Текст книги "Лекарственные психозы и психотомиметические средства"

Автор книги: Григорий Столяров

сообщить о нарушении

Текущая страница: 33 (всего у книги 37 страниц)

Резник и сотр., Киршнер и сотр. показали, что как у здоровых людей, так и у психически больных выделение продуктов обмена адреналина (в частности, метаболизм меченого адреналина) не изменяется под влиянием ипрониазида: блокирование окислительного дезаминирования ведет к компенсаторному усилению другого пути обмена катехоламинов – О-метилирования. В результате, в моче лиц, получивших ипрониазид, увеличивается удельный вес метилированных продуктов обмена катехоламинов, но инактивирование их происходит в обычных пределах и накопления катехоламинов в организме не происходит. Эти данные противоречат гипотезе о связи клинического эффекта ингибиторов МАО с накоплением свободных катехоламинов. Правда, в этих исследованиях речь идет об общем изменении обмена адреналина и норадреналина, тогда как эффект ингибиторов МАО может быть связан с избирательным торможением этого фермента в ЦНС (такое избирательное действие ряда ингибиторов МАО показано в эксперименте на животных). Между тем, метилтрансфераза – опять-таки по данным эксперимента – играет важную роль в расщеплении катехоламинов на периферии и мало влияет на их обмен в ЦНС. По данным Коста и сотр., блокирование метилтрансферазы не ведет к накоплению катехоламинов в головном мозгу, как это наблюдается при блокировании МАО.

Несмотря на то, что антидепрессивное действие ингибиторов МАО по мнению большинства исследователей связано с их способностью блокировать действие МАО, не все симптомы, наблюдающиеся в клинике, являются непосредственным следствием этого эффекта. В частности, не доказана связь артериальной гипотензии и токсического действия ряда этих препаратов на печень с торможением МАО. Возможно, влияние ингибиторов МАО на другие органы и системы, которому до сих пор уделялось мало внимания (за исключением терапевтического эффекта при грудной жабе), имеет значение и в клинике вызываемых ими психических изменений. В частности, де Майо нашел, что фенелзин увеличивает активность щитовидной железы как у человека, так и у животных, а влияние желез внутренней секреции, в том числе, щитовидной железы, на психику человека достаточно хорошо известно.

Суммируя все приведенные данные, можно сказать, что, хотя механизм действия ингибиторов МАО не может считаться полностью выясненным, имеется достаточно оснований связывать его с торможением МАО, а эффект этого последнего – с повышением тонуса симпатических центров головного мозга, наиболее вероятно – с повышением содержания в головном мозгу норадреналина. Роль изменений обмена серотонина менее вероятна. Частные механизмы, обусловливающие развитие психических нарушений при применении ингибиторов МАО, сколько нам известно, не исследованы, существует лишь общее предположение, что и они связаны, прежде всего, с нарушением обмена моноаминов в головном мозгу.

Серотонин и ДЛК (диэтиламид лизергиновой кислоты). Предположение о том, что нарушения обмена серотонина играют важную роль в механизме психотомиметического действия ДЛК, основаны почти исключительно на данных, полученных в эксперименте на животных. В опытах на изолированных органах – участке тонкого кишечника, матке крысы, ухе кролика – был обнаружен антагонизм ДЛК по отношению к серотонину. Однако дальнейшие эксперименты показали, что антагонизм, обнаруженный в опытах на изолированных органах, еще не доказывает наличия такого же антагонизма в целом организме. Вещества, устраняющие действие серотонина на ЦНС, не являются его антагонистами в опытах на периферических органах, а антагонисты серотонина в опытах на изолированных органах оказывают совершенно различное действие на поведение. Так, антагонистами серотонина, наряду с ДЛК, являются бром-ДЛК, обладающий слабым седативным действием, и хлорпромазин – мощное нейролептическое средство. Антагонизм серотонина и ДЛК был обнаружен и в опытах на животных in vivo. Серотонин предотвращает действие ДЛК на хроматофоры рыб, ДЛК блокирует нарушения дыхания и судороги, вызываемые у морских свинок серотонином, отмечено антагонистическое влияние серотонина и ДЛК на прессорные реакции у крыс, на сосуды почек, мускулатуру бронхов, полисинаптические рефлексы кошек.

Наибольший интерес представляют наблюдения, свидетельствующие об антагонистическом действии серотонина и ДЛК на уровне ЦНС. К таким экспериментам относятся смена картины депрессии на ЭЭГ после введения серотонина ее активированием при введении ДЛК, устранение под влиянием ДЛК тормозящего действия серотонина на условный рефлекс бегства у крыс и мышей и вызываемого серотонином потенцирования гексобарбиталового наркоза у крыс и мышей, устранение каталептического действия серотонина на собак и кошек. ДЛК тормозил способность митохондриев головного мозга крысы связывать серотонин. При обратном порядке введения серотонин подавлял вызванную ДЛК реакцию пробуждения у мышей, уменьшал действие ДЛК на моторные навыки и спонтанную двигательную активность собак.

Вулли сообщает, что в опытах на крысах только интрацеребральное введение серотонина предотвращало влияние ДЛК на поведение животных, тогда как подкожное или внутрибрюшинное его введение эффекта не оказывало, что подтверждает малую проницаемость гемато-энцефалического барьера для серотонина. В морфологических исследованиях показано, что патогистологическое изменения в двигательных ядрах черепно-мозговых нервов и в ретикулярной формации ствола головного мозга, возникающие при продолжительной даче серотонина, выражены значительно слабее, если животным (мышам) дают серотонин в сочетании с ДЛК. Серотонин и ДЛК оказывают одинаковое влияние на нейросекреторную систему гипоталамуса крыс, но при их комбинированном применении эффект не наступает.

Однако антагонизм ДЛК и серотонина обнаруживается не во всех случаях или носит частичный характер. Так, ДЛК не изменяет потенцирующего действия серотонина на сон, вызванный мепробаматом (мепротаном), по данным Маррацци и Харта серотонин и ДЛК оказывают одинаковое действие на синапсы, оба вещества усиливают сокращение сердца моллюска. В опытах Шошара и Мазуэ на крысах после введения ДЛК сохранялось действие серотонина на периферическую хронаксию, а после введения серотонина сохраняется действие ДЛК на корковую хронаксию. В гомогенатах головного мозга крыс ДЛК снижает тормозящее действие серотонина на холинэстеразу головного мозга, но не влияет на потенцирующее действие серотонина (серотонин в зависимости от срока инкубации либо тормозит, либо потенцирует действие холинэстеразы). В части опытов ДЛК оказывался то синергистом, то антагонистом серотонина. Это различие иногда зависело от дозы ДЛК, иногда же отмечался 2-фазный эффект – антагонизм ДЛК к серотонину сменялся синергизмом. Такие опыты были проведены как на изолированных органах, так и на животных.

Так, например, ритмические сокращения олигодендроглии, наблюдавшиеся Вулли и Шоу (см. выше) состоят из 2-х фаз. В первой фазе наблюдается увеличение и вакуолизация клеток, во второй – их сокращение. По отношению к 1-й фазе серотонин и ДЛК являются антагонистами, по отношению ко второй фазе – синергистами.

На основании этих данных было высказано предположение, что ДЛК вызывает нарушения поведения животных и психические нарушения у человека не благодаря антагонизму к серотонину, а вследствие потенцирования его действия В подтверждение этого нередко ссылаются на сходство между нарушениями поведения и вегетативной симптоматикой, вызываемыми у ряда экспериментальных животных ДЛК и большими дозами 5-ГТФ. Эвартс нашел, что у макак ДЛК и близкий по строению к серотонину буфотенин вызывают одинаковые как по картине, так и по длительности изменения поведения.

Результаты немногочисленных исследований, проведенных у людей, также дали неоднородные результаты. Усиление и большая продолжительность изменений ЭЭГ, вызываемых серотонином у психически больных, особенно у больных шизофренией, после приема ДЛК (Полони), значительное уменьшение выделения с мочой после приема ДЛК основного метаболита серотонина 5-ОИУК, обнаруженное как у здоровых людей, так и у психически больных Роднайтом и Мак-Илвейном. как будто свидетельствуют о синергизме серотонина и ДЛК.

Как серотонин, так и ДЛК в малых дозах потенцируют, а в больших тормозят псевдохолинэстеразу в сыворотке крови человека, что также говорит о сходстве их действия, хотя нет данных, подтверждающих связь между влиянием на холинэстеразу и психотомиметическим эффектом ДЛК. Вместе с тем, списано ослабление эффекта ДЛК при предварительной даче 5-ГТФ (наблюдения Бренджелмена и сотр.), а в некоторых наблюдениях реакция на ДЛК не изменялась ни при комбинации ДЛК с 5-ГТФ (хотя в этих случаях выделение 5-ОИУК с мочой возрастает), ни после приема ДЛК испытуемыми, предварительно получившими резерпин и ипрониазид (т. е. на фоне увеличенного содержания серотонина и катехоламинов в головном мозгу).

По данным Масуда у здоровых людей выделение с мочой 5-ОИУК после приема ДЛК не изменяется. Противоречивые результаты дали и попытки изменить реакцию на ДЛК с помощью антагониста серотонина BAS (бензил-аналог серотонина). Клее, Бертино и Каллауэй нашли, что BAS не влияет на эффект ДЛК, а Бенасси отметил ослабление реакции на ДЛК у больных, предварительно получивших BAS. У больных карциноидом тонкого кишечника с высоким содержанием в крови серотонина характер и интенсивность реакции на ДЛК остаются такими же, как у здоровых испытуемых. Это, впрочем, может быть обусловлено тем, что серотонин почти не проникает через гемато-энцефалический барьер.

Как на основной аргумент, свидетельствующий против (предположения о связи между психотомиметическим действием ДЛК и его влиянием на обмен серотонина, обычно ссылаются на опыты с бром-ДЛК или препаратом BOL-148. Этот препарат в опытах на изолированных органах, а также в некоторых экспериментах in vivo (по отношению к прессорному эффекту серотонина у крыс, его действию на сосуды почек и мускулатуру бронхов у кошек) оказался более сильным антагонистом серотонина по сравнению с ДЛК. На людях с илеостомией бром-ДЛК тормозил спазм кишки, вызываемый серотонином. Вместе с тем бром-ДЛК не является психотомиметическим средством и даже – напротив – оказывает седативное действие, что доказывает, что он достигает ЦНС и исключает возражение, что препарат оказывает только периферическое действие. Наличие центрального эффекта бром-ДЛК было продемонстрировано и в опытах на животных: бром-ДЛК уменьшал потребление кислорода в гомогенатах головного мозга морских свинок, тормозил синаптическую передачу транскаллозальных импульсов, правда в значительно больших дозах и менее постоянно, чем ДЛК (опыты на кошках), усиливал потенцирующее действие серотонина на вызываемый барбитуратами сон в опытах на крысах.

По поводу этого возражения нужно заметить следующее Во-первых, бром-ДЛК является более сильным антагонистом серотонина (чем ДЛК) лишь в опытах на изолированных органах или по отношению к периферическому действию серотонина. Антагонизм к серотонину, обнаруживаемый бром-ДЛК, на уровне ЦНС не продемонстрирован. В приведенных экспериментах бром-ДЛК усиливал действие серотонина (что наблюдалось и в ряде опытов с ДЛК) и его большее, по сравнению с ДЛК, влияние на обмен серотонина в ЦНС не показано. Во-вторых, хотя бром-ДЛК не вызывает столь резких и постоянных изменений психики, как ДЛК, и действует в значительно больших дозах, он может оказывать не только седативное действие, но и вызывать психические нарушения, обнаруживающие известное сходство с реакцией на прием ДЛК. Так, по наблюдениям Бертино, Клин и Вайнтрауба прием 32—64 γ/кг бром-ДЛК вызывал только у 3 из 10 здоровых добровольцев чувство беспокойства и внутренней напряженности, а после приема 128—256 γ/кг у 6 из 10 человек появлялось повышенное настроение, беспечность, иногда – тревога, необычно яркая окраска окружающих предметов, нарушение внимания, которые сохранялись 1—3 часа. По данным Салмоираги и Пейджа, психические нарушения могут возникать и при приеме значительно меньших доз бром-ДЛК – 5—7 γ/кг и усиливаются, если вместе с бром-ДЛК вводят серотонин в дозах, которые сами по себе не влияют на поведение. Значительные дозы бром-ДЛК (1 мг и более) могут усиливать реакцию на ДЛК. Вопрос о развитии перекрестного привыкания не вполне решен, отмечено как появление устойчивости к ДЛК после предварительного приема бром-ДЛК, так и отсутствие такого эффекта. По-видимому, эти разногласия зависят от разницы в дозах как бром-ДЛК, так и даваемых затем доз ДЛК. Наконец, известен случай психоза, весьма сходного с психозом, вызываемым ДЛК, который развился у здорового мужчины после приема 0,5 мг бром-ДЛК. Во время психоза наблюдались смена эйфории и страха, яркость окраски окружающих предметов, зрительные иллюзии, гиперакузия, изменения схемы тела, затрудненное выполнение психологических тестов при сохранной ориентировке в окружающем. Психоз длился около 7 часов с последующей астенией в течение 3 дней (наблюдение Ричардса и сотр.; единственный случай, который мы нашли в литературе). Таким образом, нельзя говорить об отсутствии психотомиметического действия бром-ДЛК. Безусловно, дозы бром-ДЛК, при которых появляются психические нарушения, значительно выше, чем дозы ДЛК (напомним, что психические изменения вызывает уже прием 1—2 γ/кг ДЛК, а иногда и меньше). Однако большинство психотомиметиков оказывает действие в дозах, значительно превышающих дозы ДЛК. Достаточно сказать, что обычная доза мескалина, ведущая к отчетливым изменениям психики, примерно в 5000 раз больше соответствующей дозы ДЛК.

По этим основаниям (психотомиметический эффект больших доз бром-ДЛК и отсутствие доказательств более сильного его влияния на обмен серотонина на уровне ЦНС по сравнению с ДЛК) мы полагаем, что опыты с бром-ДЛК не могут опровергнуть роли нарушений обмена серотонина в генезе психических нарушений, вызываемых ДЛК.

Разумеется, имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для того, чтобы утверждать, что нарушения обмена серотонина являются причиной или одним из основных механизмов психотомиметического действия ДЛК. Большинство доказательств получено в эксперименте на животных, не может быть безоговорочно перенесено на человека и, кроме того, носит косвенный характер. Результаты экспериментов не вполне однородны, хотя больше данных, свидетельствующих в пользу антагонистического действия ДЛК и серотонина на поведение. Этот антагонизм может быть и не специфичным и сводиться к противоположному характеру действия на ЦНС седативных средств, к которым, по-видимому, относится серотонин, и средств возбуждающих, к которым относится ДЛК. Однако роль взаимодействия ДЛК и серотонина остается вероятным предположением, нуждающимся в дальнейшей проверке.

Сведения о взаимодействии серотонина с другими психотомиметическими и лекарственными средствами Немногочисленны.

Мескалин в опытах на изолированных органах и in vivo (в эксперименте на животных) усиливает эффект серотонина, в частности, потенцирование под влиянием серотонина сна, вызванного барбитуратами. Амизил (бенактизин) является антагонистом серотонина в опытах на изолированных органах, но увеличивает содержание серотонина в гипоталамусе и таламусе экспериментальных животных. На вероятность связи психотомиметического действия бенактизина с нарушениями обмена серотонина указывает наблюдавшееся у испытуемых резкое падение выделения 5-ОИУК на высоте психических нарушений. Данные о влиянии тофранила на обмен серотонина недостаточны. На изолированных органах тофранил является антагонистом серотонина. В опытах на крысах отмечено увеличение содержания серотонина в головном мозгу, при этом по данным Джайермена тофранил увеличивает преимущественно количество связанного серотонина и меньше влияет на содержание свободного серотонина, общее же соотношение связанного и свободного серотонина не меняется. По данным Коста и сотр. тофранил препятствует снижению содержания серотонина, вызываемому резерпином. Эти наблюдения не подтверждаются другими исследователями, которые нашли, что содержание серотонина в головном мозгу снижается при сочетании тофранила с резерпином в такой же степени, как и после введения одного резерпина. Однако по Джайермену отношение связанного серотонина к свободному остается таким же, как и после введения одного тофранила (резерпин, наряду со снижением общего содержания серотонина, снижает и отношение связанного серотонина к свободному). Данные о центральном антагонизме тофранила и серотонина получены только у животных и недостаточно убедительны, в частности, противоречивы данные об антагонизме тофранила и резерпина на уровне ЦНС. У больных, лечившихся тофранилом, отмечено падение содержания серотонина в крови, но этот периферический эффект не может быть использован для объяснения взаимодействия серотонина и тофранила на уровне ЦНС. Данные о влиянии тофранила на МАО также противоречивы. Во всяком случае, имеющиеся в настоящее время данные не позволяют говорить о принципиальном отличии механизма действия тофранила от ингибиторов МАО.

В заключение кратко остановимся на вопросе о роли серотонина при психических заболеваниях.

Еще в 1954 году Вулли и Шоу высказали предположение, что шизофрения может быть вызвана либо недостатком, либо избытком серотонина. Вполне понятно, что возможность выявления нарушений обмена, лежащих в основе шизофрении, изучение патогенеза которой на протяжении десятилетий не дало ощутимых результатов, привлекла внимание многих психиатров. Большинство исследований обмена серотонина базировалось на определении выделения с мочой 5-ОИУК.

Оценка результатов подобных исследований несколько затрудняется тем обстоятельством, что нормальные цифры содержания 5-ОИУК в моче колеблются в довольно широких пределах. Все же почти все исследователи приходят к выводу, что нет существенней разницы в выделении с мочой 5-ОИУК у больных шизофренией по сравнению с больными другими нервными и психическими заболеваниями, а также психически и соматически здоровыми людьми, в том числе после нагрузки серотонином или его предшественником – 5-ГТФ. Не отмечено и существенной разницы в содержании серотонина в крови у здоровых людей и больных шизофренией. Правда, авторы некоторых из этих исследований столкнулись с тем же явлением, с каким сталкивались почти все исследователи, изучавшие ту или иную форму нарушений обмена при шизофрении: диапазон выделения 5-ОИУК и содержания серотонина в крови был у больных шизофренией больше, чем у здоровых; у части больных шизофренией цифры были выше, у части ниже, и наконец, у части больных – такими же, как в контрольных группах. Лечение и его эффект мало влияли на выделение 5-ОИУК с мочой. Результат этих исследований не является неожиданностью. Принцип диагностики шизофрении и отграничения ее от других заболеваний, а, следовательно, и состав больных, у которых производились эти исследования, в слишком большой мере зависят от точек зрения авторов, как известно, весьма существенно отличающихся друг от друга. Если к этому добавить, что формы проявления и стадии болезни могут быть весьма разнообразными, трудно ожидать получения однородных результатов. Все же Дж. Бускаино и Стефанаки, наиболее тщательно исследовавшим выделение 5-ОИУК при различных заболеваниях, с помощью хроматографии на бумаге удалось подметить некоторые особенности обмена серотонина при шизофрении. По их данным оказалось, что средние цифры содержания 5-ОИУК в суточной моче у больных шизофренией несколько выше, чем у здоровых, больных другими психическими, а также неврологическими заболеваниями. Если же выделить группы больных шизофренией в зависимости от формы и давности заболевания, различие становится еще более отчетливым. Так, у здоровых испытуемых суточная моча содержит в среднем 5,15 мг 5-ОИУК, максимально 9,2 мг. У больных шизофренией средняя цифра – 6,1 мг, но максимальная – 26 мг. При этом у недавно заболевших шизофреников средние цифры значительно выше, чем у здоровых – 8,3 мг, а у больных с большой давностью заболевания несколько ниже – 4,2 мг. Наиболее высокие средние цифры – 10,01 мг обнаружены у больных кататоничеокой формой шизофрении. Большая часть исследований выделения 5-ОИУК с мочой у здоровых и психически больных, проводилась однократно и без сопоставления с динамикой психического состояния больного. Значительно больший интерес представляют динамические исследования. Брюн и Химвич обнаружили у небольшой группы больных шизофренией совпадение ухудшения психического состояния с увеличением выделения 5-ОИУК, и успокоения – с падением выделения 5-ОИУК (хотя у 2 больных падение содержания 5-ОИУК не сопровождалось успокоением). Брюн и Пшайдт отметили наряду с усиленным выведением 5-ОИУК увеличение – при ухудшении состояния – содержания в моче триптамина и 3-индолуксусной кислоты. Интересно отметить, что эти изменения метаболизма индолов предшествовали изменению психического состояния больных и не зависели от того, сопровождалось ли ухудшение усилением двигательного возбуждения. Лунгберг пользовался повторными определениями выделения 5-ОИУК с мочой, сопоставляя их динамикой психического состояния больных, и варьировал лечение в зависимости от результатов этих исследований. Он получил при этом значительно лучшие результаты, чем при назначении лечения только на основании особенностей клинической симптоматики. Сходные данные приведены в работе Геллера. Точно так же динамическое исследование содержания серотонина в крови позволило Юсу и сотр. установить известную корреляцию между обменом серотонина и изменениями психического состояния больных. Они отметили, что острое психотическое состояние сопровождалось быстрым падением содержания в крови серотонина, которое по мере улучшения состояния больных постепенно повышалось, но оставалась низким у тех больных, состояние которых не улучшилось.

Все эти данные нуждаются в дальнейшей проверке, но они показывают, что нарушения обмена серотонина могут играть роль при психических заболеваниях.

Нарушения обмена серотонина отмечены при фенилпировиноградной олигофрении (уменьшение выделения 5-ОИУК), при циркулярной депрессии (повышение содержания серотонина в крови), но все эти данные немногочисленны и с трудом поддаются систематизации, так как усилия большинства исследователей были сосредоточены на изучении шизофрении. Лечебное применение серотонина при шизофрении изучалось в отдельных работах. Обычно оно сочеталось с другими методами лечения, что не позволяет сделать определенных выводов, хотя в литературе можно найти указания на благоприятный эффект лечения шизофрении сочетанием серотонина и нейролептических средств или 5-ГТФ с BAS. Впрочем, вряд ли можно найти лекарство, которое не было бы испробовано при шизофрении и не нашло бы сторонников, высказывавшихся за его применение.

При оценке данных об обмене серотонина следует иметь в виду, что серотонин содержится в различных органах и тканях и что количество его в ЦНС составляет весьма незначительную часть всего серотонина, тогда как выделение 5-ОИУК с мочой и содержание серотонина в крови отражают обмен серотонина в организме в целом. Напомним, что только 3—4% 5-ОИУК, обнаруживаемой в моче, образуется за счет метаболизма серотонина в головном мозгу (данные Эрспамера). Понятно поэтому, что даже значительное увеличение или уменьшение обмена серотонина в мозгу не может оказать существенного влияния на общее количество выделяющейся с мочой 5-ОИУК. Поэтому нормальные величины серотонина крови и 5-ОИУК в моче говорят только об отсутствии общих изменений метаболизма серотонина и не исключают возможности избирательного его нарушения в ЦНС.

Кроме того, 5-ОИУК является хотя и основным, но не единственным метаболитом серотонина. У здоровых людей около 40% а у больных шизофренией всего около 25% серотонина выводится с мочой в виде 5-ОИУК (Бускаино и Стефанаки). Следовательно, изменения выделения 5-ОИУК не отражают всех изменений обмена серотонина. С другой стороны изменения обмена серотонина могут происходить и при ряде соматических заболеваний, не сопровождающихся психическими нарушениями. Упомянем в качестве примера снижение содержания серотонина в крови у больных, подвергшихся резекции желудка, или при заболеваниях печени. На обмен серотонина и выделение 5-ОИУК может влиять и характер пищи (некоторые фрукты и овощи (бананы, грецкие орехи, помидоры и др.) содержат большое количество серотонина).

Одним из существенных возражений против гипотезы о роли серотонина в происхождении психических нарушений являются наблюдения над больными, страдающими карциноидом тонкого кишечника. Несмотря на то, что содержание серотонина в крови у этих больных во много раз выше, чем у здоровых людей, они не обнаруживают никаких психических нарушений, за исключением изменений психики, обычно наблюдаемых при тяжелых соматических заболеваниях. Это может быть связано с тем, что серотонин не проникает через гемато-энцефалический барьер, как это допускают многие исследователи. Повышенное содержание серотонина в крови в этом случае не должно влиять на обмен серотонина в головном мозгу. Большее количество съеденных бананов тоже может резко увеличить содержание серотонина в организме, но психические нарушения при этом, как известно, не наступают. Наблюдения, в которых внутривенное введение серотонина изменяло психическое состояние больных, указывает на то, что в некоторых случаях он может проникать через гемато-энцефалический барьер, но эти наблюдения относятся к психически больным, у которых повышенная проницаемость барьера может быть обусловлена их заболеванием. Возможно также, что увеличение поступления серотонина в ЦНС само по себе не вызывает психических нарушений, если не нарушены ни его связывание тканью мозга, ни расщепление. Лабори, Куаро и сотр. выдвинули гипотезу, согласно которой функциональное состояние нервных клеток зависит не от общего количества свободного или связанного серотонина, а от их соотношения, которое в случае карциноида кишечника не должно меняться. При постепенном и постоянном увеличении содержания серотонина, головной мозг может приспосабливаться к новым условиям, обнаруживая пониженную чувствительность к избытку серотонина. Интересен в этой связи случай, описанный Саузреном, Уорнером и сотр. У наблюдавшейся ими больней, у которой в течение ряда лет отмечались большие судорожные припадки, приступообразные состояния возбуждения и обездвиженности с последующей амнезией, эмоциональная лабильность, атаксия и дизметрия, содержание серотонина в крови было очень высоким (4,0 γ/мл, т. е. в 10—20 раз выше нормы). Дача этой больной в течение 4 дней 1 мг в день резерпина вызвала резкое падение содержания серотонина в крови (до 0,03 γ/мл), увеличение содержания в моче 5-ОИУК, а затем полное ее исчезновение. Одновременно у больной появились покраснение кожи, тремор, возбуждение, чувство, что она сходит с ума, усиление атаксии. Все эти симптомы исчезли после отмены резерпина и восстановления прежнего уровня серотонина в крови. Таким образом, эта больная обнаруживала пониженную чувствительность к избытку серотонина и повышенную – к его потере.

Данные экспериментов на животных, как и исследования здоровых и психически больных людей, приведенные в этой главе, указывают на то, что серотонин, являющийся нормальным продуктом жизнедеятельности организма, играет роль и в деятельности ЦНС. На это указывает как избирательная локализация в ЦНС, так и ряд данных, свидетельствующих о центральном действии экзогенного серотонина (при введении его в ЦНС), и об изменении психического состояния человека и животных под влиянием лекарств, изменяющих содержание серотонина в ЦНС. Следует отметить, что даже изменения обмена какого-нибудь одного вещества и действие на это вещество одного лекарственного препарата значительно сложнее, чем это может быть определено в клинике или эксперименте. В качестве иллюстрации этого положения приводим схему Джайермена:

Лекарство может: 1) тормозить или активировать синтез вещества, в данном случае – серотонина, 2) тормозить действие инактиватора, 3) блокировать связь вещества с рецептором, 4) высвобождать вещество из связанного неактивного состояния, 5) усиливать его связывание рецептором или превращение в неактивную форму или то и другое вместе и, наконец, одновременно действовать на несколько из перечисленных механизмов.

Понятно поэтому, что оценка обмена по выделению конечных метаболитов, которой обычно приходится ограничиваться при изучении обмена серотонина у человека, не может дать полного представления о действительных изменениях его обмена.

Роль, которую играет серотонин в ЦНС, окончательно не установлена. Наиболее распространенной и получившей наибольшее признание, является гипотеза Броуди и его сотрудников, которые считают серотонин нейрогормоном – медиатором трофотропной (парасимпатической) системы в головном мозгу, хотя далеко не все факты удается объяснить с помощью этой гипотезы.

Предположение, что нарушение обмена серотонина может сопровождаться психическими нарушениями и что при психических заболеваниях происходит нарушение обмена серотонина, весьма правдоподобно. По-видимому, не случайно многие психотомиметические средства оказались производными триптамина, весьма близкими по строению к серотонину.

Возможность образования некоторых из этих веществ – буфотенина и диметилтриптамина (ДМТ) в животном организме недавно показана. Возможно, что причиной психических нарушений является не просто недостаток или избыток серотонина, а образование патологических продуктов его обмена – близких или идентичных с уже известными психотомиметиками – буфотенином, ДМТ, ДЭТ, псилоцином (см. табл.).

Вместе с тем, мы считаем необходимым подчеркнуть, чтя попытка объяснить патогенез того или иного психического заболевания как следствие нарушения обмена серотонина вряд ли может при нынешнем уровне наших знаний, привести к успешному результату. Тем более, это относится к шизофрении – заболеванию с чрезвычайно пестрой, разнообразной симптоматикой, с разными типами течения и исхода относительно которого даже неизвестно, является ли оно вообще единым заболеванием или группой заболеваний. Большая частота и неблагоприятное в целом течение шизофрении делают психологически вполне понятным стремление психиатров возможно скорее разрешить проблему шизофрении. Это приводит к возникновению большого числа самых разнообразных гипотез, к которым относится и гипотеза Вулли и Шоу о шизофрении как следствии нарушения обмена серотонина. Как и следовало ожидать, эта гипотеза, которая с самого начала была мало обоснованной, не подтвердилась при проверке. В самом деле, Вулли и Шоу исходили из того, что поскольку нарушения обмена серотонина могут вести к психическим нарушениям, а резерпин, применяющийся как средство лечения шизофрении (но вовсе не являющийся специфическим методом ее лечения!) влияет на обмен серотонина, следовательно, нарушение обмена серотонина и является причиной шизофрении. Вывод этот вовсе не вытекает из посылок. Но вред гипотезы Вулли и Шоу заключается не только в том, что она не дала ничего существенно нового для понимания патогенеза шизофрении, но и в этом, что неудачные попытки, предпринятые в этом направлении, вызвали обратную реакцию – стали появляться голоса, полностью отрицающие значение нарушений обмена серотонина при психических заболеваниях, был даже создан термин «сказка о серотонине». Между тем вполне вероятно, что нарушения обмена серотонина – а может быть и других производных триптофана – участвуют в генезе психических заболеваний и что некоторые симптомы или синдромы связаны с этими нарушениями. Именно этот вопрос – вопрос о том, существуют ли определенные состояния или симптомы, при которых нарушен обмен серотонина, каков характер этих нарушений и можно ли их устранить, устраняя дефект обмена серотонина, и должен, по нашему мнению, явиться предметом изучения в настоящее время. Вряд ли будет найдено одно вещество, обмен которого обусловливает шизофрению или какое-либо другое психическое заболевание. Нарушения обмена при психозах, несомненно, более сложны, только при изучении взаимодействия целого ряда факторов может быть достигнуто понимание патогенеза психозов, но среди этих факторов, судя по имеющимся данным, определенное, может быть скромное, место будет принадлежать серотонину.