Текст книги "Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле."

Автор книги: Арман Мари Леруа

сообщить о нарушении

Текущая страница: 11 (всего у книги 27 страниц)

Тормоза

История семьи Овиц содержит в себе немало горькой иронии, но один из наиболее ярких ее примеров состоит в том, что Йозеф Менгеле был совершенно прав, когда считал этих людей удивительными. Лица с нарушениями наподобие псевдоахондроплазии действительно сообщают нам нечто важное о том, как кости вырастают до той длины, которая им положена, и каким будет наш рост. Менгеле не обнаружил, в чем причина карликовости, да его бессмысленные эксперименты никогда бы ему об этом и не рассказали. Но полстолетия спустя стало ясно, что обрубленные, искривленные и деформированные конечности, возникающие вследствие многих костных нарушений, говорят о явлении, открытом Виктором Твити: локальном контроле над ростом.

Динамическая природа кости нигде не проявляется с такой очевидностью, как на концах длинных костей у ребенка. Каждый конец имеет область – ростовую пластинку, из которой осуществляется рост кости. В отличие от самой кости, заключенной в футляр из фосфата кальция, ростовые пластинки остаются мягкими и некальцифицированными. На рентгенограммах они выглядят как темные поперечные полоски, пересекающие белые концы каждой кости. Их можно наблюдать у ребенка на протяжении всего детства и отрочества: они постепенно уменьшаются в размерах и примерно к восемнадцати годам закрываются, знаменуя прекращение линейного роста.

Каждая ростовая пластинка содержит сотни колонок хондроцитов, которые делятся и дифференцируются в четко согласованном порядке. Рождаясь на конце ростовой пластинки, наиболее удаленном от тела кости, они затем наполняются белком, из которого продуцируют вокруг себя хрящеобразный матрикс, после чего умирают. Остеобласты шагают по кладбищу хондроцитов, откладывают фосфат кальция и новые слои матрикса, вследствие чего кость с каждого конца растет все дальше и дальше.

Псевдоахондроплазия, которой страдали Овицы, нарушает последовательность событий костеобразования. Мутация поражает ген, кодирующий один из белков, который входит в состав создаваемой хондроцитами хрящевой основы. Вместо того чтобы секретироваться клеткой, мутантный белок скапливается в хондроцитах, отравляя и убивая их задолго до положенного им срока. И хотя не все хондроциты погибают, воздействие этого нарушения столь велико, что рост резко замедляется. В результате возникают короткие, искривленные конечности, в то время как туловище и лицо практически не претерпевают никаких изменений. [135]135
  Псевдоахондроплазия ( 177170) вызывается доминантными мутациями "утраты функции" в гене хрящевого олигомерного матричного белка гена ( 600310) (Briggs and Chapman, 2002). То, что Овицы страдали именно этим заболеванием, а не ахондроплазией (как об этом часто пишут), доказывают Корен и Негев (Koren and Negev, 2003). Этот диагноз хорошо согласуется с их привлекательными лицами. – прим. авт.


[Закрыть]

Псевдоахондроплазия – лишь один из числа нескольких недугов, вызывающих появление очень коротких конечностей. Другим примером является собственно ахондроплазия – нарушение, с которым псевдоахондроплазию долго путали. От Птаха-Патайкоя, карликового божества юности, созидания и возрождения в Новом царстве Египта (1539-750 гг. до н.э.), до телевизионной рекламы газированных безалкогольных напитков, пожалуй, не найти другого такого часто встречающегося расстройства, которое столь широко использовалось бы в иконографии низкорослости. [136]136
  В ряде работ дается исторический обзор иконографии карликовости (Dasen, 1993, 1994; Aterman, 1999). – прим. авт.


[Закрыть]Подобно одноименному недугу, ахондроплазия обусловлена недостатком хондроцитов, путешествующих по ростовой пластинке, но этот дефицит имеет совершенно иное происхождение.

Ахондроплазия вызывается мутацией в рецепторе фибробластного фактора роста (FGF – fibroblast growth factors). FGF – это сигнальные молекулы, входящие в состав молекулярных часов, регулирующих рост конечности зародыша по продольной оси – от ближнего до дальнего ее конца. Однако после рождения FGF, вместо того чтобы способствовать росту конечности, тормозят его.

Мы знаем об этом, потому что 99 процентов всех случаев ахондроплазии обусловлены мутацией, в результате которой одна аминокислота (глицин) в определенном локусе белковой последовательности FGFR3 (позиция 380) замещается другой (аргинином). Эта мутация обладает своеобразным свойством стимулировать повышенную активность молекулы FGFR3. Почти все мутации, которые описаны в этой книге, вызывают дефицит одного из белков, либо количественный, либо качественный, понижая степень его эффективности; нередко мутация служит причиной полного отсутствия белка. Если белок представляет собой сигнальную молекулу, как в случае с FGF, наблюдаемое нарушение будет следствием утраты некоего критического блока информации, который требуется клеткам. Мутация ахондроплазии, однако, отличается в том отношении, что заставляет рецептор передавать сигнал внутрь клетки даже при отсутствии связи с FGF. Вызываемый эффект подобен переключателю, который спонтанно включается, вместо того чтобы быть выключенным, и посылает часть нежелательной информации клеткам растущей конечности. [137]137
  Ахондроплазия ( 100800) вызывается доминантными мутациями утраты функции в рецепторе 3 фибробластного фактора роста (FGFR3) ( 134934) (Rousseau et al., 1994; Bonaventure et al., 1996). – прим. авт.


[Закрыть]

Если избыток сигнальных молекул FGF заставляет конечности необычно укорачиваться, значит, привычная роль FGF должна состоять в том, чтобы тормозить процесс роста конечности ребенка. Они выполняют эту функцию за счет ограничения скорости деления клеток в ростовой пластинке. Кости ребенка с ахондроплазией имеют ростовые пластинки, по размеру составляющие лишь малую толику того, какими они должны быть. По сравнению со здоровыми детьми в них содержится намного меньше делящихся хондроцитов и еще меньше тех, которые разрастаются и образуют хрящ. [138]138
  О той роли, которую играют гены FGF в росте конечностей, сообщают многие исследователи (Naski et al., 1996, 1998; Chen et al., 2001). Колвин с соавторами (Colvin et al., 1996) изучали мышь с нокаутом FGFR3; Де Лука и Барон (De Luca and Baron, 1999) приводят обзор функций FGFR3. – прим. авт.


[Закрыть]

Ахондроплазия – довольно-таки нестрашное нарушение. Однако избыток сигнальных FGF, в своей крайней форме, может вызывать ужасные последствия. В числе многих скелетов амстердамского Музея Фролика есть один, принадлежащий младенцу мужского пола, родившемуся мертвым где-то в начале 1800-х годов. При взгляде на скелет, ныне обозначенный номером М715, сразу становится ясно, что с ним что-то не так. Все до единого позвонки, ребра и тазовые кости ребенка усечены, искривлены или уплощены, а череп неимоверно увеличен. В своем грандиозном тератологическом трактате 1849 года Виллем Фролик описывает лоб ребенка как огромный шишковатый объект. Укороченные конечности и большая голова – оба эти симптома характерны для летальной скелетной дисплазии. Как явствует из самого названия, она приводит к смертельному исходу уже при рождении.

Ахондроплазия. Мэри Эшберри (ум. 1856 г.) с черепом мертворожденного младенца.

Линда Линдгрен, Лос-Анджелес, и Гретхен Уорден (Музей Мюттера, Филадельфия).

Летальная скелетная дисплазия также вызывается активирующими мутациями гена FGFR3, но намного более разрушительного свойства, чем те, которые ответственны за ахондроплазию. Причиняемый ими вред показывает, что семейство FGF контролирует рост не только конечностей, но и некоторых других частей скелета, таких, например, как череп. Слегка напоминающие купол черепа многих карликов с ахондроплазией наводят на мысль о том, что их заболевание является ослабленной версией смертельного недуга. Если ребенок унаследует две копии ахондропластической мутации (имея, к примеру, двух родителей-ахондропластиков), то он умрет вскоре после рождения со всеми симптомами летальной скелетной дисплазии. [139]139
  Летальная скелетная дисплазия ( 187600) вызывается тяжелыми доминантными мутациями утраты функций в FGFR3 (Rousseau et al., 1995; Tavormina et al., 1995). Экспонаты Музея Фролика с летальной скелетной дисплазией описывают: Oostra et al., 1998 b. – прим. авт.


[Закрыть]

FGF – это, должно быть, лишь одна молекула в числе многих, ограничивающих рост той или иной части скелета. Каждый орган должен имеет механизмы, диктующие ему, когда нужно прекращать рост, причем многие из этих механизмов уникальны для конкретного органа. Едва ли существует хоть одна часть тела, которая бы не затормаживала или не ускоряла свой рост в результате того или иного генетического расстройства. Некоторые мутации заставляют детей рождаться с такими большими языками, что они не влезают в рот; в результате других – кишечник не помещается внутри брюшной полости. [140]140
  Серьезный обзор синдромов, связанных с избыточным ростом, приводит Коэн (Cohen, 1989). – прим. авт.


[Закрыть]Даже у мышц есть свои собственные механизмы регуляции роста. Бельгийские коровы специальной мясной породы замечательны тем, что имеют на треть больше мышц по сравнению с обычными коровами. Их бока напоминают ляжки олимпийских чемпионов-тяжелоатлетов. У них отсутствует белок, называемый миостатином (родственный, так уж случилось, молекулам BMP), который приказывает мышцам прекращать рост. У мышей, дефектных по миостатину, мышечная масса в два-три раза больше обычной, но цена этого избыточного роста оплачивается за счет его дефицита в других местах, поскольку внутренние органы у них вырастают меньше нормы. Наверняка существуют и люди с дефектами миостатина, но достоверные свидетельства о них отсутствуют. Возможно, экстра-мускулатура остается незамеченной, а если ее и замечают, то не считают причиной для беспокойства. [141]141
  О мутациях миостатина ( 601788) у мышей см. в работе: McPherron et al., 1997; у крупного рогатого скота: McPherron and Lee, 1998. Изначально мутация миостатина произошла естественным путем на одной фламандской ферме, и поэтому мясо бельгийских коров однозначно идет на гамбургеры. Если бы то же самое животное было получено путем инжиниринга компанией "Монсанто", широкая публика, с подозрением относящаяся к "генетически модифицированным продуктам", его бы наверняка отвергла. – прим. авт.


[Закрыть]

Обновление

Ген, ответственный за axoндpоплазию, кодирует некоторую часть матрикса, который продуцируют вокруг себя хондроциты. Но это лишь малая его доля. Действительно, мыши, у которых этот белок полностью удален путем генетического инженеринга, вообще как будто не страдают от вредных последствий таких манипуляций. Можно вообще в первую очередь задаться вопросом, какова роль этого белка в матриксе. Далеко не так обстоят дела с остальным матриксом. Большая часть хряща состоит из коллагена. У людей насчитывается до пятнадцати различных типов коллагена, которые составляют около четверти всего количества белка в организме. Разновидности коллагена обнаруживаются в соединительной ткани и коже. Они соединяют вместе наши клетки. И именно они в значительной степени обеспечивают свойственные кости гибкость и силу.

Мутации, повреждающие костные коллагены, вызывают нарушение, носящее название несовершенного остеогенеза (osteogenesis imperfecta). Существует по крайней мере четыре формы, объединяемые под этим диагнозом, причем некоторые из них заканчиваются летальным исходом в младенчестве. Наиболее характерный симптом этого генетического расстройства – чрезвычайная хрупкость костей у его жертв. По этой причине его также часто именуют болезнью стеклянных костей. Мутации оказывают свое разрушающее воздействие из-за иерархической природы, которой подчиняется структура коллагенов. Любой коллагеновый белок образован тремя пептидами – цепочками аминокислот, свернутыми вместе в тройную спираль. Тройные спирали, в свой черед, группируются вместе, образуя огромные фибриллы, или волокна, которые, сплетаясь вместе, определяют строение соединительной ткани или хряща. Каждый пептид кодируется отдельным геном, но один-единственный мутантный ген может разрушить любое число тройных спиралей и, следовательно, любое число фибрилл, а значит, и костей. [142]142
  Существует несколько разновидностей несовершенного остеогенеза (osteogenesis imperfecta). Наиболее распространенная из них не приводит к летальному эффекту при рождении и носит название "несовершенный остеогенез 1-го типа" ( 166200). Это нарушение вызывается доминантными гаплонедостаточными мутациями ("утраты функции") в генах коллагена 1A2 и 1A1 ( 120150; 120160) (Olsen et al., 2000). – прим. авт.


[Закрыть]

От несовершенного остеогенеза страдали французский художник Ашиль Амперер (1829-1898), портрет которого нарисовал Сезанн, и французский джазовый пианист Мишель Петруччиани (1962-1999). Эти артистические ассоциации придали болезни, по крайней мере во Франции, псевдоромантический ореол (на ум приходит "человек со стеклянными костями" из фильма Жан-Пьера Жене "Амели"). Реальность куда более прозаична. Дети с несовершенным остеогенезом часто страдают небольшими костными переломами, о которых родители вообще не подозревают. Когда же, после более серьезного перелома, дети наконец попадают в больницу, рентгеновское обследование выявляет большое количество ранее поломанных и заживших костей. На этой почве часто возникают подозрения, что родители жестоко обращаются с детьми. В Соединенных Штатах больные дети попадали под опеку сверхретивых социальных работников, а некоторые родители подчас отправлялись за решетку.

Несовершенный остеогенез II типа. Мертворожденный младенец, Амстердам.

Ян-Рулоф Остра (Музей Фролика, Амстердам).

Даже после того как ростовые пластинки закрываются и прекращается рост, скелет не знает покоя. Внутреннее содержимое большинства костей у взрослого человека полностью замещается каждые три или четыре года, в то время как наружные, более твердые части подлежат замене примерно раз в десятилетие. Этот процесс разрушения и обновления осуществляется на основе союза между остеобластами и другими клетками, которые постоянно поглощают скелет, откусывая маленькие кусочки от его основы и высвобождая тем самым необходимые составные части, наподобие множества резцов. Это остеокласты –гигантские клетки, которые прикрепляются к костным фрагментам и растворяют их с помощью поедающих белок ферментов и соляной кислоты. Кости строятся с помощью остеобластов, но свои окончательные формы они принимают при участии остеокластов, так как именно эти клетки высекают протоки, каналы и полости для прохождения нервов и кровеносных сосудов и размещения костного мозга. [143]143
  Обзорную информацию о функциях и спецификации остеокластов см.: Gunter and Schinke, 2000. – прим. авт.


[Закрыть]

Существует немало способов, чтобы сдвинуть равновесие между ростом и разрушением, которое характерно для каждой кости. Избыток костного вещества может быть следствием избытка остеобластов или нехватки остеокластов. Остеопетроз,в буквальном переводе – каменные кости [144]144
   Остеопетроз (от греч.petra – камень), или болезнь Альберс-Шенберга, или мраморная болезнь – врожденное заболевание, характеризующееся злокачественным остеосклерозом с ломкостью костей и анемией. – прим. перев.


[Закрыть], – заболевание, связанное с остеокластами. [145]145
  Злокачественный аутосомно-рецессивный остеопетроз ( 259700) вызывается рецессивными мутациями генов, кодирующих часть вакуолярного протонного насоса, необходимого для транспортировки соляной кислоты (Kornak et al., 2000). – прим. авт.


[Закрыть]Оно противоположно намного более известному остеопорозу, которое становится настоящим бичом для женщин постклимактерического возраста. [146]146
  О соотношении между остеопетрозом и остеопорозом см.: Lazner et al., 1999. – прим. авт.


[Закрыть]Состояние, при котором кости делаются как камни, может быть летальным. Существует особенно тяжелый вариант этого расстройства, поражающего детей и убивающего их до достижения двадцатилетнего возраста. Они часто умирают от инфекционных заболеваний, так как кость аккумулируется в полости, служащей для производства костного мозга, который является одним из основных источников клеток иммунной системы. Кажется парадоксом, что кости людей, больных остеопетрозом, также имеют склонность довольно легко ломаться. Это, вероятно, происходит вследствие нарушения архитектоники кости. И когда переломы случаются, их заживление происходит нелегко, так как остеокласты, в числе прочих своих функций, выравнивают зазубренные края костей, если уж мы их поломали.

По мнению некоторых, остеопетроз, хотя и в довольно мягкой форме, был причиной маленького роста Анри де Тулуз-Лотрека. Это лишь один из нескольких диагнозов, которые задним числом пытаются поставить французскому художнику. Среди других – ахондроплазия и несовершенный остеогенез. Ни один из этих диагнозов не является достаточно убедительным. Существует такое огромное количество костных нарушений, а симптомы их столь разнообразны и трудноотличимы, что их легко перепутать, тем более если все, что мы знаем о пациенте, – это сведения из его биографии, пачка фотографий и серия автопортретов, по большей части карикатурных. И все же поиски "болезни Лотрека" продолжаются. Притягательность этого занятия, по крайней мере для французских врачей, отчасти объясняется тем, что художник был потомком одного из самых знатных семейств Франции – графского дома Тулуз-Лотреков, династии непокорных аристократов Юга, которые в то или другое время правили большей частью Руерга, Прованса и Лангедока, грабили Иерусалим, не чурались ереси, бывали отлучены папой от церкви (в десяти отдельных случаях) и в XIII веке испытали на себе ярость и военную мощь французской короны. Но сверх всего этого за стремлением найти причину болезни Анри Тулуз-Лотрека стоит убеждение, что этот одаренный художник сделал собственное уродство частью своего искусства.

В этом, возможно, что-то есть. Пройдитесь по залам Музея д'Орсэ в Париже или музея в Альби, неподалеку от самой Тулузы, полностью посвященного его работам, и вас поразят ноздри на его полотнах. Просматривая картину за картиной – портреты танцовщицы Гулю, актрисы Иветт Гильбер, светской львицы Мей Мильтон или многих других, неизвестных представительниц парижского полусвета, которые населяют живопись Лотрека, вы в первую очередь видите ноздри – их зияющие, темные провалы. Этот ракурс едва ли можно назвать лестным для его моделей, но, возможно, именно такими видел их художник, поскольку был довольно невысоким. К моменту окончания роста длина его тела составляла менее 150 сантиметров. Критики также утверждают, что болезнь Лотрека оказала и другое, более незаметное воздействие на его искусство: после 1893 года в нем обнаруживается четкая тенденция удалять у моделей ноги, так чтобы в раме оставались только головы и торсы. Этот прием позволял исключить ту часть анатомии, о которой он сам предпочел бы забыть.

Пикнодизостоз (предполагаемый). Анри Тулуз-Лотрек (1864-1901).

(Музей Тулуз-Лотрека, Альби, Тарн, Франция)

Ноги Лотрека причиняли ему много страданий. У него было как будто вполне счастливое детство, но когда ему исполнилось семь, мать повезла его в Лурд, где надеялась найти исцеление от каких-то проблем с ногами, довольно смутно описанных. Он был скован, неуклюж и часто падал. В школу он проходил всего один год, после чего его забрали домой, так как потасовки на школьном дворе были явно не для него. К десяти годам он начал жаловаться на постоянные сильные боли в ногах и бедрах; в тринадцать лет незначительное падение привело к переломам обеих бедренных костей, которые, если судить по тому промежутку времени, когда ему пришлось передвигаться, опираясь на две трости, срослись только через полгода. Он будет пользоваться тростью на протяжении практически всей своей взрослой жизни, и его друзья, безусловно, верили, что он преодолевает любое расстояние с неохотой и с большим трудом.

По мере роста необычные изменения произошли и в его внешности. Он был хорошеньким малышом, затем красивым мальчиком, но впоследствии у него отвисла нижняя губа, стала течь слюна, речь сделалась непонятной и отрывистой, появилась шепелявость, а зубы сгнили еще в отрочестве. Все это отличало его от родителей, которые были очень хороши собой. Он стеснялся своего вида, всю жизнь носил бороду и никогда не улыбался перед камерой. Многие критики утверждают, что именно своеобразная ненависть к собственному телу заставляла его искать и изображать то, что было наиболее некрасивым и неприятным в его milieu [147]147
  Окружение (фр.).


[Закрыть]. Но Париж fin-de-siecle [148]148
  Конец века (фр.).


[Закрыть]вполне мог быть некрасивым и неприятным местом. Однажды ночью у "Максима", где Лотрек делал молниеносные карикатурные зарисовки своих соседей, один из них обратился к нему, заметив, что тот захромал прочь. "Месье, вы забыли свою трость," – сказал он, указывая на огрызок карандаша, оставленный на столе. В другой раз Иветт Гильбер, разглядывая один из своих многочисленных написанных им портретов, заявила: "Действительно, Лотрек, – ты гений безобразного". Он ответил: "Да, так оно и есть".

Лотрек, как считают, страдал разновидностью остеопетроза, так называемым пикнодизостозом, который вызывается дефицитом фермента, используемого остеокластами для растворения белкового матрикса кости. В зрелом возрасте активность этого фермента частично подавляется гормонами. Именно снижение концентрации эстрогена у женщин постклимактерического возраста, а следовательно, ненужная активность фермента являются причиной остеопороза. Диагноз пикнодизостоза был поставлен Лотреку в 1962 году двумя французскими врачами Пьером Марото и Морисом Лами, но их мнение не осталось неоспоренным. Джулия Фрей, автор последней биографии Лотрека, признает, что по крайней мере часть симптомов согласуется с этим диагнозом, но в то же время отмечает, что многие признаки для него совсем нехарактерны. У больных пикнодизостозом, как правило, мягкие головы, наподобие голов "бескостных" капских малайцев; в отношении Лотрека таких свидетельств нет, его голова была вполне крепкой.

Каково бы ни было заболевание Лотрека, по-видимому, он разделял его с другими членами семьи. К 1864 году, когда родился Анри Мари Раймон граф де Тулуз-Лотрек Монфа, его семья, по-прежнему богатая, характеризовалась высокой степенью близкородственного скрещивания (инбредностью). Наполеоновская отмена права первородства подталкивала и без того резко сократившуюся французскую аристократию сохранять то богатство, которое еще оставалось в семьях, с помощью простого приема – заключения браков только в пределах дома. Родители Анри были двоюродными братом и сестрой, равно как и его дядя с тетей. Все вместе они произвели на свет шестнадцать детей, четверо из которых, включая Анри, были карликами, причем трое других значительно больше отставали в росте, чем он. На самом деле, весьма вероятно, что по меньшей мере некоторые из ныне живущих членов этого благородного клана все еще являются носителями мутации, хотя действие ее, скорее всего, не проявляется по той причине, что практика кровосмесительных браков прекращена.

У самого Лотрека не было сомнений по поводу истинной причины его заболевания. Как-то ночью, когда он находился в одном из своих любимых прибежищ – Ирландском и Американском баре на Монмартре, две женщины заспорили по поводу несчастной собаки, чьи ноги тряслись от дисплазии бедренных суставов. Владелица собаки соглашалась, что та не отличается красотой, но тем не менее настаивала на ее чистопородности. "Ты что, шутишь, – у этой собаки и родословная? Да ты погляди на ее гадкий мех и искривленные ноги, – смеялась подружка. – На нее просто жалко смотреть". – "Ты явно в этом ничего не понимаешь, – ответила хозяйка собаки и повернулась к Анри, который сидел рядом с ней. – Скажите же ей, месье, что моя собака вполне может быть уродливой, но с хорошей родословной". Анри слез с высокого стула у стойки бара и, выпрямившись на все 150 сантиметров своего роста, взмахнул перепачканной углем рукой в знак приветствия, пробурчав: "Это вы у меня спрашиваете?" [149]149
  Биографические материалы и курьезные случаи из жизни художника взяты по большей части из авторитетного труда Джулии Фрей (Frey, 1994). Марото и Лами (Maroteaux and Lamy, 1965) пересматривают прежние диагнозы и считают, что у Лотрека был пикнодизостоз. Обмен мнениями по поводу диагностики заболевания см.: Frey, 1995 a, b и Maroteaux, 1995. Пикнодизостоз ( 265800) вызывается рецессивными мутациями в гене катепсин K ( 601105) (Celb et al., 1996). – прим. авт.


[Закрыть]