого количественного признака. Это SNP в гене FTO , описанный в предыдущей главе. Другие основные SNP для веса объясняют в среднем 0,03% различий между людьми в весе, что соответствует эффекту в 100 граммов. Рост показал несколько более сильные эффекты, хотя самый большой эффект SNP составил всего 0,28%. В среднем на верхние SNP приходится 0,07%, что соответствует влиянию роста на 0,05 см. Эндрю В. Вуд и др., «Определение роли общих вариаций в геномной и биологической архитектуре роста взрослого человека», Nature Genetics, 46 (2014): 1173-86. doi: 10.1038/ng.3097. Адам Э. Локк и др., «Генетические исследования индекса массы тела дают новое представление о биологии ожирения», Nature , 518 (2015): 197-U401. дои: 10.1038/природа14177.

«Первый прорыв был связан с маловероятной переменной: годами образования» : первое исследование GWA о годах обучения было опубликовано в 2013 году: Корнелиус А. Ритвельд и др., «GWAS 126 559 человек идентифицирует генетические варианты, связанные с уровнем образования». Наука , 340 (2013): 1467-71. doi: 10.1126/наука.1235488. Исследование GWA было обновлено в 2016 году: Айсу Окбай и др., «Полногеномное исследование ассоциации идентифицирует 74 локуса, связанных с уровнем образования», Nature , 533 (2016): 539-42. doi: 10.1038/ng.3552. Следующее обновление будет включать в себя выборку размером более 1 миллиона, которая выявила более тысячи значимых ассоциаций: Джеймс Дж. Ли и др., «Открытие генов и полигенное предсказание на основе полногеномного исследования ассоциаций образовательных достижений в 1.1». Million Individual», Nature Genetics , онлайн-публикация Advance (2018). doi: 10.1038/s41588-018-0147-3.

« Многие психологические черты вносят свой вклад в эту наследуемость, например, предыдущие достижения в школе и когнитивные способности, которые коррелируют на 0,5 с количеством лет обучения» : Ева Краполь и др., «Высокая наследуемость образовательных достижений отражает многие генетически обусловленные черты, а не только интеллект. ', Труды Национальной академии наук США , 111 (2014): 15273-8. doi: 10.1073/pnas.1408777111.

« Что касается интеллекта, исследования GWAимели лишь скромный успех, пока размер выборки не достиг почти 300 000, когда в 2018 году было сообщено о более чем 200 значимых ассоциациях» . к полногеномным полигенным показателям: новая генетика интеллекта», Nature Reviews Genetics , 19 (2018): 148–159. doi: 10.1038/nrg.2017.104. Самое последнее исследование GWA с размером выборки почти 300 000 человек находится на рассмотрении: Дженнифер Э. Сэвидж и др., Метаанализ геномных ассоциаций у 269 867 человек идентифицирует новые генетические и функциональные связи с интеллектом», Nature Genetics, 50 (2018 ) . ): 912-19. doi: 10.1038/s41588-018-0152-6.

' Что касается экстраверсии, исследование GWAиз 100 000 человек нашли 5 совпадений»: Min-Tzu Lo et al., «Полногеномный анализ черт личности определяет шесть геномных локусов и показывает корреляцию с психическими расстройствами», Nature Genetics, 49 (2017): 152–156. doi: 10.1038/ng.3736.

«Что касается невротизма, в исследовании GWA с размером выборки 300 000 было зарегистрировано более 100 совпадений» : Мишель Лучано и др., «116 независимых генетических вариантов влияют на невротическую черту личности у более чем 329 000 человек из британского биобанка», bioRxiv (2017): дои: 10.1101/168906. Для благополучия ... исследование GWA, в котором приняли участие почти 200 000 человек человек нашли 3 совпадения : Айсу Окбай и др., «Генетические варианты, связанные с субъективным благополучием , депрессивными симптомами и невротизмом, выявленные с помощью полногеномного анализа», Nature Genetics , 48 (2016): 624-32. doi: 10.1038/ng.3552.

« Появляются исследования GWA других интересных личностных черт»: Варун Уорриер и др., «Полногеномный метаанализ когнитивной эмпатии: наследуемость и корреляция с полом, нейропсихиатрическими состояниями и анатомией мозга», bioRxiv ( 2017 ) . дои: 10.1101/081844. Эми Э. Тейлор и Маркус Р. Мунафо. «Связи показателей генетического риска кофе с кофе, чаем и другими напитками в биобанке Великобритании», bioRxiv (2017). дои: 10.1101/096214. Жаклин М. Лейн и др., «Полгеномный ассоциативный анализ признаков нарушений сна, выявление новых локусов и выявление общей генетики с нейропсихиатрическими и метаболическими признаками», Nature Genetics , 49 (2016): 274-81. дои: 10.1038/ng.3749.

Винсент Дири и др., «Генетический вклад в самооценку усталости», Молекулярная психиатрия (2017). Предварительная онлайн-публикация. doi: 10.1038/mp.2017.5. Сэмюэл Э. Джонс и др., «Полногеномный анализ ассоциации у 128 266 человек выявил новые локусы утренней активности и продолжительности сна», PLoS Genetics , 12 (2016): e1006125. doi: 10.1371/journal.pgen.1006125.

« Полногеномное секвенирование – следующийбольшое дело в геномике» : Эрик Д. Грин и др., «Будущее секвенирования ДНК», Nature , 550 (2017): 179 81. doi: 10.1038/550179a.

«В ближайшие несколько лет у миллиарда людей будет секвенирован весь их геном, и эта информация о ДНК будет связана с электронными медицинскими записями» : Алкес Л. Прайс и др., «Прогресс и перспективы в понимании генетической основы распространенных заболеваний», Proceedings of the Royal Society B-Biological Sciences , 282 (2015): 2015–1684. doi: 10.1098/rspb.2015.1684. « Большинство генов влияют на большинство мозговых и поведенческих процессов » : в недавней статье предполагается, что генетические эффекты не просто сильно полигенны – они «омнигенны» в том смысле, что большинство генов влияют на большинство черт: Evan A. Boyle et al., «An Расширенный взгляд на сложные признаки: от полигенности к омнигенности», Cell , 169 (2017): 1177-86. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.038.

«Что мы знаем до сих пор, так это то, чтонекодирующие области могут быть вовлечены в регуляцию экспрессии генов» : гораздо труднее изучать экспрессию генов, чем унаследованные различия ДНК. Экспрессию генов, которая начинается с транскрипции ДНК в РНК, необходимо изучать в клетках определенных тканей (например, головного мозга) в определенном возрасте (например, внутриутробное развитие) в ответ на определенные условия окружающей среды (например, лекарства). Напротив, унаследованная последовательность ДНК одинакова во всех клетках любого возраста и во всех средах. Важно помнить, что все, что мы наследуем, – это последовательность ДНК. Эти унаследованные различия в последовательности ДНК ответственны за наследуемость. « Хотя эффекты отдельных SNP ничтожны, эти эффекты можно добавить, как мы добавляем элементы в тест, чтобы создать составную оценку… Я назвал эти наборы SNP » : Lee M. Butcher et al., «SNPs, Microarrays and Объединенная ДНК: идентификация четырех локусов, связанных с легким психическим расстройством, в образце из 6000 детей, Human Molecular Genetics , 14 (2005) : 1315-25. дои: 10.1093/hmg/ddi142.

Гадалка по ДНК

« После фальстарта исследований генов-кандидатов, которые не удалось воспроизвести, исследование GWA установило строгий критерий для сообщения о статистически значимых «попаданиях» путем исправления ассоциаций для миллиона тестов по всему геному». , поправка на миллион тестов означает, что значение P, используемое в исследованиях GWA, равно 0,00000005.

'Генотипы SNP подсчитываютсякак 0, 1 или 2, что указывает на количество «возрастающих» аллелей : например, FTO SNP на хромосоме 16 состоит из двух аллелей, Т и А. Аллель А связан с увеличением веса на три фунта. У каждого из нас есть два аллеля SNP, по одному на каждой из двух наших хромосом. Наш генотип для FTO SNP может быть ТТ, ТА или АА. Мы можем подсчитать количество аллелей А в генотипе, чтобы человек имел генотипическую оценку 0, 1 или 2, в зависимости от того, является ли его генотип ТТ, ТА или АА соответственно. Более высокий балл для этого SNP указывает на большую массу тела. Поскольку каждый аллель А добавляет в среднем три фунта, люди с генотипом ТТ в среднем на три фунта легче, чем люди с генотипом ТА, которые на три фунта легче, чем люди с генотипом АА. Именно это подразумевается под аддитивными генотипическими эффектами – каждый аллель А добавляет 3 фунта. Кроме того, как и в любой психологической шкале, каждый SNP необходимо суммировать в правильном направлении, чтобы общая полигенная оценка предсказывала больший вес. Аллель A FTO SNP связан с большим весом. Для других SNP в анализе веса GWA любой аллель, связанный с большим весом, считается за 1. Оценка полигенности каждого человека основана на том, имеет ли человек 0, 1 или 2 копии этого аллеля. Таким образом, более высокий полигенный балл предсказывает большую массу тела. ' Сколько SNP должно войти в полигенную оценку? ' : В исследованиях GWA средний размер эффекта высших ассоциаций SNP составляет около 0,01%. Это говорит о том, что для оценки полигенности требуется не менее 5000 SNP, чтобы учесть наследуемость в 50%, если средний размер эффекта составляет 0,01%. На самом деле потребуется намного больше, чем 5000 SNP, потому что размеры эффекта ассоциаций GWA включают ошибку. Как правило, в полигенные оценки включаются десятки тысяч SNP. Один из подходов состоит в том, чтобы продолжать добавлять SNP до тех пор, пока они увеличивают способность прогнозировать в независимых выборках : Jack Euesden et al., 'PRSice: Polygenic Risk Score Software', Bioinformatics , 31 (2015): 146-8. doi: 10.1093/биоинформатика/btu848. Полигенные оценки иногда включают все SNP: Cornelius A. Rietveld et al., 'GWAS of