Текст книги "Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле."

Автор книги: Арман Мари Леруа

сообщить о нарушении

Текущая страница: 20 (всего у книги 27 страниц)

Геронтократы

На закате своих дней, купаясь в богатстве и славе после изобретения телефона, Александр Грэм Белл обратил свое внимание на генетику. Его первые попытки на новом поприще были довольно скромными. Он вывел породу овец с четырьмя сосками вместо обычных двух. Затем, сочетая свой интерес к звуку с увлечением генетикой, занялся изучением наследования глухоты. Однако его страстью была генетика долгожительства. Он начал с семейства одного из американских отцов-пилигримов, некоего Уильяма Хайда (который обосновался в Нориче, штат Коннектикут, в 1660 году). Все его потомки, общим числом 8797 человек, были отслежены составителями родословных. Анализируя эти записи, Белл пришел к заключению, что тенденция к долгожительству в основном наследуется. Ни его данные, ни статистика не подтверждали этот вывод. Но в целом он оказался прав: по современным оценкам, наследственность определяет долгожительство у европейцев на 20-50 процентов. В тот момент этих изысканий было достаточно, чтобы Белл приступил к реализации куда более грандиозных прожектов. [272]272
  Александр Грэм Белл (Bell, 1918) проанализировал данные о продолжительности жизни членов семьи Хайд. Об интересе Белла к генетике продолжительности жизни см.: Quance, 1977. – прим. авт.


[Закрыть]

Подобно многим другим ученым умам начала XX столетия, Белл с энтузиазмом относился к евгенике, конечно, не к "негативной" ее ветви, которая опиралась на государственные программы стерилизации умственно отсталых и антиобщественных элементов и вошла в моду в 1920-е годы. Для Белла подобный подход был недопустим: он был гуманным человеком, и не случайно первое американское общество глухих носит его имя. Его отношение к евгенике было "позитивным", либеральным и в значительной мере предпринимательским: по его мнению, евгеника могла оказаться полезной на рынке человеческих эмоций. Белл сперва выступил с предложением, а затем сам начал собирать обширные материалы о продолжительности жизни населения, используя для этого школы столичного города Вашингтона, федеральный округ Колумбия. Его метод заключался в том, чтобы опрашивать учащихся о возрасте их родителей, а также бабушек и дедушек. Затем он опубликовал материалы опроса вместе с именами и адресами интервьюируемых в солидном томе, который назвал безо всяких экивоков "племенной книгой человека". Он считал, что люди наверняка станут обращаться к его книге и что потомки семей долгожителей, получив нужные сведения, будут отыскивать друг друга, влюбляться и размножаться. А что же станут делать потомки людей, жизнь которых рано оборвалась? Может, они просто не будут вступать в брак? Или, возможно, долгожители и те, кто рано умирает, разделятся на две отчетливые расы, что приведет к формированию истинной геронтократии. Генетический прогресс, как и прогресс экономический, нуждается в эффективных рынках, а для создания эффективных рынков нужна информация – все это было для Белла слишком очевидно.

План Александра Грэма Белла был визионерским и слегка безумным. (Кто из нас станет выбирать предмет мечтаний на основе средней продолжительности жизни его или ее дедушек и бабушек?) Неудивительно, что он рухнул вместе со смертью Белла в 1922 году. И все же, если бы план получил широкое распространение и нашлись бы люди, готовые поступать так, как на то рассчитывал Белл, результаты оказались бы впечатляющими. Без сомнения, тщательная селекция семей долгожителей привела бы к появлению линий долго живущих людей. Возможно, они все же не достигли бы возраста библейских патриархов, но уж точно жили бы дольше тех семидесяти с лишним лет, на которые все мы имеем некоторые основания рассчитывать. Мы можем так рассуждать, потому что экспериментальные программы, сходные с той, что предлагал Белл, дают хорошие результаты на животных.

В 1980-х годах эволюционный подход к старению, предложенный Уильямсом и Медаваром, вдохновил исследователей на попытку создания линии долго живущих плодовых мушек. Если окончательная причина старения лежит в исключении влияния естественного отбора на поздних этапах жизни, рассуждали ученые, то, вероятно, мушек-долгожителей можно вывести, заставив естественный отбор воздействовать на старых мух. Плодовая мушка начинает размножаться в двухнедельном возрасте, едва вылупившись из куколки, но по прошествии десяти недель она окончательно стареет, достигая, по нашим масштабам, восьмидесятилетнего возраста. Самцы плодовых мушек вообще никогда не доживают до такого возраста, а отдельные самки – твердые орешки, которые все же достигают этого рубежа, – характеризуются полным истощением метаболических резервов, оборванными крыльями и слабенькими ножками.

Однако они все-таки способны отложить хотя бы несколько яиц. Так, поколение за поколением, только из яиц старых самок были выведены новые популяции плодовых мушек. В результате эксперимента были созданы благоприятные условия для тех генетических полиморфных систем, которые способствовали выживанию и сохранению плодовитости в старческом возрасте. По мере увеличения частот этих полиморфизмов продолжительность жизни мух возрастала. Скорость происходящих процессов была совершенно поразительной. Десяти поколений селекционно выведенных мух оказалось достаточно, чтобы средняя продолжительность жизни возросла на 30 процентов, что по человеческим меркам эквивалентно увеличению ожидаемой средней продолжительности жизни с семидесяти восьми лет до ста с лишним. Через пятьдесят поколений под действием отбора продолжительность жизни мух удвоилась.

При более внимательном обследовании этих мушек-долгожителей выяснилась их поразительная жизнестойкость. Они выживали в отсутствие воды и пищи, под воздействием вредных химикатов, тогда как их родственники из недолго живущих линий в тех же условиях быстро погибали. Однако за торжество в старости они платили дорогую цену. По мере роста продолжительности жизни плодовитость мушек на ранних стадиях онтогенеза снижалась. Самки откладывали меньше яиц, самцы не проявляли большой склонности к спариванию. Избегая излишеств, плодовые мушки из долгожительских линий скапливали свои ресурсы и запасались резервами жиров и сахаров. Они становились вялыми и неторопливыми; скорость движений, дыхания и обменных процессов у них была медленнее, чем у обычных мух. [273]273
  Описание исходных экспериментов и общий обзор см.: Rose, 1984, 1991; более детальный анализ сходного эксперимента: Sgrò and Partridge, 1999. – прим. авт.


[Закрыть]

Этот результат совпадал с предсказаниями теории Джорджа Уильямса. Если старение есть генетическая расплата за ранний репродуктивный успех, тогда справедливо и обратное, а именно то, что жизнь можно продлить, заплатив за нее отказом от юношеских утех. Так выражается простое экономическое соотношение между плодовитостью и продолжительностью жизни. У мухи есть некоторое количество ресурсов: она может потратить их на то, чтобы жить долго, или израсходовать на потомство. Сделать и то и другое она не в состоянии. Эта цепь рассуждений приводит нас к Аристотелю. При описании физиологии животных он высказал предположение, что животным для жизни требуется "влажность" и что она имеется у них в ограниченном количестве: жизнь – это теплота и влажность, а смерть – холод и сухость. "Вот почему, – пишет он, – животные, которые часто совокупляются и производят много семени, рано стареют; семени остается все меньше, дальше оно исчезает, и наступает сухость". [274]274
  Аристотель, "О долготе и краткости человеческой жизни". – прим. авт.


[Закрыть]

Со времен Аристотеля многочисленные исследователи подтвердили, что процесс воспроизводства у самых разнообразных существ является ценой выживания. Насколько тяжелой может быть эта плата в своем предельном выражении, демонстрируют австралийские сумчатые мыши Antechinus stuarti. Для самцов этого вида мышей существование по сути приравнено к сексу. Их короткая взрослая жизнь состоит из драк с другими самцами, блужданий в поисках самок и, после обнаружения последних, участия в изнурительных спариваниях, которые длятся по двенадцать часов и повторяются ежедневно в течение практически двух недель. Наверное, совсем неудивительно, что после одного-единственного брачного сезона самцы умирают, при этом все их ткани несут на себе признаки катастрофического старения. К моменту завершения своих обязанностей у них отсутствует сперма, предстательные железы ссыхаются, яички зарастают соединительной тканью, надпочечники гипертрофируются, печень некротизируется, желудочно-кишечный тракт кровоточит, половой член становится дряблым. [275]275
  О цене воспроизводства у сумчатых мышей см.: Diamond, 1982. – прим. авт.


[Закрыть]

Сумчатых мышей можно считать крайне выразительной иллюстрацией утверждения, что старение есть следствие юношеских эксцессов. Но есть доказательства, что тот же самый экономический принцип приложим и к людям, хотя и в гораздо меньшей степени. У британцев, конечно, нет отцов-пилигримов для построения генеалогий. Зато у них есть аристократия, ведущая начало в основном со времен норманнов, единственное, и по существу определяющее, достоинство которой состоит в одержимости своей родословной. По традиции, генеалогии британских знатных домов записываются в многотомную "Книгу пэров" Берка, но в наши дни можно получить более удобный свод родословных большинства британских пэров, начиная с герцогов и графов Аберкорн и кончая баронами Уиллоби де Брук, записанный на CD-ROM. Эта база данных, идущая в глубь веков до 740 года н.э., содержит информацию, если таковая имеется, о датах рождений, заключения браков и всех наследниках британских благородных семейств. С ее помощью можно проверить идею, очевидную для родителей любого только что появившегося на свет младенца, что рождение детей сокращает годы вашей жизни.

До промышленной революции жена британского аристократа могла рассчитывать прожить до сорока пяти лет. Она могла также рассчитывать родить двоих или троих детей. Эти усредненные цифры, однако, скрывают массу разнообразных случайностей. Некоторые женщины умирали молодыми и рожали очень мало детей. Другие умирали через десять или двадцать лет после наступления менопаузы (между пятьюдесятью и шестьюдесятью годами); они в среднем имели 2,4 ребенка. Но были и такие, хоть и очень редко, кто жил до девяноста лет и дольше. У этих пожилых леди средняя плодовитость составляла 1,8 ребенка, причем почти половина из них вообще были бездетными. [276]276
  О семьях британской аристократии – Westendrop and Kirkwood, 1998. – прим. авт.


[Закрыть]

Это поразительный результат. Он не только совпадает с итогами экспериментов на плодовых мушках, но и наводит на мысль о том, что если бы мечты Александра Грэма Белла как-то осуществились, у его геронтократов была бы совсем низкая плодовитость. Более здравое рассуждение состоит в том, что многие, хотя, конечно, далеко не все, признаки старческой деградации в поздние годы жизни трудно выправить, не отказавшись от физиологических и сексуальных излишеств юности. В будущем люди смогут себя проектировать и с помощью то ли улучшенных медицинских препаратов, то ли улучшенных генов жить столько, сколько им заблагорассудится. Однако ценой этой долгой жизни станут поколения двадцатилетних, которые, лишившись своей энергии, привычек и шарма, будут неотличимы от пожилых. [277]277
  Скептические рассуждения относительно данных, касающихся цены воспроизводства, приводятся: Leroi, 2001. – прим. авт.


[Закрыть]

La vita sobria [278]278
  Умеренная жизнь (ит.).


[Закрыть]

Существует ли рецепт долгой жизни? Луиджи Корнаро полагал, что да. В 1550 году венецианский аристократ опубликовал трактат под названием "Рассуждения об умеренной жизни", в котором он описал привычки, обеспечившие ему долгую жизнь. В то время ему было, вероятно, восемьдесят три года, а прожил он либо до девяноста восьми, либо до ста трех лет – есть некоторые разногласия по поводу даты его рождения, но все сходятся во мнении, что дожил он до глубокой старости. По его собственным словам, до сорока лет он вел беспутный образ жизни, следствием которого были боли в желудке и в боку, подагра, лихорадка и неутолимая жажда. Врачи предупреждали его, что надо либо перемениться, либо готовиться к смерти. Он всерьез отнесся к их советам и целиком посвятил себя размеренному и упорядоченному образу жизни.

Основной принцип его новой системы был прост: мало есть и только такую пищу, которую он считал подходящей. "Не пресыщать себя пищей – и есть правило здоровья", – писал он. Корнаро почти не входит в детали, но в одном месте он излагает подробности своей диеты, и она не кажется слишком аскетичной. Обычная еда начинается с хлеба, за которым следует некрепкий бульон, можно с яйцом. Но, добавляет он "я также ем телятину, мясо козленка, баранину; я ем всякую дичь, а также куропаток и птиц вроде дроздов. Я также употребляю в пищу морскую рыбу, такую как карась или дорада и подобные им; среди различных пресноводных пород – щуку и других". Ничего не скажешь – скромная диета по масштабам итальянских застолий XVI века. Тем не менее в какой-то момент он сделался настолько худым, что друзья заставляли его есть больше. Корнаро отвечал им с мудростью оракула: кто желает есть долго, должен есть мало.

Несмотря на некоторое самолюбование, книга Корнаро очаровывает, ибо он получает столь явное удовольствие от своей долгой жизни. На портрете Тинторетто он изображен во всем великолепии старческой немощи – суровый патриций с тонкими чертами лица и просвечивающей от возраста кожей. Последние годы жизни Корнаро провел в собственном падуанском палаццо с росписями Рафаэля и на вилле в Эвганских горах возле реки Бренты в окружении изысканных садов и фонтанов. "Я не знал, – пишет он, – что мир может быть столь прекрасным, покуда не состарился".

"Умеренная жизнь" имела огромный успех. По мере того как он старел, Корнаро добавлял все новые материалы к последующим изданиям книги: два, три и, наконец, четыре новых рассуждения. Продукт итальянского Ренессанса, книга по стилю была классической (Якоб Буркхардт писал о ее совершенстве), по рассуждениям о физиологии – аристотелевской (в ней много говорится о потере влажности), по настроению сходна с мыслями Цицерона (старость – это желанный возраст, время мудрости, когда все страсти улеглись и перегорели). Она оказала длительное воздействие на последующую литературу. Отголоски этой книги можно найти, например, в текстах немецкого врача Кристофа Гуфеланда, чей труд "Макробиотика" (1796) обосновал теорию, к которой восходят все современные рекомендации по поводу здорового питания. [279]279
  Обзор идей Корнаро и их влияния на последующую литературу см.: Gruman, 1966. – прим. авт.


[Закрыть]

Хуже всего то, что Корнаро оказался отчасти прав, утверждая, будто долго жить значит меньше есть. Под этим я подразумеваю не просто такую диету, которая предотвратила бы развитие ожирения или даже старения, а серьезное ограничение питания, которое могут добровольно выдерживать лишь очень немногие люди. Единственный надежный способ продлить общее физиологическое существование млекопитающего – это давать ему не более двух третей ежедневного количества требуемых калорий. В десятках исследований показано, что "калорийно ограниченная" диета на 10-50 процентов продлевает жизнь мышей по сравнению с теми животными, которые могут есть столько, сколько хотят. В каждой возрастной группе экспериментальные особи отличаются большей подвижностью, гладкой блестящей шерсткой и лучшим состоянием здоровья от контрольных животных. Кроме того, они намного худее и весят примерно в два раза меньше контрольной группы. Конечно, мыши, сидящие на калорийно ограниченной диете, в конце концов тоже умирают, но возраст, в котором у них происходит развитие диабета, инфекционных заболеваний, почечной недостаточности, аутоиммунных процессов, мышечно-скелетных нарушений, кардиомиопатии, нервных расстройств и, что всего удивительнее, рака, при этом значительно отодвигается. Сейчас подобные исследования проводятся на макаках резусах, чтобы выяснить, приведет ли ограничение калорий к удлинению жизни у приматов. Однако пройдет не менее десяти лет, прежде чем будет известен ответ.

Эта неопределенность не останавливает многих неокорнарианцев, и они решительно посвящают свою жизнь строжайшему соблюдению диеты. Ограничение калорий в питании стало одним из модных течений по сохранению здоровья и, подобно многим другим, имеет свои издания и своих гуру. Диета должна насчитывать примерно тысячу калорий в день, к которым обычно добавляется набор витаминов и микроэлементов. Тысяча калорий – это минимум, необходимый для поддержания жизни мужчине среднего роста, хотя едва ли достаточный для удовлетворения полового влечения (или, если судить по фотографиям, для сохранения сексуальной привлекательности). Вопрос о том, добьются ли эти ультра пуритане своего конечного вознаграждения, остается открытым. Крайняя степень калорийного ограничения, испытанная населением Голландии во время голодной зимы 1944-1945 годов, явно не оказала положительного эффекта на долгосрочные показатели смертности тех, кто ее пережил. Но здесь нам могут возразить, заметив, что нужны десятилетия практически голодной диеты для того, чтобы оценить ее преимущества. [280]280
  Обзор ранней литературы по ограничению калорий см.: Finch, 1990, p. 506-537;  там же (p. 20-21) – о коэффициентах смертности у голландцев во время голодной зимы. – прим. авт.


[Закрыть]

Калорийное ограничение дает хорошие результаты у крыс, мышей, плодовых мушек и червей-нематод. Почему так происходит, остается загадкой. Одно из объяснений возвращает нас к вредным воздействиям размножения. Животные, питающиеся с ограничением калорий, имеют меньше потомков, чем те, которые едят столько, сколько захотят. Возможно, те энергетические запасы, которые не расходуются из-за сокращения процесса воспроизводства, достаточны для обеспечения большей продолжительности жизни. Но, наверное, во всем этом есть и другой смысл. У плодовых мушек, питающихся с ограничением калорий, гены, ответственные за размножение, в основном отключены. Помимо этого, происходит включение генов, отвечающих за сопротивление инфекциям (иммунной системы мушек), что приводит к повышению производства иммунных белков по сравнению с обычным уровнем. Эти результаты объясняют по крайней мере две причины увеличения продолжительности жизни у животных с ограниченно калорийной диетой. Кроме них возможны десятки других объяснений. Около двух тысяч генов из пятнадцати тысяч генома мухи демонстрируют реакцию на калорийное ограничение. Вполне возможно, что магическое воздействие калорийного ограничения достигается за счет аккумулирования преимуществ десятков отдельных молекулярных механизмов. [281]281
  О цене воспроизводства и калорийном ограничении сообщается в ряде работ (Holliday, 1989; Chapman and Partridge, 1996). Несколько экспериментов было проведено на мухах и мышах, дабы продемонстрировать воздействие калорийного ограничения на "весь профиль экспрессии генома". Наилучшим в этом отношении можно считать исследование на мухах (Pletcher et al., 2002); результаты опытов на мышах (Lee et al., 1999) труднее поддаются интерпретации. – прим. авт.


[Закрыть]

Этому вряд ли приходится удивляться. Эволюционная теория предполагает, что старение вызывается независимыми разрушениями в ряде различных систем. Если калорийное ограничение оказывает такое всепроникающее воздействие на организм, то и оно тоже должно способствовать поддержанию здоровья десятками самых разных способов. И все же некоторые геронтологи до сих пор ищут одно-единственное объяснение для всех разнообразных проявлений старения и того механизма, с помощью которого происходит их задержка при калорийном ограничении. Одно из предположений состоит в том, что старение развивается вследствие некоего скрытого отравления организма, причина которого заключена в самом существовании живого.

Дыхание смерти

"Мы именуем сон смертью, и все же убивает нас именно пробуждение", – заметил Томас Браун в "Религии медика". Мысль о том, что жизнь сама по себе есть причина нашего увядания – либо вследствие истощения некоего жизненного вещества, либо за счет постоянного самоотравления, – одна из самых древних в истории науки о старении. Новейшая интерпретация этой истины гласит, что старение вызывается крошечными вредоносными молекулами, способными окислять ДНК, белки, липиды – то есть практически все, с чем они контактируют. В ходе нормального дыхания кислород превращается в воду. Но этот процесс несовершенен, и в качестве побочных его продуктов образуется несколько разновидностей молекул, именуемых свободными радикалами. Эти молекулы, имеющие химическую формулу, например •OH (где • означает непарный электрон), особенно обильно представлены в митохондриях, субклеточных структурах, в которых и осуществляется процесс дыхания. Оттуда они проникают в остальную часть клетки, атакуя по пути другие структуры.

Теория свободных радикалов утверждает, что старение обусловлено накоплением тех повреждений, которые в течение многих лет наносят клеткам эти молекулы. Эта точка зрения подтверждается обилием соответствующих доказательств. Свободные радикалы, несомненно, повреждают клетку, и спектр этих повреждений по мере старения становится все более обычным. Опаснее всего то, что они вызывают мутации. ДНК каждой человеческой клетки за день получает до десяти тысяч окислительных повреждений. Часть из них компенсируется, а другие – нет. У старых крыс в одной клетке происходит около двух миллионов мутаций – вдвое больше, чем у молодых особей. Большая часть этих мутаций не оказывает воздействия на благополучие данной клетки. Но если радикал поражает ген, жизненно необходимый для существования клетки, это может ее убить. Если, допустим, пораженным оказывается ген контроля за пролиферацией в зародышевой клетке, может начаться рак. Если ущерб будет нанесен гену в тех клетках, из которых образуются спермии и яйцеклетки, повреждение будет передано будущим поколениям. [282]282
  Обзор теории старения в связи со свободными радикалами приводится во многих работах (см., например, Beckman and Ames, 1998; Ames et al., 1993). – прим. авт.


[Закрыть]

Свободные радикалы явно вредоносны. Но действительно ли они являются причиной старения – хотя бы отчасти или полностью? Возможно, да. Животные-долгожители, родились ли они такими или сделались под действием калорийного ограничения, исключительно устойчивы к токсическим веществам, наподобие гербицидов, которые употребляются для борьбы с сорняками и вызывают появление свободных радикалов в организме. Более веские доказательства получены в ходе генетических манипуляций с разнообразными животными. Клетки животных содержат целый набор защитных механизмов против свободных радикалов, в том числе группу антиоксидантных ферментов, предназначенных для их уничтожения, например супероксиддисмутазу (superoxide disvutase – SOD). Ряд различных доказательств подтверждает, что эти ферменты способны предотвратить некоторые из проявлений старения.

Особенно активная форма супероксиддисмутазы как будто способствует удлинению жизни плодовых мушек, что возвращает нас к предыдущим результатам воспроизводства поколений геронтократов. Исходная популяция мушек в этих экспериментах была полиморфной по двум разновидностям супероксиддисмутазы. Отбор изменил частоты встречаемости этих вариантов, так что более активная форма стала намного более распространенной в популяциях мух-долгожителей по сравнению с их мало живущими родственниками. Это не было делом случая: эксперимент повторяли пять раз, и каждый раз результат был один. Еще более очевидные доказательства преимуществ этого фермента были продемонстрированы в экспериментах по генетическому инжинирингу, когда в двигательных нейронах мух была экспрессирована человеческая супероксиддисмутаза, несомненно намного более мощная по сравнению с мушиной. Эти мухи жили на 40 процентов дольше контрольных, не подвергшихся генетическим изменениям. Особый интерес эти эксперименты вызывают еще и тем, что указывают на способность супероксиддисмутазы защитить нервную систему. Наконец, в последние несколько лет у червей нематод и плодовых мушек были обнаружены мутанты, по-видимому наделенные свойствами к редкостному долгожительству (один из таких мутантов даже был наречен Мафусаилом, по имени библейского патриарха, который, по утверждению Книги Бытия, жил до 969 лет). У этих мутантов не изменяются последовательности самих генов супероксиддисмутазы, но, скорее, затрагиваются гены, которые отвечают за то, когда и как происходит процесс активации супероксиддисмутазы. По-видимому, трудно получить долго живущую мушку или червя без того, чтобы тем или иным способом не задействовать супероксиддисмутазу.

Все эти результаты позволяют выстроить следующую цепь аргументов: экстра-супероксиддисмутаза задерживает старение (по крайней мере у червей и мух); супероксиддисмутаза защищает организм от свободных радикалов; следовательно, свободные радикалы вызывают старение. Значит ли это, что способы по предотвращению собственного старения уже находятся у людей под рукой? Может, нам просто нужно сконструировать в себе более эффективный вариант супероксиддисмутазы и тем продлить годы жизни? Короткий ответ на этот вопрос оказывается отрицательным. Более того, после разъяснения причин, почему такой путь невозможен, возникают сомнения и в отношении всех предшествующих рассуждений. [283]283
  О генах SOD у мух-геронтократов см.: Rose, 1991; о сверхэкспрессии супероксиддисмутазы в мотонейронах дрозофил – Parkes et al., 1998; общий обзор на тему SOD и старение см.: Finch and Ruvkun, 2001. – прим. авт.


[Закрыть]

В наших геномах содержатся три гена, кодирующие супероксиддисмутазу. Мутации одного из них, SOD1, были известны давно. Это мутации утраты функции доминантного типа: они приводят к появлению гиперактивного белка. Казалось бы, именно эти мутации, по аналогии с плодовыми мушками и червями, и дадут человеку возможность жить до ста двадцати лет. На самом деле они убивают своих носителей лет в пятьдесят или около того. Мутации SOD1 вызывают боковой амиотрофический склероз (БАС), чрезвычайно тяжелое неврологическое заболевание, при котором происходит прогрессирующее разрушение двигательных нейронов спинного мозга, ствола мозга и двигательной коры, приводящее к параличу и смерти. В Америке эта болезнь носит имя Лу Герига, игрока в бейсбол, который страдал ею и от нее умер. Ни при каком другом заболевании вопрос об эвтаназии от руки врача не стоит с такой остротой, как при БАС. [284]284
  Семейный боковой амиотрофический склероз, или БАС (ALS1) ( 105400), вызывается доминантной мутацией Cu/Zn супероксиддисмутазы, или SOD1 ( 147450) (Rosen et al., 1993). Делеция этого гена у мышей как будто не оказывает явного фенотипического эффекта, хотя продолжительность жизни при этом не изучалась (Reaume et al., 1996). – прим. авт.


[Закрыть]

Эти мутации ставят нас в тупик. Они означают, что супероксиддисмутаза убивает мотонейроны у человека, но предохраняет их у мушек. Почему? За последние десять лет загадка была разрешена примерно следующим образом. Супероксиддисмутаза – всего лишь первый шаг на пути ферментативной нейтрализации свободных радикалов. Она превращает свободный радикал аниона кислорода, O• ₂, в другую молекулу Н ₂О ₂, более известную как перекись водорода, о разрушительном воздействии которой на биологические ткани можно судить по ее активной роли в процессе химчистки и при окрашивании волос в классический убийственный платиновый цвет. Для нейтрализации перекиси водорода и превращения ее в воду нужен еще один фермент – каталаза. Возможно, несбалансированность в активности этих двух ферментов вызывает у людей, но не у мух, накопление перекиси водорода в нейронах, что и приводит к их гибели.

Это разумное объяснение оказывается совершенно ошибочным. [285]285
  Об экспериментах, исключающих свободные радикалы и перекись водорода из числа факторов, являющихся причиной БАС, сообщается: Subramaniam et al., 2002. Обзор этих экспериментов приводится: Orr, 2002; более общая дискуссия о причинах БАС – см.: Newbery and Abbott, 2002. – прим. авт.


[Закрыть]Причина, по которой мутации SOD1 убивают мотонейроны, не имеет ничего общего ни со свободными радикалами, ни с отравлением перекисью водорода. Скорее их вредоносный эффект может быть связан с другой, слегка загадочной, ролью супероксиддисмутазы, которую она играет в мозге. Нейроны – странные клетки. Они большие, с длинными выступающими отростками, которые называются аксонами, и весьма специфичной клеточной архитектурой, которая при этом присутствует. Супероксиддисмутаза, помимо поглощения свободных радикалов, по-видимому, выполняет также определенную роль в создании этой архитектуры. Биологи позаимствовали симпатичное выражение для обозначения таких многопрофильных белков – они называют их "совместителями". Совместительство SOD1 может вызывать также еще одно неврологическое заболевание – синдром Дауна. У детей с синдромом Дауна имеется три копии 21-й хромосомы вместо обычных двух. Это та самая хромосома, на которой располагается ген SOD1. Сотни различных генов располагаются на этой же хромосоме, и любой из них может вызывать отчетливые проявления болезни Дауна (умственную отсталость, аномальные черты лица, проблемы с сердцем – мы перечислили лишь некоторые), однако именно лишняя копия SOD1 уже давно отнесена к разряду наиболее вредоносных. [286]286
  В ряде работ сообщается о роли SOD1 при синдроме Дауна (Epstein et al., 1987; Reeves et al., 2001). – прим. авт.


[Закрыть]

Если супероксиддисмутаза действительно "работает по совместительству", тогда приведенные выше рассуждения основаны на ложных предпосылках. А значит, отпадает одна из немногочисленных веских причин верить в то, что старение происходит из-за свободных радикалов. Сторонники этой теории (а среди ученых их наверняка найдется несколько тысяч) вполне могут считать, что это слишком жесткая оценка для объяснения одного из механизмов возникновения старения, который все же имеет хоть какие-то основания для более широких обобщений. Конечно, не исключена возможность, что кажущееся благоприятное влияние супероксиддисмутазы на увеличение продолжительности жизни целиком связано с уничтожением свободных радикалов, но это еще надо как следует доказать. В настоящее время, однако, найдется мало несогласных с тем, что супероксиддисмутаза должна быть вычеркнута из списка эликсиров, которые могут однажды приостановить наступление нашей старческой немощи.