Текст книги "Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза"
Автор книги: Фрэнк Райан
сообщить о нарушении
Текущая страница: 9 (всего у книги 17 страниц)
В силу изобилия вирусов и их производных в нашем геноме и несмотря на давность «приручения» естественным отбором этих вирусов, неудивительно, что иногда наши эндогенные вирусы все же вызывают заболевания. Чтобы понять, как это происходит, следует снова взглянуть на наследственные заболевания, вызываемые дефектами генома митохондрий. Как и митохондрии, HERV когда-то были независимо развивающимися паразитическими организмами. Но когда «эгоистический» экзогенный вирус вступил в долговременное голобионтическое партнерство с носителем, развиваться он уже стал по законам симбиоза. И законы эти должны были вступить в силу сразу после эндогенизации, ибо ведущий себя «эгоистически» вирус, передающийся по наследству, очень опасен для носителя. Поэтому сразу после внедрения вируса в геном половых клеток защитные средства клеток носителя делают неактивными вирусные гены и контрольные последовательности посредством таких эпигенетических механизмов, как метиляция, – об этом я расскажу чуть позднее. Но в случае митохондрий такая защита действенна далеко не всегда, и то же самое можно сказать о вирусах.
Генетический симбиоз зачастую приводит к эволюции более быстрой, чем при классическом процессе накопления мутаций и отбора. Я начал свою книгу «Слепое пятно Дарвина» с описания работ профессора Кванга Жеона, исследовавшего симбиоз амебы Amoeba proteus и хромогенной бактерии. Этот симбиоз начался с жесточайшего паразитизма, но за год превратился в генетический симбиоз. Результаты исследований профессора Кванга Жеона можно резюмировать так: во-первых, произошел такой же союз бактерии с протистом, какой произошел давным-давно с предками митохондрий; во-вторых, генетический симбиоз, включающий объединение геномов, может происходить с устрашающей быстротой. Появление в геноме мощных регуляторов генной активности, таких, как LTR, и соседство их с генами позвоночных, гибкость вирусных генов и их способность внедряться в самые разные места генома подвергают новообразовавшийся голобионтаческий организм проверке на прочность. И рано или поздно – причем по шкале времени вирусной эволюции, скорее всего, рано – общий геном и организм, кодируемый им, изменятся.
Изучая эндогенные вирусы, следует запомнить и учитывать несколько важных обстоятельств. Первое: рассматривая эндогенные вирусы, вирусные последовательности и зависящие от них элементы (такие, как Alu) в качестве возможного источника болезней, следует принимать во внимание возможное сильное отличие их поведения от поведения аналогичных элементов позвоночного происхождения. Второе: участие HERV в процессе болезни может происходить отнюдь не от «эгоистического» поведения HERV, но из-за вовлеченности HERV в работу тела – будь то формирование эмбриона либо нормальный метаболизм. Это может происходить из-за мутации позвоночных генов – но также из-за взаимодействия со свежеприбывшим экзогенным вирусом либо со связанной с другим HERV структурой, подобной LINE или Alu. Третье: вирусы всегда остаются в сущности своей вирусами. Как митохондрии сохранили отчетливо бактериальные особенности, так и вирусы остались верны себе. Это значит: как бы долго ни были инкорпорированы они в голобионтический геном, HERV и их производные могут причинять болезни иначе, чем гены позвоночных и их производные. И то, каким образом HERV это делают, можно понять и предсказать, опираясь на знание вирусов.
Генетическое отличие между мужчиной и женщиной в том, что у мужчины есть Y-хромосома, унаследованная от отца, и Х-хромосома, унаследованная от матери, – а у женщины две Х-хромосомы, по одной от отца и от матери. Для производства биологически активной спермы критически важен участок Y-хромосомы, называемый «фактором азооспермии», или AZF. Когда специалисты по мужскому бесплодию исследовали, что же случается с этим участком хромосомы у страдающих бесплодием мужчин, обнаружилось: в самых тяжелых случаях, когда сперма вообще не производилась, AZF отсутствовал. Генетикам хорошо известно, что Y-хромосома, мягко говоря, изобилует ретровирусными элементами. Одна из причин этого в том, что Y-хромосома, будучи всегда одиночной, не может найти при мейозе аналога от другого родителя и потому не может обмениваться частями с другой хромосомой, как это происходит со всеми остальными хромосомами. Здесь уже говорилось об этом процессе, половой рекомбинации, естественной части процесса образования новых половых клеток. Именно в силу половой рекомбинации разные дети одних и тех же родителей – конечно, если это не однояйцовые близнецы – отличаются друг от друга. Этот же процесс – один из способов, каким биологический вид может избавиться от ненужных генов и участков хромосом в процессе эволюции. Неспособность Y-хромосомы к участию в процессе половой рекомбинации – одна из причин накопления HERV в этой хромосоме. Из-за того логично ожидать, что большая часть связанных с HERV элементов Y-хромосомы – «мусорная» ДНК. Но было бы неразумным полагать, что все эти элементы – «мусорные».
Здесь уже упоминалась находка французскими учеными шестнадцати HERV генов и областей генома, способных участвовать в синтезе протеинов, причем экспрессия всех этих генов наблюдалась в тестикулах. Также упоминалось, что эндогенные ретровирусы весьма активно задействованы в работе мужской половой системы – причем для широчайшего диапазона видов, от насекомых до человека. Все шестнадцать контрольных последовательностей этих HERV – «бюрократов»-регуляторов, находящихся в LTR, – чрезвычайно активно участвуют в производстве спермы. Это подталкивает к выводу о важности с точки зрения физиологии HERV, находящихся в Y-хромосоме. Возможно, этим объясняется и наличие идентичных провирусов HERV15, окаймляющих с двух сторон последовательности AZF, будто часовые, охраняющие ценный объект? Пока не известно, несут ли эти провирусы регуляторные функции, – но у вируса справа уже обнаружена внедрившаяся LINE-последовательность. Также известно: если некая область хромосомы уже «созрела» для удаления из генома, по обе стороны этой области будут наблюдаться специфические «точки отрыва». Генетики нашли их в провирусах HERV15.
Находящиеся в Y-хромосоме позвоночные гены не могут меняться при половой рекомбинации, поскольку на каждой Y-хромосоме эти гены идентичны – ведь они клоны соответствующих генов отца. Но окаймляющие область AZF провирусы HERV сохраняют вирусную способность к рекомбинации: находящийся справа от AZF провирус одной хромосомы обменивается не с идентичным собратом, а с находящимся слева от AZF вирусом другой хромосомы. И поскольку каждый вирус несет присоединенную к нему часть хромосомы с собой, в результате область AZF удаляется.
Профессор Марк А. Джоблинг из Лестерского университета подтвердил своими исследованиями, что удаление AZF – результат рекомбинации HERV[63]63
Bosch Е., Jobling M.A. Duplications of the AZFa region of the humanY chromosome are mediated by homologous recombination between HERVs and are compatible with male fertility. Human Molecular Genetics 2003; 12 (3): 341–347.
[Закрыть]. Важно отметить еще один вывод из результатов Джоблинга. Оказывается, возможен альтернативный исход, когда область AZF может удвоиться. Исследования не показали никаких отклонений в спермообразовании у индивидуумов с удвоенной областью AZF. На этом примере видно, насколько важную роль могут играть HERV с их типично вирусным механизмом рекомбинации – они могут удалять участки хромосом и удваивать их.
Недавний анализ семнадцатой человеческой хромосомы – наибольшей из всех и в особенности изобилующей генами, кодирующими белки, – обнаружил следы множества перестановок хромосомных участков, включая большое число удвоений. Данные указывают на прямую причастность к этому явлению эффектов рекомбинации, типичных для HERV и связанных с ними объектов[64]64
Zody M.C., Garber M., Adams D. J., et al. DNA sequence of human chromosome 17 and analysis of rearrangement in the human lineage. Nature 2006; 440: 1045–9.
[Закрыть]. Установлено, что эти перестановки тесно связаны с проявлениями многих заболеваний.
Сейчас полезно напомнить читателю, какие именно элементы человеческого генома связаны с HERV. Все области LINE и некоторые SINE – это остатки HERV, образовавшиеся в результате симбиоза наподобие того, как образовался редуцированный эволюцией геном митохондрии. Обилие LINE и SINE в геноме подталкивает к выводу об их очень важной эволюционной роли – и это все в большей степени признается генетиками-эволюционистами. LINE включают в себя область генов pol, включающую гены обратной транскриптазы и интегразы, поэтому LINE могут самостоятельно реплицироваться и внедряться в хромосомы; области же SINE и Alu, этих генов не имеющие, нуждаются в содействии HERV или LINE для репликации либо перемещения. Изучение LINE пока еще на ранней стадии, поэтому остается лишь догадываться, в силу каких причин (вполне возможно, эволюционных) они почти не встречаются в богатых кодирующими белки генами частях генома. В человеческом геноме девятьсот с лишним тысяч LINE, и представляется чрезвычайно удивительным то, что до сих пор известны лишь считанные случаи, когда внедрение этих элементов в гены причиняет болезнь. Случаи эти включают одну разновидность гемофилии, вызванной внедрением LINE в ген фактора свертывания крови VIII, и две разновидности мышечной дистрофии, вызванные внедрением LINE в ген «дистрофина», находящийся на Х-хромосоме и кодирующий белок, существенный для нормального функционирования мышц[65]65
Kazazian H.H., Wong С., Youssoufian H., et al. Haemophilia A resulting from de novo insertion of LI sequences represents a novel mechanism for mutation in man. Nature 1988; 332: 164–166. Narita N., Nishio H., Kitoh Y., et al. Insertion of a 5’ truncated L1 element into the 3’ end of exon 44 in the dystrophin gene resulted in skip of the exon during splicing in a case of Duchenne muscular dystrophy. Journal of Clinical Investigation 1993; 91 (5): 1862–7. Holmes S. E., Dombroski B.A., Krebs C., et al. A new retrotransposable human L1 element from the LRE2 locus on chromosome 1q produces a chimaeric insertion. Nature Genetics 1994; 7: 143–148.
[Закрыть].
Элементы же Alu ведут себя диаметрально противоположным образом, активно внедряясь в области, в особенности богатые кодирующими белки генами, что открывает возможности как для эволюционных изменений, так и для опасных повреждений генома. Последнее весьма вероятно, если Alu вставляют себя в важную контрольную последовательность или ген, что равносильно мутации. Странные соединения, известные как Alu-повторы, наблюдаются лишь у приматов и весьма коротки – не более трехсот нуклеотидов. Зато они поразительно эффективны в умножении себя – в человеческом геноме больше миллиона их копий. Большинство этих вставок-репликаций мы унаследовали от предков-приматов, но около 200 Alu-повторов характерно лишь для людей. Более того, количество их увеличивается со скоростью один повтор в среднем на двести рождений (поколений), так что наиболее поздние вставки можно использовать для исследования эволюции Гомо сапиенса. Из всех связанных с вирусами элементов человеческого генома Alu-повторы наиболее склонны внедряться поблизости от активно производящих генов.
Хотя сами Alu не вирусного происхождения, их зависимость от HERV и LINE влечет за собой типично вирусное поведение. Потому они причисляются к ретротранспозонам вирусного типа. Огромное их число в человеческом геноме дает возможность для частых рекомбинаций вирусного типа, приводя к удалению генов либо их удвоению, и может вызывать генетически обусловленные заболевания. Alu способны повреждать целые сегменты хромосом и значительно изменять геном. Такие Alu-обусловленные мутации ответственны за большое число наследственных заболеваний, включая гипокальциурическую гиперкальциемию, гиперпаратиреоидизм новорожденных, нейрофиброматоз, Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, гемофилию, синдром Аперта, дефицит холинэстеразы, наследственную дисмоидную фиброму, х-сцепленную агаммаглобулинемию, наследственную ангиоэдему, дефицит глицеролкиназы, некоторые разновидности сахарного диабета второго типа, а также многие врожденные пороки новорожденных. Надо думать, что по мере исследований количество обнаруженных заболеваний, связанных с Alu, будет только увеличиваться[66]66
Batzer MA, Deininger PL. Alu repeats and human genomic diversity. Nature Reviews Genetics 2002; 3: 370–380. Sukarova E, Dimovski AJ, Tchacarova P., etal. An alu insert as the cause of a severe form of hemophilia A. Acta haematologica 2001; 106 (3): 126–129.
[Закрыть].
За миллионы лет эволюции огромная армия HERV и связанных с ними объектов вступила в симбиоз и внедрилась в геном наших далеких и близких предков, участвуя во всех сложностях эволюционного процесса, включая мутации и развитие симбиоза. Естественному отбору хватило времени для конструирования составного голобионтического генома, отключая либо выбрасывая нежелательные части и настраивая оставшиеся для долговременного партнерства. Но мы уже видели на примере генов и последовательностей вирусного происхождения, что даже отлаженный голобионтический геном продолжает оставаться под угрозой внедренных в него вирусов и после интеграции. Некоторые генетики-эволюционисты полагают, что привнесенная вирусами «пластичность» генома не ослабла и по сей день, хотя и в нормальной повседневной деятельности человеческого организма, и при развитии эмбриона экспрессия вирусных частей генома, вирусных генов и «бюрократов» чаще всего отражает их симбиотическую, а не «эгоистическую» роль. Говоря проще, подавляющее большинство наблюдаемой деятельности эндогенных вирусов, их протеинов и контрольных последовательностей отвечает потребностям нормального человеческого метаболизма.
Однако именно это обстоятельство и создает затруднение для медицины. Как же отличить «нормальное» от «ненормального», если и в том, и в другом участвуют вирусы?
Ранее я писал, что HERV-антигены синтицин 1 и 2 весьма интенсивно производятся в тканях мозга. Хотя их роль там пока не ясна, несомненно, они важны для построения либо функционирования мозга. Получаемые в последнее время данные указывают на то, что HERV, а в особенности семейство HERV-W, могут быть связанными с заболеваниями мозга и душевными расстройствами. Это семейство ретровирусов широко разбросано по нашему геному – по меньшей мере 654 вставки, и многие из них содержат остатки вирусных геномов. Семейство HERV-W включает также вирусы, кодирующие синтицин-1. Это обстоятельство побудило исследователей заняться выяснением возможного участия HERV в развитии таких болезней, как шизофрения.
Шизофрения – сложное заболевание. Изучение близнецов и случаев шизофрении в разных поколениях одной и той же семьи указывает: в развитии этой болезни вносят вклад и наследственные факторы, и влияние окружающей среды. Возможно, шизофрения на самом деле – это несколько различных заболеваний, вызываемых разными причинами. Инфекции, и вирусные инфекции в частности, уже давно рассматриваются как возможные инициаторы этой болезни. Когда три группы исследователей взялись обследовать тридцать пять человек с недавно обнаруженной шизофренией, то обнаружили генетические последовательности, идентичные pol-генам HERV-W в жидкости, омывающей головной и спинной мозг (цереброспинальной жидкости). Ретровирусные последовательности находят у пяти процентов страдающих хронической шизофренией, но их нет у здоровых людей либо тех, кто страдает от нервных заболеваний невоспалительной природы. Экспрессия РНК типа HERV-W в лобных долях мозга у страдающих шизофренией увеличена по сравнению со здоровыми людьми. Все это может подтолкнуть к выводу о HERV как главной причине шизофрении. А когда пять лет назад те самые исследователи изучали экспрессию HERV в культурах клеток человеческих тканей, то открыли: если заразить культуру обычными, часто встречающимися вирусами (такими, например, как простой герпес или вирус гриппа), то активируются и прежде латентные элементы HERV.
Иными словами, внешнее воздействие (в данном случае – заражение экзогенным вирусом) может спровоцировать экспрессию HERV. Потому следует быть в особенности осторожными в анализе деятельности HERV и связанных с ними структур. В 2005 году подобный анализ предприняли Франк с коллегами, детально изучив активность HERV в двухстах пятнадцати пробах, взятых у нормальных пациентов и пациентов с шизофренией и биполярными расстройствами. Исследователи обнаружили целый ряд семейств HERV, вовлеченных в деятельность мозга нормальных индивидуумов, включая семейства HERV-E, HERVF, HERV9 и HERV-К. Лишь подсемейство HERV-K10 оказалось связанным, причем довольно слабо, с шизофренией и биполярными расстройствами. Хотя это и согласуется с результатами предыдущих исследований по экспрессии HERV при шизофрении, данные говорят, скорее, в пользу нормальности такой экспрессии для функционирования мозга, а не о роли HERV как источника болезней. HERV могут быть частью нашей иммунной системы и помогать нам справляться с болезнями и вовсе не быть их причиной.
Ясно, что нам нужно узнать больше о роли эндогенных вирусов в человеческой эволюции, эмбриогенезе и в нашем нормальном повседневном метаболизме, прежде чем делать выводы об их возможной роли как источника болезней.
8. Аутоиммунные заболевания
В развитых странах от аутоиммунных заболеваний страдает приблизительно каждый двадцатый. Это значит, что у большинства есть родственник, друг либо знакомый, страдающий таким заболеванием.
Различные в проявлениях и в том, какие органы и ткани поражают, эти болезни имеют общие черты. При них наблюдаются симптомы, типичные для воспалительных процессов, но без какого-либо внедрения чужеродного объекта в тело. Едины они и в своем патологическом характере, весьма странном и устрашающем: иммунные клетки и антитела начинают атаковать ткани их носителя, будто иммунная система человека, весьма гибкая и отлично приспособленная бороться с инфекциями и вторжениями чужеродных объектов, вдруг потеряла способность различать «своих» и «чужих». Это удивительное состояние предсказал в начале двадцатого столетия великий немецкий исследователь и новатор Пауль Эрлих, назвавший его «horror autotoxicus»[68]68
Ужас самоотравления (англ.).
[Закрыть]. Разгадка тайны его возникновения, несомненно, позволит узнать истинную причину аутоиммунных заболеваний. Вскоре мы приступим к обсуждению этой загадки, а пока полезно взглянуть на несколько примеров наиболее частых случаев таких заболеваний.
Одно из наиболее известных и распространенных – это системная красная волчанка, или болезнь Либмана-Сакса, зачастую называемая «СКВ» или просто «волчанкой». У женщин она встречается вдесятеро чаще, чем у мужчин, причем у людей африканского происхождения чаще, чем у европейцев, и проявляется чаще всего в возрасте от двадцати до пятидесяти лет. Волчанка – одна из рекордсменок по количеству и разнообразию поражаемых органов и тканей. При ней на лице может появляться красная чешуйчатая сыпь в форме бабочки, захватывающая нос и щеки, что обычно и служит причиной для обследования на волчанку. Но чаще и больше всего она поражает суставы, приводя к артриту пальцев на руках, а иногда поражает и большие суставы, такие, как лучезапястный и коленный суставы, хотя поражение это не столь тяжелое и обширное, как при ревматоидном артрите. Болезнь может приводить и к опасной для жизни ситуации, когда тромб закупоривает сосуды в важном органе. Однажды ко мне поступила пациентка с сердечным приступом. Каково же было мое удивление, когда рутинный анализ крови показал присутствие нейтрофильных лейкоцитов (так называемых «клеток красной волчанки») и повышенный уровень лейкоцитов, характерный для воспалительных процессов, – что и позволило мне поставить правильный диагноз. Волчанка поражает мышцы сердца, легкие, почки и мозг, причем симптомы и степень поражения могут сильно различаться – от почти незаметных до угрожающих жизни.
В последнее время волчанку зачастую пытаются диагностировать, отыскивая в крови антитела, нацеленные на ядра клеток поражаемых тканей, – хотя эти же самые антитела иногда встречаются и при других аутоиммунных заболеваниях, и у совершенно здоровых людей. Более разумным было бы исследование крови на наличие враждебных ДНК антител. Как это ни поразительно, при волчанке иммунная система тела атакует собственный генетический код! При ревматоидном артрите аутоиммунной атаке подвергаются большие и малые суставы, и поражаются суставы на удивление сходным, симметричным образом. Болезнь сопровождается воспалением синовиальных сумок, а иногда и других органов, например кровеносных сосудов кожи, легких, почек, сердца и белков глаз. Типичное для ревматоидного артрита аутоантитело «ревматоидный фактор», найденное приблизительно у восьмидесяти пяти процентов больных, направлено против важнейшего протеина нашей иммунной системы, обеспечивающего его нормальное функционирование, – против иммуноглобулина IgG.
Некоторых читателей, наверное, удивит тот факт, что диабет первого типа – недостаточность инсулина, зачастую присутствующая у молодых людей, – также числится среди аутоиммунных заболеваний. Люди склонны считать диабет попросту нехваткой гормона инсулина. В сущности, это справедливо, но причина нехватки инсулина как раз и кроется в том, что иммунные клетки и антитела нашего тела атакуют бета-клетки островков Лангерганса – крошечных скоплений производящих инсулин клеток, находящихся преимущественно в хвосте поджелудочной железы. Инсулин многофункционален в нашем метаболизме, и одна из важнейших функций инсулина – это способствовать переносу глюкозы из крови в клетки. Стандартным тестом на диабет первого типа является анализ крови на наличие антител, нацеленных против декарбоксилазы глютаминовой кислоты (ГКД65) – соединения, необходимого для нормального функционирования островков Лангерганса.
Мой последний пример – это рассеянный, или множественный, склероз (PC), многими, хотя и не всеми, рассматриваемый как аутоиммунное заболевание. При нем поражаются миелиновые оболочки нервных волокон головного и спинного мозга. Нервные клетки сообщаются друг с другом через длинные нервные волокна аксоны, напоминающие сверхтонкие электрические провода. Их оболочки, аналогичные пластиковой или резиновой изоляции проводов, образует вещество миелин. При развитии рассеянного склероза происходит аутоиммунная атака на миелин во множестве рассеянных по центральной нервной системе мест, где образуются характерные бляшки, очаги разрушения миелина белого вещества головного и спинного мозга. Такая «демиелинизация» приводит к такому же эффекту, какой бывает при повреждении изоляции проводов. Качество передачи сигналов по аксонам ухудшается. Болезнь имеет осциллирующий характер, приступы сменяются ремиссией. Как и при всех аутоиммунных заболеваниях, приступ можно смягчить иммунодепрессантами. Недавно долговременного улучшения у многих пациентов стали добиваться, вводя бета-интерферон и другие сходные по действию препараты.
Аутоиммунных болезней слишком много, чтобы здесь описать их все хотя бы вкратце. Для нас важно подчеркнуть их общую черту: все они вызваны тем, что наша мощная, быстро реагирующая и адаптирующаяся иммунная система перестает воспринимать определенные части тела как «свои». Эти заболевания настолько распространены, проблема их лечения настолько важна, что огромные деньги и усилия тратятся на изучение иммунологических реакций, патологии, молекулярной химии внутритканевого воспаления – а также генетической подоплеки развития этих заболеваний и предрасположенности человека к ним.
В конце семидесятых и в восьмидесятых годах прошлого века мне посчастливилось внести небольшой вклад в изучение аутоиммунных заболеваний. В то время я работал под руководством гастроэнтеролога Дерека Хольдсворта и гематолога Эрика Престона и изучал неспецифический язвенный колит – аутоиммунное заболевание, при котором поражается слизистая оболочка толстой кишки. Мы впервые обнаружили, что неспецифический язвенный колит иногда сопровождается понижением функций селезенки (гипоспленизмом). Некоторые пациенты нуждались в резекции толстой кишки, сложной и тяжелой операции, при которой удаляются вся толстая кишка и прямая кишка и временами возникает опасное, угрожающее жизни осложнение: рассеянная интраваскулярная коагуляция. Я заметил, что это осложнение чаще возникает у пациентов с пораженной селезенкой, и предположил, что, возможно, оно связано с бактериальными антигенами, переносимыми кровью. Потому с согласия пациентов я повторил эксперименты с бактериофагами, которые раньше проводил с кроликами, проверяя способность иммунной системы пациентов реагировать на безвредный для них вирус. Эксперимент подтвердил мои опасения: тела пациентов с гипоспленизмом вовсе не вырабатывали антител в ответ на присутствие вируса в крови.
Мы тогда заключили, что повреждение селезенки – это лишь часть общего поражения иммунной системы, возможно тесно связанного с аутоиммунностью. Наши догадки были подтверждены коллегами, проведшими аналогичные исследования и обнаружившими, что гипоспленизм проявляется также при ревматоидном артрите и волчанке. Я же продолжил свой эксперимент, исследуя кровь больных язвенным колитом на предмет наличия аутоантител, характерных для широкого спектра аутоиммунных заболеваний. Оказалось, у многих эти антитела присутствовали, хотя признаков заболеваний не наблюдалось. Но затем я в течение длительного периода времени – десять – двенадцать лет – наблюдал за этими пациентами, и у некоторых из них развились заболевания, соответствующие обнаруженным антителам. Это подтвердило разделяемое многими убеждение: у аутоиммунных заболеваний имеется общая причина, и, скорее всего, – причина генетического характера.
В 2005 году журнал «Нейчур» посвятил серию обзорных статей о состоянии исследований аутоиммунных заболеваний, включая обзоры исследований по генетике, патологии, терапии, а также анализ возможностей будущих исследований. Статьи эти в основном уделяли внимание классической генетике заболеваний и изучению воспалительных процессов при них – двух важнейших аспектов аутоиммунности. Но при этом даже не предпринималось попыток осветить роль человеческих эндогенных ретровирусов в аутоиммунных заболеваниях. Я же сейчас покажу, что HERV могут играть в этих заболеваниях весьма важную роль.
В 1990 году Артур М. Криг и Альфред Д. Штейнберг из Иммунологического отделения Национального института здоровья США опубликовали обзорную статью под названием «Ретровирусы и аутоиммунность». Изложенные там результаты экспериментов на животных позволяли утверждать: экспрессия ретровирусов тесно связана с аутоиммунностью. Артур М. Криг и Альфред Д. Штейнберг заключили: хотя изучение человеческих ретровирусов и находится на ранней стадии, есть косвенные свидетельства в пользу их соучастия в развитии аутоиммунных заболеваний[69]69
Krieg A.M., Steinberg A. D. Retroviruses and autoimmunity. Journal of Autoimmunity 1990; 3: 137–166.
[Закрыть].
Чтобы прояснить этот вопрос, нужно закрыть три объемных пробела в наших знаниях по данной теме. Прежде всего нужно детально изучить роль ретровирусов в эволюции очень важной области человеческого генома, известной как главный комплекс гистосовместимости (МНС) – он находится в шестой хромосоме. Затем следует понять молекулярную химию иммунных и воспалительных процессов, вовлеченных в аутоиммунность. И третье: опираясь на эти знания, нужно определить возможный вклад эндогенных ретровирусов в аутоиммунность, в развитие воспалительных процессов, вызванных аутоиммунным откликом организма.
Как уже говорилось, развитие иммунной системы, способной распознавать «своих» и «чужих», – важнейшее условие успешной борьбы организма с чужеродными пришельцами, подобными бактериям и вирусам. Эта же система отторгает имплантированные органы и ткани. По необходимости она должна быть гибкой и быстро реагировать на новые виды агрессивных микроорганизмов, а в особенности вирусов, поскольку они способны мутировать с ужасающей скоростью даже внутри наших тел. В отличие от беспозвоночных, чьи иммунные системы ригидны, наша иммунная система способна адаптироваться и откликаться на атаки даже быстро меняющихся агрессоров. Это единственная система нашего тела, которая откликается на изменение окружающей среды быстрыми эволюционными изменениями, – потому мы и зовем ее «системой адаптивного иммунитета». Она и определяет нашу биологическую сущность. И тут встает вопрос: как же такая сложная система, столь отличающаяся быстротой эволюции от прочих частей тела своих носителей-позвоночных, могла у этих позвоночных развиться?
Нам хорошо известно, когда именно это произошло – причем произошло фактически внезапно, с зарождением позвоночных. У нынешних костных рыб такая же иммунная система, как и у нас. Но ничто не возникает из ничего. Поэтому настоящий вопрос таков: когда же именно среди морских беспозвоночных – а возможно, и в более раннюю эпоху, когда существовали только одноклеточные, – возникло хотя бы отдаленное подобие иммунной системы и как из этой первой искры развилась сложнейшая и быстро реагирующая иммунная система человека?
В 2009 году Луис Вильярреал опубликовал большую обзорную статью об истоках адаптивного иммунитета, в которой представил данные изучения взаимодействия между вирусами и носителями, начиная с бактерий и переходя от беспозвоночных с их негибкой, но довольно эффективной иммунной системой к зарождению адаптивной иммунной системы у позвоночных и далее к иммунной системе млекопитающих, а затем приматов, включая человека. Называлась статья так: «Источник „самости“: генетические паразиты и происхождение адаптивного иммунитета». В ней Вильярреал убедительно доказывает, что первичные формы иммунной системы – а значит, первое утверждение биологической «самости» – произошли от сложного эволюционного взаимодействия между вирусами-фагами и их бактериями-носителями[70]70
Villarreal L. The source of self: genetic parasites and the origin of adaptive immunity. Annals of the New York Academy of Sciences (in press).
[Закрыть].
Ученым давно известно, что вирусы-фаги временами вступают в симбиотическое партнерство с бактерией-носителем, когда вирус присутствует в бактерии, но не размножается нормальным образом – ведь это привело бы к разрушению бактерии и выходу большого числа вирусов-потомков. Вирусологи теперь понимают: такое сосуществование вируса с бактерией – жестокая и коварная, вполне в духе Макиавелли сделка, осуществляемая при помощи механизма, известного как «модуль аддикции». Стоит посвятить несколько минут описанию работы этого механизма.
Если вкратце, то вирус помещает полную копию своего генома в бактерию, но геном остается изолированным от бактерии, обернутым в оболочку и представляет собой плазмид. Геном остается полностью дееспособным, способным производить агрессивные экзогенные вирусы, и потому назван «профаг». Профаг кодирует особые метаболические продукты. Первый – с долговременным эффектом, и, если нет противоядия, он является летальным для носителя токсином. Второй же как раз и есть это противоядие, и он – короткоживущий. Для бактерии, конечно же, лучше избавиться от потенциально смертельного вируса, и бактерии вполне способны избавляться от плазмид через процесс полового размножения, открытый Джошуа Ледербергом и Эдвардом Татумом. Но если бактерия выбросит плазмид, действие противоядия быстро кончится, и долгоживущий токсин убьет бактерию. Но смертью лишь этой бактерии дело не ограничится: этот же свирепый вирус распространится и убьет все бактерии, не обладающие «модулем аддикции», то есть плазмидом. Другими словами, вирус убивает все бактерии, не являющиеся носителями ему подобных вирусов.
Здесь мы видим яркий пример агрессивного симбиоза. Некоторые читатели, возможно, возразят: мол, здесь всего лишь пример «эгоистического» поведения вируса. Но если поразмыслить, прикинуть долговременные эволюционные последствия, то ясно: «модуль аддикции» делит вид бактерий надвое – на тех, у кого есть опасный, но и способный защитить модуль, и на тех, у кого нет. С иммунологической точки зрения «модуль аддикции» создал первичную биологическую «самость».
