Текст книги "Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле."

Автор книги: Арман Мари Леруа

сообщить о нарушении

Текущая страница: 8 (всего у книги 27 страниц)

Использование конечностей

Фрагменты мифов, фольклора и традиционных представлений, доставшиеся нам в наследство от донаучной эры, подобны следам, которые оставляют на песке убегающие волны: лишенные силы и значения, они тем не менее воспроизводят некий порядок вещей. Как и первые – замутненные временем и запутанными причинно-следственными связями, они при всем том несут на себе отпечаток законов природы. Безусловно, важно, что в этих популярных историях, независимо от их происхождения, никакие другие части человеческого тела так не подвержены уродствам, как конечности. В греческой мифологии был только один олимпиец, наделенный телесным уродством, – хромоногийГефест. Брошенный Герой (своей матерью), обманутый Афродитой (своей женой) и с презреньем отвергнутый Афиной (страстью к которой был одержим), он тем не менее научил людей тайнам работы с металлом и стал богом ремесленников и кузнецов. На черно-краснофигурной керамике он обыкновенно изображается с врожденной двусторонней деформацией стопы – talipes equinovarus, или двусторонней косолапостью. [93]93
  В одной из статей (Bazopoulou-Kyrkanidou, 1997) убедительно доказывается, что хромота Гефеста обычно объясняется косолапостью. По предположению Эйтермана (Aterman, 1999), уродство Гефеста связано с ахондроплазией, как у египетского божества Птаха (об этом более подробно см. в главе 5), или с невритом, вызванным отравлением мышьяком. Это приобретенное заболевание, встречающееся у кузнецов. Разные точки зрения вовсе не исключают друг друга, поскольку иконография несомненно эволюционировала с течением времени.  – прим. авт.


[Закрыть]Эдип, самый знаменитый из изуродованных смертных, носил соответствующее имя. [94]94
  Эдип по-гречески означает "опухшая нога". – прим. перев.


[Закрыть]

Новые легенды возникают даже в наши дни. В середине 1960-х годов чиновник родезийского министерства по делам аборигенов заявил, что знает племя людей с двупалыми ступнями, обитающее в труднодоступных районах долины реки Замбези. Его описания напоминали рассказы Плиния Старшего о сказочных расах людей из Эфиопии и Индии. По его словам, их называют по-разному: уадома, вадома, дома, ваньяи, талунда или совсем уж экзотически – "страусоногие люди". Это примитивная, изолированная группа охотников-собирателей, которые благодаря своим удивительным ногам могут бегать очень быстро, как газели. Достоверность рассказу придавала фотография одного вадома, демонстрирующего свою примечательную ногу. В 1969 году та же самая фотография появилась в газете "Сандерболт", издаваемой Национальной партией борцов за права штатов, [95]95
  Крайне правая партия, играющая малозначащую роль в политике США, основана в 1948 году в Ноксвилле, штат Теннесси, на принципах ксенофобии, антисемитизма и расовой ненависти. – прим. перев.


[Закрыть]с комментарием, что коль скоро у некоторых африканцев "ноги как у животных", их нужно относить к отдельному виду ("Негры родственны обезьянам – а не белым людям"). Американские ученые, движимые чувством справедливого возмущения, разоблачили фотографию как подделку. И это была ошибка с их стороны, так как вскоре этим вопросом занялись генетики, которые обнаружили, что вадома действительно существуют и, хотя далеко не все члены племени "страусоногие", среди них есть одна семья, пораженная этим явно новым видом эктродактилии. Но уничтожить хороший миф практически невозможно. В середине 1980-х годов два южноафриканских журналиста заявляли, что обнаружили целое племя двупалых людей в отдаленных районах Замбези. Ныне существует несколько веб-сайтов, утверждающих, что вадома поклоняются огромному металлическому шару, спрятанному в джунглях, и являются в действительности инопланетянами. [96]96
  Об истоках описания страусоногих вадома сообщают разные авторы (Gelfland et al., 1974; Roberts, 1974) – в некоторых статьях дается вопроизведение мифа (см., например, Barret and McCann, 1980), а также анализируются генетические исследования (Farrell, 1984; Viljoen and Beighton, 1984). – прим. авт.


[Закрыть]

Конечности обладают необыкновенной способностью к возникновению аномалий. [97]97
  По частоте дефекты конечностей уступают только врожденным сердечным порокам (Bamshad et al., 1999). – прим. авт.


[Закрыть]По сравнению с любой другой частью тела существует намного больше наименований врожденных нарушений, поражающих наши конечности. Происходит ли это потому, что конечности особенно чувствительны и склонны регистрировать всякое неблагоприятное воздействие, оказываемое на них генетикой или средой? Они действительно чувствительны и сложны, в этом нет сомнения, но более вероятная причина чрезвычайного обилия в них всевозможных несовершенств заключается в том, что они попросту не так уж важны, во всяком случае – с точки зрения самой жизни. Дети вырастают в утробе и рождаются с лишними пальцами, отсутствующей большой берцовой костью или вообще полностью отсутствующей конечностью, хотя и вполне здоровые во всех других отношениях. Они прекрасно выживают, и их дефекты становятся заметны.

Одна из удивительных загадок конечностей состоит в том, как легко можно компенсировать их отсутствие – частичное или полное. Вот как ответил генетику патриарх одного семейства с эктродактилией: "Что вы, сэр, дети вовсе об этом не думают. Они никогда не пользовались пальцами на руках и ногах и потому не замечают их отсутствия". Да и почему они должны его замечать? Они держат ручку и карандаш в школе, когда пишут или рисуют, а могут пользоваться и ниткой с иголкой. Среди взрослых членов этой семьи были сапожник и шофер, а также трюкач, который подбирал с пола булавки, пользуясь двумя широко расставленными пальцами ноги.

Диапазон нервных и физических возможностей конечностей с еще большей очевидностью демонстрируют люди, полностью лишенные рук. Среди всех безруких артистов наиболее притягательна своей отчаянной смелостью личность Германа Хунтана – безрукого скрипача. Он родился в 1848 году в небольшом немецком городке и едва не был задушен акушеркой. Строгие, но любящие родители растили его, воспитывая чувство уверенности в себе, хотя сейчас их методы могут показаться кому-то совершенно бессердечными. В первые же дни после его рождения отец приказал всем окружающим никогда не жалеть сына, ни в чем ему не помогать и не давать ему обувь или носки. В 1868 году молодой Герман играл скрипичные концерты перед восхищенной венской публикой, в то время как за дирижерским пультом стоял еще более юный Иоганн Штраус. Герман прожил долгую и насыщенную разнообразными событиями жизнь, много путешествовал и под конец поселился в Соединенных Штатах, своей любимой стране. В возрасте восьмидесяти лет он написал автобиографию, остроумно названную "Безрукий скрипач: ногопись", которую напечатал ногами на электрической пишущей машинке. Подобный тип пластичности нервной системы обычен для млекопитающих. Среди анатомических чудес 1940-х годов была маленькая голландская козочка, родившаяся без передних конечностей и умудрившаяся стать двуногой, на манер кенгуру. [98]98
  О ловкости рук в семьях "клешнепалых" пишут разные авторы (Pearson, 1908; Lewis and Embleton, 1908). В мемуарах Германа Хунтана (Untahn, 1935) содержится поучительный рассказ о жизни человека, от рождения лишенного рук. Историю козочки см.: Slijper, 1942. – прим. авт.


[Закрыть]

Ближе – дальше

Способность животных выживать без конечностей давно была по достоинству оценена биологами. Конечности можно пересчитывать, отрезать, осуществлять с ними всяческие манипуляции, оставляя при этом особь живой и даже не вскрывая ее. Конечностям некуда спрятаться от глаз биолога. Эта их незащищенность означает, что из всех механизмов, которые используются при создании организма, те, что задействованы при формировании конечностей, ныне исключительно хорошо известны. Мы многое знаем, к примеру, об одной из самых заметных их характеристик: а именно, что они торчат из нашего тела.

На двадцать шестой день после зачатия у плода появляются первые признаки будущих рук: два небольших выроста, по одному с каждой стороны, сразу позади шеи. По аналогии с зачатками листьев или цветов их называют почками конечностей. Спустя день или около того чуть ниже по корпусу формируется еще одна пара почек конечностей; это будущие ноги. Подобно всем другим выступаниям на поверхности эмбриона, почки конечностей поначалу представляют собой простое разрастание эктодермы, заполненное мезодермальными клетками. Там еще ничего нет – ни костей, ни мышц, ни сухожилий, ни кровеносных сосудов. В таком аморфном состоянии зачатки конечностей пребывают в течение примерно пяти недель. К этому времени начинают формироваться слабые очертания костей – первые признаки будущей структуры. Но даже и до этого момента почка конечностей не находится в покое, так как из малюсенького бугорка она превращается в отросток около 2 миллиметров длиной. На пятидесятый день после зачатия эмбрион может скорчиться или прижать к сердцу только что сформированные ручки. На пятьдесят шестой день он дотрагивается ими до носа.

Что заставляет почку конечностей вырастать в окружающее пространство? В 1948 году на этот вопрос ответил молодой американский биолог Джон Сондерс. Он заметил, что почки конечностей завершаются рядом необычных клеток. Они явно относятся к эктодерме – ткани, покрывающей весь эмбрион, но на верхушке почек приобретали другой вид: вместо своей обычной блинообразной формы становятся похожими на плотно пригнанные колонки. Сондерс окрестил эту структуру "апикальным (верхушечным) эктодермальным гребнем" и в своем желании узнать о ней больше решил ее удалить.

Подобно тому как зародыши тритонов были взяты для изучения организатора, так для изучения конечностей использовали цыплят. Сондерс прооперировал двадцать два куриных эмбриона: некоторые из них совсем юные, другие постарше. В каждом случае он удалял апикальный эктодермальный гребень у одного зачатка крыла, оставляя его на другой стороне нетронутым. После операции он плотно закрывал яйцо и ждал появления цыплят. Все прооперированные крылья несли следы характерных изменений: они были в различной степени ампутированы. Цыплята, прооперированные в том возрасте, когда почка конечностей только начинала разрастаться, демонстрировали признаки наиболее суровых ампутаций: в лучшем случае у них присутствовала плечевая кость (та, что ближе всего находится к лопатке), но кроме нее ничего не было – лучевая и локтевая кости, кости запястья и пальцев – все исчезло. У цыплят, которых прооперировали позднее, остались плечевая, локтевая и лучевая кости, но отсутствовали кости запястья и пальцы. Если операция была сделана еще позднее, отсутствовали только пальцы. [99]99
  Первоначальное описание апикального эктодермального гребня (АЭГ) и экспериментов по его удалению см.: Saunders, 1948. – прим. авт.


[Закрыть]

Этот эксперимент позволил объяснить, почему некоторые дети, такие, например, как Герман Хунтан, родятся без рук или ног. Наши почки конечностей также имеют апикальные эктодермальные гребни, и иногда с ними наверняка что-то случается. Гребни на зачатках рук Германа, вероятно, начали плохо функционировать вскоре после своего появления; а может быть, они и вовсе никогда не появились. Другие разновидности встречающихся у людей деформаций напоминают менее жестокие случаи ампутаций у цыплят, когда верхушечные гребни были удалены с крыльев на более поздних стадиях развития. В бразильских штатах Минас-Жерайс, Сан-Паулу и Баия живут семьи, страдающие недугом под названием ахейроподия, от греческих слов:  a– отсутствие, cheiros –рука, podos –нога. Вместо рук и ног у жертв этого расстройства короткие культи без кистей и стоп. Они передвигаются, ползая на коленях, и получили у местных жителей прозвище алейжадиньос (aleijadinhos) – маленькие калеки. Это нарушение вызвано рецессивной мутацией, видимо довольно древней, так как она проявляется у представителей более чем двадцати семейств, причем все они – португальского происхождения. Поскольку мутация носит рецессивный характер, конечности не развиваются только у тех зародышей, которые имеют две копии мутантного гена. Наличие двух копий мутантного гена – это, как правило, признак инбридинга. Первыми обследованными алейжадиньос были дети супругов из Перамы, которые доводились друг другу – здесь мнения местных жителей расходятся – либо родными братом и сестрой, либо сводными (родными по отцу или по матери), либо дядей и племянницей. [100]100
  Ахейроподию ( 200500) описывает Фрейре-Майя (Freire-Maia, 1975, 1981). – прим. авт.


[Закрыть]

Ахейроподия. Алейжадиньо, Бразилия, 1970-е гг.

Адемар Фрейре-Майя (Университет Сан-Паулу).

Апикальный эктодермальный гребень – это скульптор, формирующий конечность. По мере того как развитие почки конечностей подходит к концу, гребень исчезает, оставляя за собой очертания пальцев рук и ног. Если гребень подвергается каким-либо нарушениям, то последствия не замедлят проявиться в окончательной форме наших конечностей. Эктродактилия "клешнепалых" из Уигтауна была следствием мутации, которая вызвала разрыв в середине гребня и, как результат, разрыв в середине формирующейся конечности. Сейчас известно, что мутации в четырех, как минимум, генах могут вызвать эктродактилию, но вполне возможно, что вскоре будет обнаружено большее их число. [101]101
  В настоящее время термины "синдром клешни омара" или "эктродактилия" используются реже, чем "синдром расщепленных кистей и стоп" (SHFM). Это нарушение встречается у 1 из 18 тысяч новорожденных и наследуется обычно по доминантному типу. У людей существует по меньшей мере три четких локуса SHFM: SHFM1 в 7q21.3-q22.1 ( 183600); SHFM2 в Xq26 ( 313350), SHFM3 в 10q24 ( 600095). К этому можно добавить четвертый – синдром эктродактилии – эктодермальной дисплазии – расщепления неба (EEC syndrome) в 3q27 ( 129900) (Celli et al., 1999). Существует также большое количество других родственных синдромов. Селли с соавторами (Celli et al., 1999) идентифицируют ген EEC как p63, близкородственный гену-супрессору опухолей p53. В ряде исследований изучено его функционирование у мышей (Yang et al., 1999; Mills et al., 1999). Другой ген эктродактилии у мышей, Dactylplasia, кодирует белковое семейство F-box / WD40, которое, как считают, связано с деструкцией белка. И хотя человеческий гомолог этого гена картирован поблизости от SHFM3, его участие в этом процессе пока что не доказано (Crackower et al., 1998; Sidow et al., 1999). То же самое можно сказать и о двух дистальных, менее родственных генах DLX5 и DLX6, предположительно отвечающих за SHFM1 (Merlo et al., 2002). И p63, и Dactylplasia участвуют в обслуживании АЭГ; среди многих других вызываемых ими наружных дефектов – мышь, гомозиготная по p63, вовсе не имеющая конечностей. – прим. авт.


[Закрыть]

Что же дает гребню, который представляет собой не более чем скопление клеток, такую силу в процессе формирования конечностей? Наиболее очевидным было бы предположить, что клетки, из которых образуются ткани конечностей – кости, сухожилия, кровеносные сосуды и так далее, – происходят из гребня. Однако это не так. Все эти ткани образованы мезодермой, которая лежит ниже гребня, а не самим гребнем. Только кожа есть производное эктодермы. Несомненная альтернатива этому объяснению состоит в том, что гребень важен не как источник клеток, а как источник информации: он диктует мезодерме, что та должна делать.

У зародыша действие на расстоянии обычно предусматривает работу сигналов. Именно так обстоит дело в почках конечностей. Апикальные эктодермальные гребни изобилуют сигнальными молекулами, в особенности теми, которые принадлежат к одному их семейству: фибробластных факторов роста (FGF). Эксперимент, выявивший в FGF источник силы гребня, был начат с хирургического удаления – в духе Сондерса – апикального эктодермального гребня с верхушки зачатка крыла на очень ранней стадии развития. Однако оголенной почке не было позволено вырасти в обычный обрубок крыла. Вместо этого на ее верхушку, более или менее в то место, где должен находиться гребень, была помещена силиконовая бусинка, смоченная в FGF. Результатом этого эксперимента была полностью выросшая конечность, если хотите – излеченная с помощью одного белка. В человеческом геноме FGF кодируется двадцатью двумя генами, из которых по меньшей мере четыре включаются на гребне. Никто не знает, почему их там так много, но все вместе они жизненно необходимы для функционирования гребня. Было бы преувеличением сказать, что для того, чтобы вырастить руку или ногу, нужно лишь немножко FGF, но очевидно, что этого "немножко" должно хватить надолго. [102]102
  Специалисты по биологии развития наверняка отметят, что приведенное здесь объяснение, сфокусированное на роли АЭГ в стимулировании роста почки конечности, отличается оттого, что приводится в учебниках. Здесь не упоминается о том, как формируется проксимо-дистальная ось почки конечностей в зависимости от времени (часов) пребывания в "зоне прогресса" (Wolpert, 1971). Сделано это потому, что в двух относительно новых работах (Sun et al., 2002; Dudley et al., 2002) убедительно показана ошибочность модели "часов зоны прогресса". Это удивительные, но в то же время огорчительные выводы, так как вопрос о формировании проксимо-дистальной оси вновь остается открытым. Нисуондер с соавторами (Niswander et al., 1993) описывают, как можно заменить апикальный эктодермальный гребень бусинками, смоченными в FGF. В другой работе (Sun et al., 2002) дается обзор многочисленных современных исследований по получению мутаций FGF y мышей с помощью новых генных технологий, которые проливают свет на механизм их действия. – прим. авт.


[Закрыть]

Гребневые FGF не только способствуют пролиферации мезодермальных клеток, они также поддерживают в них жизнь. Многие клетки при малейшем негативном стимуле совершают самоубийство. В их распоряжении имеется готовый молекулярный механизм, направленный на то, чтобы помочь им разделаться с собой. Под микроскопом самоубийство клетки выглядит потрясающе. В течение примерно одного часа обреченная клетка теряет свою прозрачность, затем внезапно сморщивается и исчезает, поглощенная соседними клетками. В почке конечности FGF останавливают машину смерти; они дают клеткам основание для жизни. И все же, хотя массовое самоубийство клеток – явно плохая вещь, гибель каких-то клеток необходима для формирования пальцев рук и ног, ибо если гребень – скульптор, то гибель клеток – его резец. На тридцать седьмой день после зачатия наши конечности такие же перепончатые, как и лапы у утки. В течение следующих нескольких дней клетки перепонок отмирают (чего у утки не происходит), и наши пальцы высвобождаются. Если у плода в конечностях имеется слишком много сигнальных FGF, клетки, которые должны умереть, этого не делают. У такого плода, или, вернее, у ребенка, которым он станет, пальцы на руках и ногах остаются соединенными вместе, как если бы на них была надета рукавица из кожи. [103]103
  Роль фибробластных факторов роста в регулировании смерти клеток показана в работе: Dudley et al., 2002. О значении механизма гибели клеток для уничтожения перепонок между пальцами у кур, но не у уток см. в статье: Zou and Niswander, 1996. Сращение пальцев у людей, или, точнее, синдактилия, иногда возникает в результате избытка сигнальных молекул FGF, вызываемых мутацией "приобретения функции" в рецепторе FGF – FGFR2, как и при синдроме Аперта ( 101200; 176943) (Wilkie et al., 1995). – прим. авт.


[Закрыть]

Когда Сондерс удалил апикальный эктодермальный гребень с молодой почки конечности, результатом была полная ампутация последней. Но если почка была старше и крупнее, тогда исчезали только те структуры, которые были расположены ближе к концу конечности, – запястье и пальцы. Почему? За прошедшие пятьдесят лет на этот вопрос было дано немало разных ответов. Один из последних, хотя наверняка не окончательный, приводит в качестве объяснения результаты двух новейших экспериментов. Первый из них показал, что гребневые FGF проникают в мезодерму на очень небольшое расстояние, около 200 микрон (одна пятая миллиметра). В молодой почке толщина 200 микрон содержит большой процент клеток-самоубийц по отношению к общей массе; в более крупной почке эта пропорция значительно ниже. Эти различия важны, поскольку почка конечности обладает скрытой структурой. Она может выглядеть как аморфное вместилище клеток, но и только что сформированная, представляющая собой ничтожный бугорок на боку у зародыша, она включает в себя мезодермальные клетки, которые в какой-то степени уже предчувствуют свою судьбу. Одним из них предназначено стать плечевой костью, другим – пальцами, остальным – всеми промежуточными частями. По мере роста почки конечностей каждая из этих клеточных популяций, в свою очередь, пролиферирует и растет. Когда молодая почка лишается своих FGF, страдают все популяции клеток с уготованной им различной судьбой; когда подобное случается с почкой на более поздней стадии развития, пораженными оказываются только клетки, находящиеся ближе к верхушке, а вместе с ними – кисти, стопы и пальцы.

Рассказ о формировании наших конечностей тесно связан с историей о самой позорной ошибке медицины XX столетия. В 1961 году австралийский врач Уильям Макбрайд сообщил о внезапном увеличении числа детей, рождающихся с деформированными конечностями. Сходные данные поступили несколько позже и от немецкого врача по фамилии Ленц. Оба медика предполагали, что дефекты развития вызваны седативным препаратом, который использовался для профилактики утренней тошноты и рвоты беременных и содержал химическое вещество фталимидо-глутаримид. Вскоре препарат приобрел печальную известность под своим торговым наименованием "талидомид". Вал новых сообщений катился по всей земле. К тому моменту, когда все закончилось, в сорока шести странах мира было зарегистрировано более 10 тысяч детей с вызванными талидомидом уродствами. Эпидемия обошла стороной лишь Соединенные Штаты, и то только потому, что некие скептики в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами не торопились с разрешением на продажу препарата, который к тому времени был третьим в списке лекарств, пользовавшихся наибольшим спросом в Европе.

Жертвы талидомида обладали очень специфическим видом деформации конечностей. В отличие от ахейроподии, их конечности не являлись следствием внутриутробной ампутации; у большинства детей были вполне сформированные кисти и стопы, равно как лопатки и тазовые кости. У них просто отсутствовало все, что должно было бы находиться между ними: лишенные длинных костей, кисти и стопы вырастали прямо из туловища. Такие конечности с виду напоминали ласты, и само состояние получило название "фокомелия", или синдром "тюленьих ласт". [104]104
  Роль талидомида в развитии фокомелии была впервые показана МакБрайдом (McBride, 1961) и Ленцом (Lenz, 1962). Фокомелия присутствует в синдроме Робертса ( 268300) и в синдроме фокомелии SC (cимметричный дефект конечностей, впервые обнаруженный в семьях с фамилиями, начинающимися на S и С. – прим. перев.) ( 269000). Оба эти синдрома могут быть одним и тем же нарушением; они известны под названием "псевдоталидомидовых" синдромов. Генетические причины их появления неизвестны. – прим. авт.


[Закрыть]

Дети с фокомелией, случалось, рождались и прежде. Гойя (1746-1828), сочувствовавший различным проявлениям уродства и интересовавшийся ими, в своих тетрадях для зарисовок сделал очаровательный, выполненный сепией портрет молодой матери, с гордостью демонстрирующей своего изуродованного сына двум любопытным старушкам. [105]105
  Рисунок Гойи, на котором изображен ребенок с фокомелией, находится в Лувре. – прим. авт.


[Закрыть]В более ранней тератологической литературе время от времени упоминаются люди с этим недугом. Виллем Фролик в своих "Таблицах..." поместил портрет известного парижского жонглера XVIII столетия Марка Казотта, страдавшего фокомелией, которого публика знала также по прозвищу Маленький Пепин. [106]106
  Фролик (Vrolik, 1844-1849) изобразил Пепина; краткий рассказ о его жизни см.: Gould and Pyle, 1897, p. 263. – прим. авт.


[Закрыть]Кроме того, Фролик включил в книгу изображение скелета Казотта, который и по сей день находится в парижском Музее Дюпюитрена, хотя, по горькой иронии, ноги у скелета как раз отсутствуют. Подобные случаи фокомелии могли быть вызваны какими-то химическими веществами или другими подобными агентами, но могли быть также и следствием мутаций, целый ряд которых служит причиной этого нарушения. Однако до 60-х годов XX века фокомелия оставалась редким явлением и не выходила из числа анатомических курьезов. Талидомид превратил ее в символ медицинской самонадеянности.

Фокомелия. Марк Казот по прозвищу Маленький Пепин (1757-1801).

Из книги Виллема Фролика "Таблицы для иллюстрации эмбриогенеза человека и животных в норме и в аномалиях", 1844-1849 (Библиотека Уэллком, Лондон).

Каким образом талидомид оказывает свое столь разрушительное воздействие? Полная библиография работ по этому препарату и его последствиям насчитывает около 5 тысяч специальных исследований, но, несмотря на это, механизм его воздействия все еще до конца неясен. [107]107
  Обзор обширной литературы по талидомиду см.: Stephens et al., 2000. Авторы безоговорочно отвергают появившиеся в последнее время сенсационные сообщения о том, что у людей с вызванной талидомидом фокомелией (которым сейчас около сорока лет) рождаются дети, также пораженные этим недугом. Если бы это было так, то это означало бы наличие некоей ламаркистской формы наследствования. Однако в принципе талидомид может оказаться таким общим мутагеном, который вызывает высокую частоту всевозможных генетических расстройств во втором поколении потомков. Тщательные исследования не смогли доказать, что дело обстоит именно так. До недавнего времени наилучшее описание воздействия талидомида на формирующуюся конечность можно было найти у Табина (Tabin, 1998). Его объяснение, которое он убежденно защищает в споре с другими точками зрения (Neubert et al., 1999; Tabin, 1999), основано на том, что талидомид разъединяет процессы пролиферации и проксимо-дистальной спецификации в почках конечностей. Другими словами, это объяснение базировалось на модели формирования конечности в связи с зоной "прогресса". После того как была показана ошибочность этой модели (Sun et al., 2002; Dudley et al., 2002), специфику воздействия талидомида стало гораздо труднее объяснить. Все же, видимо, она зависит от аномального торможения процесса пролиферации в определенных популяциях предшественников кости. Поразительно, что мыши-мутанты с условным доминированием FGF8 характеризуются фокомелией (Lewandowski et al., 2000; Moon and Capecchi, 2000). – прим. авт.


[Закрыть]Некоторые детали все же понятны. Талидомид – тератоген, а не мутаген: дети жертв талидомида имеют не больше шансов на появление этого уродства, чем все остальные люди. Вместо этого талидомид задерживает пролиферацию клеток. Принимаемый беременными в то время, когда они наиболее подвержены симптомам утреннего недомогания (от тридцать девятого до сорок второго дня после зачатия), он циркулирует по всему организму матери и ребенка и останавливает деление клеток. Это происходит как раз в тот момент, когда формируются первые популяции клеток, те самые, которые в дальнейшем образуют отдельные части конечностей у ребенка. В зависимости от конкретных сроков продолжительности этого воздействия зачатки одной или нескольких костей прекращают свой рост, в результате чего образуется конечность с недостающими частями. Предполагается также, что талидомид может препятствовать, вполне прямым способом, работе фибробластных факторов роста, которые так необходимы для развития почки конечностей, однако вопрос этот пока что сохраняет чисто гипотетический характер. Каков бы ни был modus operandi [108]108
  Образ действия (лат.).


[Закрыть]талидомида, этот, по определению, могущественный препарат по-прежнему сохраняет свою притягательность для фармацевтов. Запрет на его применение потихоньку нарушается, так как поступают все новые предложения по поводу его использования против ряда заболеваний. В Южной Америке его употребляют для лечения проказы. Это значит, что дети с изуродованными конечностями с неизбежностью появятся вновь, так как препарат, возможно, будут принимать женщины, еще не подозревающие о своей беременности.