Текст книги "Инфекции, передаваемые половым путем"
Автор книги: Юрий Скрипкин
Соавторы: Галина Шарапова,Генрих Селисский
Жанр:
Медицина
сообщить о нарушении
Текущая страница: 17 (всего у книги 26 страниц)
Глава 6. Острый вирусный гепатит
Острое заболевание, характеризующееся а) неодновременным появлением симптомов и б) желтухой или повышением уровня сывороточной аминотрансферазы.
Гепатит А
Причиной гепатита А является вирус гепатита А (ВГА), который размножается в печени и выделяется из организма с фекалиями. Наивысшая концентрация вируса в кале обнаруживается в промежутке времени от 2 нед до появления клинических признаков и в первую 1-ю неделю после их возникновения. В этот период вирус также определяется в сыворотке крови и в слюне, но в более низкой концентрации. Наиболее распространенным способом передачи ВГА является фекально-оральный, при тесных бытовых контактах или при половых общениях, а также через зараженную пищу или воду. Передача возбудителей инфекции половым путем может произойти при орально-анальных контактах как с гетеросексуальными, так и однополыми партнерами. Т. к. в остром периоде инфекции наблюдается вирусемия, ВГА может передаваться через кровь. Несмотря на то, что ВГА присутствует в слюне в небольших количествах, слюна может быть источником инфекции.
В 1995 г. в США насчитывалось 31582 больных гепатитом А. Наиболее часто передача возбудителей инфекции происходила при тесном бытовом или половых контактах с лицом, инфицированным ВГА, после ухода за больным, на работе или после недавней заграничной поездки, после гомосексуальных контактов, употребления инъекционных наркотиков и ассоциировалась с пищевой или водной вспышкой. В Нью-Йорке гомосексуальные мужчины с острым вирусным гепатитом имели больше неизвестных им половых партнеров и, вероятно, чаще вовлекались в групповой секс. Показана связь между частотой использования орально-анального контакта (оральная роль) и дигитально-ректального контакта (дегитальная роль) и возникновения данного заболевания (Donald Cefather, 1990).
Поскольку гепатит А не сопровождается хронизацией инфекции, лечение проводится в основном поддерживающее (эссенциале – аллофол, фламин, легален, карсил, лепратек и др.). Госпитализация необходима лишь при быстро развивающейся печеночной недостаточности.
Профилактика.
Выпускается два вида препаратов, доступных для профилактики гепатита А: иммуноглобулин (ИГ) и вакцина. Иммуноглобулин – это раствор, содержащий антитела, полученные из человеческой плазмы с добавлением этанола, который также инактивирует ВПЧ и ВИЧ. При внутримышечном введении до заражения или в течение 2 нед после заражения ИГ способен более, чем в 88% случаев предотвратить гепатит А. Назначение И Г рекомендуется при различных ситуациях возможного заражения, включая применение у лиц, бывших в контакте половом или бытовом с пациентами, имеющими гепатит А. Продолжительность защитного эффекта относительно короткая (3-6 мес. и зависит от дозы.
Инактивированные вакцины против гепатита А применяются в США с 1995 г. Эти вакцины безопасны, имеют высокую иммуногенность и эффективность, обеспечивают более длительную защиту от гепатита А, чем ИГ. Первая доза вакцины обеспечивает иммунитет у 99-100% лиц; вторая доза обеспечивает более длительную защиту.
Вакцинация до заражения. Профилактическая вакцинация показана для следующих групп риска: мужчины, вступающие в половые контакты с мужчинами (как подростки, так и взрослые), женщины, применяющие орально-генитальные контакты, наркоманы, использующие инъекционные и неинъекционные наркотики. Кроме того, она показана если местные эпидемиологические данные свидетельству ют о прошедшей или происходящей вспышке гепатита А среди лиц относящихся к этим группам.
Вакцинация после заражения. Лицам, которые были инфицированы ВГА (т. е. бывшие в тесном половом или бытовом контакте с лицами, имеющими гепатит А) и которые не были до этого вакцинированы, следует назначить одну дозу ИГ внутримышечно (0,02мг/ кг) как можно быстрее, но не позже 2 нед после подозрительного контакта. Лицам, которым была введена хотя бы одна доза вакцины гепатита А. по крайней мере, за 1 мес. до подозрительного контакта, не нужен ИГ. ИГ должен быть назначен как можно быстрее, но он неэффективен через 2 нед после заражения.
Гепатиты В, С и D
Эти болезни являются распространенными ЗППП. Передача половым путем происходит у 30-60% лиц, наблюдающихся в США в последние 10 лет. Среди инфицированных взрослых в 1-6% случаев развивается хроническая инфекция. Эти лица – источники заболевания и принадлежат к группе риска смертельных осложнений гепатита В. По проведенным в США оценкам гепатит В ежегодно является причиной 6000 смертей от цирроза печени и гепатоклеточной карциномы.
Риск перинатальной передачи вируса ГВ новорожденным от инфицированных матерей составляет 10-85% в зависимости от активности антигена вируса гена типа В у матери. Инфицированные новорожденные становятся носителями ГВ, входят в группу риска развития хронического заболевания печени. Даже при отсутствии инфицирования дети инфицированных матерей подвержены высокому риску заражения контактно-бытовым путем в течении первых 5 лет жизни.
Лабораторные критерии диагноза
Гепатит А:
положительный тест IgM к вирусу гепатита А (анти-HAV)
Гепатит В:
1. положительный тест на IgM к ядерному антигену вируса гепатита В (НВс) или положительный тест на поверхностный антиген (HBsAg);
2. отрицательный тест на IgM анти-HAV.
Гепатит С:
1. уровень сывороточной аминотрансферазы выше средней границы нормы более чем в 2,5 раза
2. тест на IgM анти-HAV – отрицательный
3. тест на IgM анти-НАс – отрицательный (если сделан) или HBsAg – отрицательный
4 тест на антитела к вирусу гепатита С (анти-HAV) – положительный, подтвержденный.
Гепатит ни-А, ни-В:
1. уровень сывороточной аминотрасферазы выше средней границы нормы более чем в 2,5 раза
2. тест на IgM анти-HAV – отрицательный
3. тест на IgM анти-НВс – отрицательный (если сделан) или HBsAg – отрицательный
4. тест на анти-HCV – отрицательный (если сделан)
Гепатит дельта:
1. положительные тесты на HBsAg или IgM анти-НВс и положительный тест антитела к вирусу гепатита дельта.
Лечение.
Специфического лечения не существует. Обычно проводится дезинфекция и симптоматическое лечение. В течение последних 4 лет было изучено множество противовирусных препаратов для лечения хронического ГВ. Альфа-интерферон эффективен в 40% случаев при хроническом ГВ преимущественно у лиц, которые заразились будучи взрослыми. Показана эффективность антиретровирусных препаратов при ГВ (например, ламивудина) и исследования в этой области продолжаются. Цель антиретровирусной терапии – остановить репликацию вируса ГВ. Критерием эффективности лечения можно считать нормализацию результатов печеночных проб, улучшение показателей биопсии печени и полученные отрицательные результаты серологической реакции на HBsAg, вместо ранее определяемой положительной реакции. Наблюдения за пациентами, получавшими лечение альфа-интерфероном, выявили, что ремиссия хронического гепатита В продолжительна.
Профилактика.
Хотя методы, используемые для профилактики других ЗППП должны предотвращать заражение и ВГВ, иммунизация против гепатита В является наиболее эффективным способом предупреждения этой инфекции.
Вакцинация лиц, имеющих ЗППП в анамнезе, – часть всеобщей стратегии ликвидации гепатита В в США. Эта стратегия также включает: профилактику пренатальной инфекции посредством рутинного скрининга всех беременных, рутинную вакцинацию всех новорожденных, вакцинацию более старших детей подверженных высокому риску инфицирования (например, наркоманов или жителей тех районов страны, в которых ВГВ-инфекция находится на высоком или среднем уровне эндемичности), вакцинация взрослых с высоким риском заболеваний печени.
Вакцинация взрослых с высоким риском приобрела первостепенное значение для профилактики ГВ в США. Все лица, посещающие клиники ЗППП, или лица с множественными половыми партнерами, половые партнеры лиц с хронической ВГВ-инфекцией, наркоманы, алкоголики подлежат вакцинации от гепатита В. Им внушают необходимость принятия мер, снижающих данный риск заражения (т. е. использование презервативов, применения нестерильных игл и шприцев и т. д.). Особому вниманию подлежат лица, которым недавно диагностировано любое из ЗППП, имеющие более одного полового партнера в последние 6 мес., посетители клиники ЗППП и проститутки.
Глава 7. Смешанные инфекции урогенитальной области
Установлено, что в подавляющем большинстве случаев манифестные формы хламидиоза или трихомониаза сочетаются с другими ЗППП и особенно часто с папилломавирусной инфекцией человека. (Кубанова А. А. и др. 1996). Заболевания, обусловленные смешанной инфекцией, клинически протекают тяжелее, длительнее и на их фоне чаще возникают различные осложнения. Это обстоятельство объясняется рядом социальных и патогенетических факторов. Среди них первоочередного внимания заслуживают поведенческие установки – сексуальная активность, частота смены половых партнеров и их число, возраст, в котором начата половая жизнь, бытовые привычки, а также гормональный и иммунный статус, гинекологический и/или урологический анамнез (наличие ЗППП в прошлом и результативность их лечения).
Смешанные инфекции не всегда наблюдаются в манифестной форме. Полагают, что результатом их сочетанного влияния является хронизация процесса, формирование стойких воспалительных (чаще уже неспецифических) изменений со стороны мочеполовой сферы и значительные трудности в проведении терапевтических мероприятий. Благодаря исследованиям последних 2-3 лет дополнительно доказано, что каждая из инфекций мочеполовых органов влияет на развитие манифестных проявлений ВИЧ-инфекции, подавляя Т– и В-клеточные звенья регуляции иммунитета, истощая буферную емкость среды и вызывая микробиоценоз из-за постоянного поступления продуктов воспаления, детрита ткани и клеток, снижения защитных свойств слизистых оболочек и секрета железистого аппарата мочеполовых путей, обусловливая развитие патологического аутоиммунного состояния (Кубанова А. А. с соавт., 1996). Одним из наиболее часто констатируемых ЗППП, сопровождающихся высоким риском развития осложнений, является бактериальный вагиноз, который оценивается как одно из главных условий, способствующих распространению ЗППП и особенно генерализации папилломавирусной инфекции человека (ВПЧ). Объясняется этот феномен достоверной корреляцией между ДНК ВПЧ и повышенной активностью анаэробной флоры: гарднерелл, бактероидов, пептострептококков, микроорганизмов рода мобилинкус и др., а также выраженным цитопатическим действием цитотоксина микроорганизменных патогенов на защитную функцию эпителия (Коршунов В.М., Кафарская Л.Р. и др., 1995). Так как при этих условиях любые гинекологические и урологические манипуляции и даже щадящая криодеструкция кондилом могут быть потенциально опасными из-за возникновения или развития воспалительного или неопластического процесса, предлагается:
1. всестороннее обследование для выявления ассоциированных ЗППП и их лечение;
2. коррекция иммунного статуса в процессе лечения;
3. применение максимально щадящего метода деструкции с дозированной криокоагуляцией (температура воздействия около минус 180-190°С);
4. сразу после криокоагуляции местное использование антимикотических и противомикробных препаратов, своевременное и безболезненное удаление остатков коагулированной ткани;
5. применение местно средств в виде кремов или мазей противовирусного действия, способствующих также быстрой эпителизации эрозированных участков.
Учитывая сложность кофакторных взаимоотношений в патогенезе смешанных инфекций урогенитальной области, рекомендуется в их комплексном лечении объединить усилия дерматовенерологов, вирусологов, микробиологов, онкологов и фармацевтов.
Несмотря на отсутствие патогномоничных признаков ЗППП, комплексный анализ тех или иных признаков позволяет поставить диагноз с высокой степенью достоверности.
Воспалительные заболевания органов малого таза
Клинический синдром, являющийся результатом распространения микроорганизмов из влагалища и канала шейки матки в эндометрий, маточные трубы и/или смежные структуры. У женщин, жалующихся на боли в нижней части живота, причиной которых не являются другие состояния (такие, как внематочная беременность, острый аппендицит, функциональные боли), должны присутствовать все следующие клинические признаки:
• болезненность при пальпации нижней части брюшной стенки;
• болезненность при изменении положения шейки матки, обнаруживаемая при бимануальном исследовании;
• болезненность в области придатков матки. Кроме перечисленных, должен также присутствовать хотя бы один из следующих признаков:
• случай заболевания соответствует клиническому определению гонореи или хламидиоза;
• температура тела превышает 38 °С;
• лейкоцитоз;
• гнойная жидкость в брюшной полости, полученная при пункции прямокишечно-маточного углубления или при лапароскопии;
• тазовый абсцесс или воспалительный конгломерат при бимануальном исследовании или УЗИ;
• пациентка была в сексуальном контакте с партнером, у которого установлен диагноз гонореи, хламидиоза или негонококкового уретрита.
Глава 8. Венерическая лимфогранулема
Венерическая лимфогранулема (син.: паховая лимфогранулема, 4-я венерическая болезнь, болезнь Никола-Фавра, венерический паховый лимфогранулематоз, венерическая лимфопатия, тропический, климатический бубон) – хроническое заболевание, передающееся половым путем. Широко распространено в Африке, Азии, Австралии, Южной и Латинской Америке. Периодически встречается в городах Северной Америки, Европы и России.
Этиология. Заболевание вызывается одним из трех серотипов Clamydia trachomatis: L-1, L-2, L-3. Эти серотипы трудно дифференцировать от серотипов, вызывающих трахому и урогенитальный хламидиоз.
Возбудитель проникает только через поврежденную кожу и слизистые оболочки. От места внедрения возбудитель попадает в лимфатические пути, вызывая явления тромболимфангита, перилимфангита и перилимфаденита.
Эпидемиология. Инфицирование происходит при половых контактах, и реже в бытовых или производственных условиях. Передача инфекта возможна прямым путем при непосредственном контакте и косвенно через предметы бытового обихода, интимного туалета, инструментарий, загрязненные гнойными выделениями.
Клиника. Инкубационный период составляет 3-7 дней, но может удлиняться до 4-6 нед. Первичный аффект – эрозия, язвочка, папула или пустула на фоне резко отечного, эритематозного основания. Нередко наружной манифистации заболевания предшествуют продромальные явления: субфебрильная температура, недомогание, мышечная и суставная боль. Первичные элементы могут быть единичными или множественными. Они безболезненны, быстро исчезают и часто остаются незамеченными. Наиболее частая их локализация у мужчин на головке полового члена, наружной или внутренней поверхности крайней плоти, в межъягодичной складке, на мошонке; у женщин – на больших и малых половых губах, стенке влагалища, на шейке матки. Возможно и экстрагенитальное возникновение первичного аффекта, например, на губах, языке, слизистой оболочке гортани. Через несколько дней после появления первичные элементы эрозируются или изъязвляются, но имеют тенденцию к самопроизвольному разрешению.
Спустя 1,5-2 мес. наступает вторичный период болезни, манифестирующий симптомами распространения и генерализации процесса, лимфатические узлы резко увеличиваются в размерах – поли– и периаденит. Затем наступает их гнойное расплавление с образованием глубоких язв, свищей, из которых выделяется обильное гнойно-кровянистое содержимое. Часто происходит распространение инфильтративного процесса в глубжележащие органы и ткани, метастическое поражение отдаленных лимфатических узлов, внутренних органов, костей, суставов. Активная диссеминация процесса у части больных проявляется поражением кожи в виде полиморфных эффлоресценций, напоминающих многоформную экссудативную эритему, узловатую эритему или аннулярную гранулему. В дальнейшем при отсутствии лечения или нерациональной терапии присоединяются эндогенная интоксикация (потеря аппетита, гипертермия), флебиты, ириты, кератиты, менингиты, поражения печени, почек, селезенки, легких, костей, суставов, сопровождающиеся высокой СОЭ, лейкоцитозом, лимфопенией и моноцитозом.
Поздние симптомы венерической лимфогранулемы, развивающиеся через 1-3 года от начала заболевания, приблизительно у 20% больных объединяют термином «аногениторектальный синдром», условно выделяемый как третичный период заболевания. Характерными симптомами этого периода являются проктоколиты, гиперплазия периректальной лимфоидной ткани. Позднее присоединяются периректальные абсцессы, ректовагинальные, анальные свищи, стриктуры уретры, стеноз прямой кишки. Последующие рубцовые деформации с келоидизацией, язвами, фистулезными ходами, гениторектальным анастомозом объединяют общим термином «эстиомен», или гениторектальная слоновость, протекающая с нарушением функции всех тазовых органов. Одновременно активизируются и системные нарушения в форме артралгий, артропатий (поздний лимфогранулематозный полиартрит), вторичной анемии, гепатолиенального синдрома, менингоэнцефалита.
Диагноз основывается на характерной клинической симптоматике, данных анамнеза о пребывании в эндемичных регионах. Подтверждается диагноз результатами бактериоскопического, бактериологического анализа, серологическими тестами с применением ИФА и положительной кожной пробой Фрея. Положительная реакция Гате-Папакоста – свертывание в течение 24 ч свежей сыворотки крови больного при добавлении 40% формалина. Антиген Фрея представляет собой специально обработанный в тепловом режиме гной из невскрывшихся бубонов. За рубежом и отечественной промышленностью выпускаются стандартизованные, готовые к применению антигены. Препарат в количестве 0,1 мл вводят внутрикожно в среднюю треть сгибательной поверхности предплечья. Результат (появление папулы, папуловезикулы) отмечают через 48-72 ч. При положительном результате появляется один из названных элементов размером б-15 мм.
Реакция связывания комплемента (РСК) с хламидийным антигеном является весьма чувствительной, но не строго специфичной. Она становится положительной на 3-4-й нед после заражения. Подтверждает диагноз венерической лимфогранулемы титр РСК 1:64 и выше (Me Leiland В. A., Anderson P. С., 1976). Применяются и разрабатываются новые серологические тесты для диагностики венерической лимфогранулемы, например, имунофлюоресцентный метод, реакция радиоизотопной преципитации с моноклональными антигенами и иммуноферментный анализ.
Венерическую лимфогранулему дифференцируют с сифилисом, мягким шанкром, паховой гранулемой, герпесом, туберкулезом кожи, хронической язвенной вегетирующей пиодермией, туляремией, лимфогранулематозом, злокачественными опухолями, актиномикозом.
Лечение направлено на причину заболевания и на профилактику келоидизации, деформирующих рубцов. Этиотропная терапия показана в первую очередь. Наиболее эффективными являются антибиотики тетрациклинового ряда. Назначают доксициклин по 100 мг внутрь, 2 раза в сутки в течение 3 нед; олететрин – 2 г/сутки, 2-3 нед перорально; эритромицин по 500 мг 4 раза в сутки внутрь, 3 нед. В качестве патогенетических средств используют иммунокорригирующие препараты – метилурацил, левамизол (декарис), циклоферон, иммунофан и др. Также применяют витамины, ангиопротекторы, проводят физиотерапевтические процедуры.
Полагают, что может быть эффективен азитромицин (сумамед) в увеличенных дозах, назначаемых в течение 2-3 нед.
Прогноз при ранних формах венерической лимфогранулемы благоприятный; при поздних формах менее благоприятный, т. к. имеют значение глубина, интенсивность воспаления и степень вовлечения в процесс внутренних органов. Возникновение повторных случаев заболевания не зарегистрировано.
Профилактические мероприятия: выявление и лечение источников заболевания и половых партнеров, контрольное наблюдение за пациентами после проведенного лечения, профилактические осмотры населения в эндемичных регионах.
Глава 9. Паховая гранулема
Паховая гранулема (син.: венерическая гранулема, тропическая паховая гранулема, язвенная гранулема половых органов, склерозируюшая гранулема, 5-я венерическая болезнь, донованоз) – хроническое рецидивирующее заболевание с преимущественной локализацией поражения в урогенитальной области. Чаще встречается в Индии, в южных областях Китая, Гвинее, Индонезии, Южной и Латинской Америке, в Австралии и Африке. Описаны случаи болезни в США, Франции, Испании, Португалии, Турции.
Этиология. Возбудитель заболевания – палочка Арагана – Вианны, или Calymatobacteruim granulomatis, впервые описан Донованом (1905) и с тех пор называется тельцем Донована. Это плеоморфные палочки с закругленными концами, имеющие овоидную или бобовидную форму, образующие капсулу, грамотрицательные. Природа возбудителя окончательно не исследована. Ряд микробиологов полагают, что этот микроорганизм ближе к роду Klebsiella.
Клиника. Впервые паховая гранулема клинически описана Маc Leod в 1882 г. под названием «серпигинирующая язва половых органов».
Инкубационный период зависит в значительной степени от реактивности организма и может варьировать от 24 ч до 6 мес. и более. Первичный аффект, или гранулематозный шанкр, начинается с островоспалительного узелка – папулы или пустулы, которые быстро изъязвляются. В результате аутоинокуляции по периферии первичного аффекта возникают дочерние язвы – сателлиты, часто сливающиеся с образованием серпигинирующих участков с полициклическими очертаниями. Дно язв яркое, сочное, бархатистое, покрытое скудным серозно-гнойным или сукровичным отделяемым с неприятным зловонным запахом. Края язв отечные, гиперемированные, несколько приподнятые, болезненные.
Заболевание встречается у женщин и мужчин приблизительно одинаково часто. Основной локализацией процесса являются половые органы и анальная область. Значительно реже наблюдается экстрагенитальная локализация – в области паховых складок, на щеках, губах, шее, туловище, волосистой части головы, а также на слизистых оболочках носа, рта, гортани, глотки. Эти поражения обильно васкуляризированы (вид красной говядины), легко кровоточат при контакте. Несмотря на клинически выраженный язвенный распад тканей, значительных изменений в общем самочувствии не происходит. Незначительно выражена и реакция регионарных лимфатических узлов. При расположении очагов язвенных гранулем в паховых областях с отеком окружающих тканей может возникнуть впечатление увеличенных лимфатических узлов. Но сами лимфатические узлы в процесс не вовлекаются и потому данный симптом именуется псевдобубоном. В зависимости от особенностей симптоматики выделяют следующие разновидности процесса: язвенная, веррукозная, гипертрофическая и некротическая. При диссеминации возникают поражения печени, селезенки, костей, суставов, легких. В тяжелых случаях возможно развитие септического состояния с лихорадкой, анемией, интоксикацией и летальным исходом. Хроническое рецидивирующее течение при отсутствии рационального лечения или вообще без лечения продолжается от 2-3 до 30-40 лет. При этом возможны тяжелые осложнения – псевдоэлефантиаз половых органов, стриктуры уретры, деформация анальной области, парапроктит, проктит, деструкция влагалища и наружных половых органов.
Дифференциальный диагноз проводят со злокачественными новообразованиями, вторичным сифилисом, венерической лимфогранулемой, амебиозом, мягким шанкром на основании обнаружения возбудителя бактериоскопическим методом (окраска мазков по методу Романовского-Гимзы), т. к. возбудитель паховой гранулемы не культивируется на стандартных питательных средах.
Лечение. Терапия прекращает прогрессирующую деструкцию тканей, хотя для окончательного разрешения инфильтрации и язвенной деструкции требуется длительное лечение. Рецидив может возникнуть через 6-18 мес, несмотря на эффективность начальной терапии.
Рекомендуемые схемы лечения.
Триметоприм-сульфаметоксасол (бисептол, бактрим, септрим) по 2 табл. 2 раза в сутки, не менее 3 нед. Доксициклин 100 мг перорально 2 раза в сутки, не менее 3 нед. Лечение необходимо продолжать до полного регресса очагов.
Альтернативные схемы.
Ципрофлоксацин 750 мг внутрь 2 раза в сутки, 3 нед. Эритромицин 500 мг внутрь 4 раза в сутки, 3 нед. Стрептомицин по 1 г внутримышечно 1 раз в сутки в течение 1-3 нед. Если не наступает улучшение в первые несколько дней, рекомендуется добавить гентамицин 1 мг/кг внутривенно каждые 8 ч.
Пациенты должны находиться под клиническим наблюдением до разрешения признаков заболевания.
Лица, имевшие половые контакты с больными паховой гранулемой, должны быть обследованы и пролечены если они имели половые контакты в течение 60 дней до возникновения процесса, и при наличии у них симптомов и признаков данной болезни. Беременные и кормящие женщины должны получать эритромицин (сульфаниламиды в этом состоянии противопоказаны). В тяжелых случаях возможно введение гентамицина по описанной схеме.
Лица с ВИЧ-инфекцией и паховой гранулемой лечатся по приведенным схемам с обязательным добавлением внутривенно гентамицина по 1 мг/кг каждые 8 ч в течение 3-5 сут.
Профилактика включает общегосударственные социальные меры по обеспечению медицинским обслуживанием диспансерного типа населения эндемичных зон.