Текст книги "Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза"

Автор книги: Фрэнк Райан

сообщить о нарушении

Текущая страница: 14 (всего у книги 17 страниц)

Живущий в английском Шеффилде «клинический генетик» доктор Оливер Кваррелл уже два десятилетия помогает людям. Я приехал к нему в детскую больницу Шеффилда, чтобы взять интервью и узнать больше о его занятиях.

– Я генетик широкого профиля, – сказал он. – Ко мне приходят желающие забеременеть и беременные, я занимаюсь детьми и взрослыми, страдающими наследственными заболеваниями.

– И насколько часты наследственные заболевания?

– Они встречаются у двух с половиной процентов населения.

Я был шокирован:

– Настолько часто?

– Вообще-то есть разные оценки. Названная мной – из работы Пэт Бэйрд, она составляет регистр наследственных заболеваний.

После этого разговора я заинтересовался работами Патрисии Бэйрд, профессора медицинского факультета университета Британской Колумбии, и узнал, что ее последние исследования говорят о еще большей цифре: от трех до пяти процентов людей страдают от заболеваний, проявляющихся сразу после рождения[133]133
  Baird P. А.Reducing birth defects in populations. Centre for Health Services and Policy Research, The University of British Columbia, January 1999. HPRU 99: 4D. http://www.chspr.ubc.ca/files/pubhcations/1999/hpru99-04D.pdf.


[Закрыть].

– Люди обращаются к вам в связи с беременностью, если полагают, что могут быть проблемы? – спросил я Кваррелла.

– Именно.

– Не ошибусь ли я, полагая, что большинство из этих проблем – не слишком важного свойства?

– Как раз наоборот: я обычно имею дело с теми, кому может понадобиться хирургическое вмешательство либо серьезное лечение. Например, косолапость, волчья пасть, порок сердца – вплоть до хромосомных дефектов. Если среди ваших ближайших родственниц было три случая рака груди, причем в молодом возрасте, то велика вероятность, что этот рак – наследственный. Следовательно, мы должны произвести проверку на наличие генетических предпосылок к раку груди. Замечу еще: рак груди тесно связан с раком яичников. Обычно про историю рака груди в семье люди рассказывают без ошибок и путаницы. Но при рассказе о случаях рака яичников в семье путаются, не различая этот рак и разные формы рака матки, потому нужна особая проверка. Если похоже на то, что в семье повышенный риск рака, мы сохраняем ДНК и затем, со временем, проверяем в меру возможностей всю семью, идентифицируем мутации, рекомендуем, кому нужно подвергнуться скринингу. Если решено, что у пациента высокая степень риска, то скрининг проходят все его ближайшие родственники.

Я поинтересовался, как же доктора справляются с этой нелегкой и нервной работой – проверкой целых семей и как вообще это сказывается на врачебной практике.

– Выявив мутацию в семье, мы стремимся к тому, чтобы все ее члены прошли тестирование. Это сильно изменило число наших пациентов и привело к изменению числа врачей-генетиков и технического персонала. Нам понадобилось больше специалистов, секретарей и т. п.

Затем разговор пошел об узкой специализации Кваррелла, его «экологической нише» в клинической генетике: болезни Хантингтона. Это нейродегенеративное заболевание названо так в честь впервые описавшего его в 1872 году американского доктора Джорджа Хантингтона. В Западной Европе оно встречается в среднем у семи человек из ста тысяч. Проявляется болезнь Хантингтона в зрелом возрасте, в тридцать – сорок лет, и вызывает порывистые, хаотические, неуправляемые движения конечностей и тела, называемые «хореей». По мере развития болезни проявляются симптомы, сходные с симптомами болезни Паркинсона, обычно сопровождаемые когнитивными нарушениями, также развивающимися и усугубляющимися со временем. Заниматься болезнью Хантингтона Кваррелл начал в 1980-х годах, когда ученые из Бостона впервые обнаружили мутацию в последовательности ДНК четвертой хромосомы, приводящую к развитию болезни. Кваррелл тогда получил место лабораторного ассистента, и его задачей был поиск мутаций четвертой хромосомы у семей, где наблюдалась болезнь Хантингтона. В 1993 году был наконец идентифицирован мутировавший ген, получивший название «хантингтин».

Я спросил Кваррелла, какова роль этого гена.

– Ах, если б мы это знали!.. Тогда бы мы существенно продвинулись в понимании этой болезни и ее лечении. Идентифицировав хантингтин, мы выяснили, что он содержит последовательность CAGCAG, повторенную несколько раз. CAG кодирует аминокислоту глютамин. Так что производимый белок содержит цепочку из последовательно расположенных глютаминов (полиглютаминовый трек). При болезни Хантингтона он увеличивается и теряет стабильность. До экспериментов с клонированием традиционно мыслящие генетики считали: мутация хантингтина из тех, которые дают гену новую функцию, – иными словами, они думали, что мутировавший ген кодирует белок, действующий не совсем обычным образом. Поэтому ваш вопрос целиком закономерен. В самом деле, какова же нормальная роль хантингтина? Кажется, он участвует во многих клеточных процессах. Но выяснить, какие именно процессы могут приводить к патологии, не удалось. Учтите: экспрессия хантингтина происходит в каждой клетке. Дегенерация нейронов в центральной нервной системе при болезни Хантингтона избирательна: некоторые нейроны мозга повреждаются в первую очередь, некоторые же почти не затрагиваются. Пациент долгое время выглядит совершенно здоровым – а затем, когда его нервные клетки поражаются все сильнее и со временем начинают умирать, в буквально смысле дегенерирует. На поздних стадиях болезни проявляются следствия гибели большого числа нейронов.

– Это похоже на бомбу замедленного действия, начинающую повреждать нейроны лишь в определенном возрасте. Наводит на мысли, что болезнь как-то связана с развитием эмбриона.

– Несомненно, хантингтин связан с развитием эмбриона. Но это не совсем относится к нашей теме. Когда стали проводить эксперименты с клонированием, сразу попробовали отключить хантингтин. Проводили эксперименты на мышах, отключили обе копии гена – и зародыш, лишенный хантингтина, погиб в утробе. Так что хантингтин важен для развития эмбриона. Но что именно он делает – пока непонятно.

– У многих живых существ встречается этот ген?

– У очень многих – вплоть до рыб. Но болезнь развивается только у человека.

В настоящее время Кваррелл – активный участник Европейского проекта по изучению болезни Хантингтона, нацеленного на выяснение роли хантингтина в человеческом организме. Непосредственная задача проекта: собрать данные о десяти тысячах пациентов со всей Европы, свести их в единую базу. Данные эти должны включать результаты генетического обследования, исследования проявлений болезни, а также лекарственной терапии.

Наконец я задал Кварреллу вопрос, относящийся не только к болезни Хантингтона, но и к большому числу упомянутых в этой книге болезней (и к гораздо большему числу не упомянутых):

– Что изменилось бы для вас, клинического генетика, если бы вы могли свободно отключать и включать отдельные гены?

– В этом направлении уже проделана кое-какая работа, – ответил Кваррелл. – Исследователи воспроизвели мутацию хантингтина у трансгенной мыши и создали нечто вроде управляющего механизма, позволяющего включать либо выключать мутировавший ген. Рассматривалось две группы мышей с мутацией хантингтина. У одной мутировавший ген был отключен через восемнадцать недель. Со временем у мышей группы с включенным геном заболевание развивалось и дальше, приводя к сильной дегенерации, у мышей же с отключенным геном наблюдалось существенное улучшение[134]134
  Yamamoto А., Lucas J.J., Hen R. Reversal of neuropathology and motor dysfunction in a conditional model of Huntington’s disease. Cell 2000: 101: 57–66.


[Закрыть]. Это обнадеживающий результат.

– Полагаю, если удастся отключить мутировавшую копию гена, то другая копия, нормальная, возьмет на себя ее функции?

– Здесь речь идет об ингибиторах РНК. Проблема в том, что если вы захотите отключить хантингтин, то можете с равной вероятностью отключить и нормальный ген, и мутировавший. В общем, перед нами задача научиться отключать нужный ген.

В следующих двух главах мы рассмотрим возможность именно такой процедуры – возможность избирательного отключения нужного гена.

13. Гений, управляющий генами

Откройте любой свежий журнал – и увидите, насколько популярна эпигенетика. Только в этом году в ПабМед[135] перечислено больше пяти тысяч статей по эпигенетике. Конечно, эта отрасль исследований имеет и свой собственный журнал, «Эпигенетика», и следует моде нынешнего времени: запущен проект под названием «Эпигеном человека». Как могли бы выразиться в журнале «Вог», эпигенетика – это современность!

Джеральд Вейсман [136]136
  Weissmann G. Fashions in science: from philosophers’ camp to epigenetics. The Federation of American Societies for Experimental Biology (FASB) Journal 2008; 22: 4033–7.


[Закрыть]

Финальная стадия нашего путешествия привела нас вплотную к загадочной, привлекательной и потенциально весьма могущественной силе, способной в будущем исполнить желание доктора Кваррелла. Называется она «эпигенетика». Эта отрасль науки изучает, как возможно произвести стабильные изменения клеток, тканей, органов либо организма в целом независимо от изменений в последовательностях ДНК. Иными словами, эпигенетика – это возможность без помощи последовательностей ДНК управлять нашими генами и даже целыми хромосомами. Удивительно, что такая возможность вообще существует, поскольку предполагает нечто способное управлять главной управляющей системой живого существа – его геномом.

Насколько же эпигенетика отличается от генетики? Это можно проиллюстрировать на простом и ярком примере: по крайней мере столетие ученые сравнивали однояйцовых близнецов, подчеркивая их сходство, имея в виду их генетическую одинаковость, – но теперь их сравнивают, подчеркивая различия, чтобы показать, насколько они отличаются с эпигенетической точки зрения. Еще одно существенное отличие генетических механизмов от эпигенетических в том, что наши гены никак не откликаются на изменения окружающей среды, они неизменны – конечно, если не повреждаются действием внешних факторов наподобие радиации. Эпигенетические же контроллеры способны откликаться на воздействия окружающей среды. Возможно, эпигенетические механизмы и были отлажены эволюцией как раз для задач подобного рода. Именно эпигенетический механизм оповещает растения о приходе весны. Как мы узнаем в этой и следующих главах, эта же система отклика на окружающее воздействие весьма интересна для медицины. Отчасти ироническим выглядит то обстоятельство, что эпигенетические изменения и механизмы, стоящие за ними, способны наследоваться – ведь именно это предположение лежало в основе многократно осмеянной и безоговорочно отвергнутой теории эволюции, впервые предложенной великим французским биологом Жаном-Батистом Ламарком. Именно Ламарк впервые определил сам термин «биология» и предложил концепцию эволюции на полстолетия раньше Дарвина – хотя ключевые положение ламарковской теории были отброшены и заменены куда более убедительной концепцией естественного отбора.

И что же могло побудить ученых в наш век, начисто отвергнувший ламарковские построения, признать, что существует некая высшая управляющая сущность, некий без малого волшебный дух, способный управлять самими генами?

Понятие эпигенетики было определено в 1930-х годах британским эмбриологом Конрадом Хэлом Ваддингтоном, попытавшимся решить одну из величайших биологических загадок: как же взрослое животное либо растение во всей его сложности вырастает строго определенным, правильным образом из одной-единственной оплодотворенной клетки (зиготы). Тайна развития эмбриона занимала умы философов, натуралистов и теологов еще с Античности. В IV столетии до н. э. Аристотель пытался разгадать ее, наблюдая яйца птиц. Он понял, что в начале развития эмбрион в яйце – отнюдь не крохотная копия птенца, но нечто бесформенное, без определенных черт, лишь постепенно принимающее форму птичьего тела. Крохотное сердце формируется и начинает биться далеко не сразу. Лишь к концу срока инкубации птенец формируется, и наконец совершается таинство появления на свет. Но даже ум столь великий был ограничен в суждениях невысоким уровнем античного знания. Аристотель не знал, что самки размножающихся половым путем животных производят на самом деле очень малое яйцо – единственную крохотную яйцеклетку, ничтожную по сравнению с яйцами птиц и рептилий, и оплодотворяется она еще меньшей мужской половой клеткой, сперматозоидом. Аристотель ошибочно посчитал женским плодотворным агентом менструальную кровь. Однако он верно рассудил, что новое существо возникает лишь тогда, когда соединяются мужские и женские плодотворные агенты (он назвал их «флюидами») – например, в курином яйце либо в матке женщины. Внутренняя сила соединившихся флюидов движет процессом развития. Аристотель полагал, что каждое живое существо нуждается в «душе» (хотя аристотелевская концепция души отличается от христианской). Он предположил: «душа» возникает именно при слиянии мужского и женского флюидов и затем руководит процессом развития. Под влиянием «души» бесформенная материя изменяется и вырастает в новое, полноценное и способное к жизни существо. Аристотель также посчитал логичным, что от слияние мужского и женского начал одного рода существ возникает существо того же «типа живого», что и родители. Среди историков бытует мнение, хотя и не бесспорное, что термин «эпигенез» ввел именно Аристотель. Греческое «эпи» как часть сложных слов означает «расположенный поверх чего-либо», возле чего-либо, следующий за чем-либо; «генез» означает «творение».

Религия приняла известную часть аристотелевских идей и методов, но религиозные взгляды были решительно оспорены и отвергнуты материализмом XVIII столетия. Его сторонники отказались принимать телеологическое объяснение развития эмбриона и жизни в целом, посчитав, что в мире существует лишь «материя в движении». Оттого возникла доктрина «преформизма», полагающая, что в оплодотворенном яйце уже присутствует миниатюрная копия взрослого существа. И в самом деле, в 1694 году Николас Гартсекер, датский математик и натуралист, занимавшийся и микроскопией, поразил мир образом полностью сформировавшегося крошечного человечка – гомункулуса, якобы увиденного в головке сперматозоида. Споры приверженцев эпигенеза и преформизма продолжались еще и во время Дарвина, и его восторженного немецкого последователя Эрнста Геккеля. На гораздо более высоком научном уровне, с опорой на современные знания в биологии, спор этот продолжался среди эмбриологов и в XX столетии, рождая теории экзотические и забавные. Веяния в эмбриологии были настолько переменчивы и странны, что, как с толикой сарказма выразился Джеральд Вейсман (чье мнение процитировано в начале главы), подобным переменам и экзотике место, скорее, в артистических салонах либо на подиумах столиц европейской моды, а не в лабораториях.

Конечно, теперь никто всерьез о гомункулусе не говорит, но загадка остроты не потеряла: как же могла крошечная оплодотворенная клетка произвести, например, волосковые сенсорные клетки, улавливавшие звук в лабиринте внутреннего уха Моцарта, либо сложные ткани, впадины и выпуклости глаз Микеланджело либо Тёрнера? А что удивительнее всего, как из этой единственной клетки мог развиться несущий разум человеческий мозг – орган, позволяющий обсуждать философские, теологические и научные вопросы?

Неудивительно, что в молодости эта тайна захватила воображение юного Конрада Уоддингтона, обучавшегося естественным наукам в Кембриджском университете. С самого начала интересы Уоддингтона были шире, чем у большинства современников. Они включали историю арабской алхимии и александрийского гностицизма, подтолкнули к изучению философии и метафизики. Окончив университет, Уоддингтон устроился на работу в качестве эмбриолога и лектора по зоологии в лабораторию Стренджвейса в Кембридже, где занимался исследованиями под руководством выдающегося эмбриолога Б. Фелл, внесшей основополагающий вклад в изучение развития эмбриона. Там «последний из ученых-биологов Возрождения» начал протяженную серию экспериментов с эмбрионами птиц, земноводных и млекопитающих, нацеленных на объяснение эмбрионального развития в терминах науки, а не телеологии[137]137
  Телеология – философское учение о целесообразности бытия, оперирующее наличием разумной воли Творца или внутренней силы, потенциально заключающей в себе цель и окончательный результат. – Прим. ред.


[Закрыть].

В 1939 году Уоддингтон показал, что при эмбриогенезе происходит взаимодействие между ядром и цитоплазмой яйцеклетки и это неким образом дает начало тканям и органам, изначально не присутствующим в яйцеклетке[138]138
  Stern C.D. Conrad H. Waddington’s contributions to avian and mammalian development, 1930–1940. International Journal of Developmental Biology, 2000; 44: 15–23.


[Закрыть]. В это же время Уоддингтон ввел термин «эпигенетический» для описания предмета своих исследований и, сознательно делая отсылку к Аристотелю, включил в определение «эпигенетического» все аспекты эмбрионального развития[139]139
  Уоддингтон ввел термин «эпигенетический» в своей книге «An introduction to Modem Genetics». London: Allen & Unwin, 1939: 154–156.


[Закрыть]. Уоддингтон знал про гены, хотя поначалу и не был осведомлен о том, что гены состоят из последовательностей ДНК. Из работ немецких исследователей он знал, что некие химические соединения, известные как «организаторы», определяют, где головная, а где задняя часть развивающегося эмбриона. Эти же «организаторы» определяют, будет животное иметь двустороннюю симметрию, подобно человеку, с зеркально отображенными правой и левой частями, или радиальную симметрию, подобно морским звездам и ежам. Уоддингтон внес значительный вклад в изучение этих организующих факторов. Уоддингтон понял и то, что клетки развивающегося эмбриона могут взаимодействовать друг с другом. В 1947 году он занял кафедру генетики в университете Эдинбурга и там же десятилетие спустя учредил первую эпигенетическую лабораторию и внес значительный вклад в развитие биологии. Он же основал «Школу управляемого человеком будущего» и заложил основы современного комплексного, междисциплинарного подхода к изучению окружающей среды. До самой смерти в 1975 году, в возрасте семидесяти лет, Уоддингтон оставался верен концепции эпигенетики как современной интерпретации идей Аристотеля. С тех пор эпигенетика существенно продвинулась как дисциплина, расширив предмет изучения от эмбрионального развития до управления генами на всех стадиях индивидуального жизненного цикла. Например, для человека это включает эмбриональное развитие, постэмбриональное развитие ребенка от новорожденного до взрослого и управление генами в течение жизни взрослого. Универсализация эпигенетики сделала ее чрезвычайно важной для медицины.

Во времена Уоддингтона трудно было вообразить себе нынешний уровень эпигенетики, использующей теперь маркировку отдельных клеток и анализ на молекулярном уровне действия отдельных генов, что требует манипуляции отдельными молекулами. Правда, следует заметить: настоящая революция в биологии началась уже при Уоддингтоне, а после его смерти затронула каждую отрасль биологии. Одним из следствий этой революции стала новая материалистическая интерпретация старой теории преформизма.

Хотя и нет крошечного гомункулуса, скорчившегося в головке сперматозоида, все его чертежи присутствуют в яйцеклетке с момента оплодотворения. Новомодная дисциплина эмбриологического развития, наряду с ее бурно развивающейся сестрой, эволюционным развитием (эво-дево), вместо туманных философских рассуждений представила миру неоспоримые факты. Трансляционные и регуляторные гены могут быть секвенированы, помещены в хромосомы, их действие может быть наблюдено. Теперь свет разума может осветить красоты и великолепие изумительной работы генома и проникать все дальше и глубже, пока мы наконец не выясним в мельчайших деталях, как же гены обеспечивают рост эмбриона и управляют им.

В самый первый день самого начала вашей жизни – в день зачатия, а не в день появления на свет – происходит первое деление оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). Вы теперь – две клонированные клетки, каждая из которых унаследовала от родителей по двадцать две пары хромосом плюс две половых хромосомы. Если в добавление к Х-хромосоме, полученной от матери, вы получили Х-хромосому от отца, вы – женщина. Если от отца получили Y-хромосому, вы – мужчина. На этой очень ранней стадии вашего эмбрионального развития эпигенетический механизм отключения генов, называемый метиляцией (вскоре мы объясним его подробнее), не действует. Что это может значить в свете огромного присутствия эндогенных вирусов в нашем геноме, не совсем понятно. Но когда итальянский исследователь Коррадо Спадафора, значительно продвинувший изучение рака, применил на этой ранней стадии эмбриогенеза у мышей препарат, блокирующий обратную транскриптазу, – развитие эмбриона остановилось на четырех клетках[140]140
  Spadafora C. A reverse transcriptase-dependent mechanism plays central roles in fundamental biological processes. Systems Biology in Reproductive Medicine 2008; 54: 11–21.


[Закрыть]. По-видимому, эндогенные вирусы играют очень важную, хотя еще совершенно непонятую роль на ранней стадии эмбриогенеза млекопитающих.

На четвертый день вы превращаетесь в твердый шарик из 16 или 32 клеток, на следующий день превращающийся в полый эмбрион, известный как «бластула»; выглядит он так: внешняя клеточная стенка и внутренняя клеточная масса, известная как «зародышевый диск», окружают жидкую сердцевину. Затем из этой внутренней клеточной массы вы разрастаетесь и за следующую пару дней, благодаря помощи ваших симбиотических эндогенных вирусов, присоединяетесь к слизистой оболочке матки, внедряетесь, врастаете, обретаете покой, уют и пищу на все время пребывания в утробе. Тут вы решаете, что пора оповестить маму о своем присутствии, и выделяете гормон – хорионный человеческий гонадотропин (ХЧГ), попадающий в кровеносную систему матери и побуждающий ее яичники производить эстроген и прогестерон, – поскольку не хотите, чтобы клетки слизистой оболочки матки терялись при ненужном теперь механизме менструации. Вы же к этим клеткам присоединились!

Вас, развивающегося, вовсе не тревожат токсикозы вашей мамы. Кстати, популярные тесты на беременность как раз и меряют уровень зародышевого ХЧГ.

С седьмого по десятый день вашу внутреннюю полость начинают беспокоить выступы, знаменующие начало образования телесных полостей. До сих пор все ваши клетки были копиями материнской оплодотворенной яйцеклетки. Но с гаструляцией вступают в дело особые сигнальные вещества (изучаемые в «эво-дево»), оповещающие последовательности генов, нужные для первого фундаментального преобразования зародыша – дифференцирования на три типа: «эктодерму», в будущем должную превратиться в кожу и нервную систему, «экзодерму», образующую внутреннюю оболочку кишок и внутренних органов, и «мезодерму», превращающуюся в мышцы, кости и сердце. Боюсь шокировать читателя, но первый выступ, первое отверстие, соединяющее внешние и внутренние части зародыша, соответствует не рту, а окончанию желудочно-кишечного тракта, то есть анусу. Мы, люди, как и все позвоночные, начинаем развитие с анального отверстия, с него начинается построение нашего двусторонне симметричного тела – в отличие, например, от радиально симметричной морской звезды. Вашему будущему рту еще только предстоит пробиться к поверхности с другого конца. С пятнадцатого же по двадцать первый день начинают интенсивно работать унаследованные от родителей гены – в особенности НОХ-гены, учетверенные в результате «2Р», двух исторических гибридизаций человеческого генома.

Отныне выросты в сторону от центральной линии образуются под управлением НОХ-генов, передняя часть зародыша приобретает признаки головы, задняя же часть становится рудиментарным хвостом. Вдоль оси голова – хвост образуются параллельные борозды, возвещая образование «нервной бороздки». Ее края со временем сомкнутся, образовавшийся цилиндр – это ваш будущий спинной хребет. Головной же ее конец преобразуется в мозг, который в данный момент воспринимает, осмысливает и запоминает эти слова. К двадцать первому дню у вас появляются рудиментарные жабры, наследие морского прошлого, известные занимающимся эмбриональным развитием биологам как «глоточные арки», и четче обозначается короткий толстый хвостик. Если глоточные арки останутся на поздних стадия развития зародыша и далее, уже после рождения, они могут привести к образованию кисты и прочих патологий, требующих хирургического вмешательства. Уже в двенадцать недель почти все органы и части тела изрядно развиты и различимы – за исключением мозга и легких. С этого времени большинству ваших органов и частей остается лишь расти. Но даже при рождении ваш мозг, столь сложный и большой по отношению к прочим частям тела, еще в значительной мере недоразвит. В первые дни после рождения мозг прибавляет по четверти миллиона нервных клеток каждую минуту, и это колоссальное увеличение размеров и сложности продолжается первые два года жизни. Если сравнить нас с нашими ближайшими эволюционными родственниками – шимпанзе, то окажется: отношение массы мозга к массе тела при рождении у человека и шимпанзе одинаково. Но после рождения человеческий мозг растет с такой скорость, что ко времени взросления весит в три с половиной раза больше, чем мозг шимпанзе.

Ваше развитие как на стадии эмбриона, так и после рождения – чрезвычайно сложный, заранее запрограммированный и скрупулезно, до мельчайших мелочей отлаженный процесс. Но и он временами дает сбой. Потому вряд ли удивительно то, что, по разным критериям, проблемы развития встречаются у значительной части человеческой популяции: от двух с половиной до пяти процентов ее. Путешествуя по страницам этой книги, вы уже видели: в механизмах, управляющих нашим развитием, в изощренных процессах, сопровождающих наше эмбриональное развитие, может крыться генетическая подоплека заболеваний, проявляющихся как при рождении, так и позднее, в течение жизни. Хотя факторы окружающей среды долгое время считали способными повлиять на проявления болезни при эмбриональном развитии либо после рождения, только сейчас врачи стали понимать, как именно на молекулярном уровне эти факторы сказываются на функционировании генома. И сколь же знаменательным выглядит то, что мы, исследуя сложности взаимодействия окружающей среды и генома, оказываемся перед тайной, столь привлекавшей и мучившей Уоддингтона – и Аристотеля!

Выше я описал, как все без исключения клетки нашего тела – клетки кожи, печени, глаза, мозга и прочие – происходят из единственной всепорождающей оплодотворенной яйцеклетки, зиготы. Нам известно: ядерный геном этой клетки содержит генетический код, унаследованный от отца и матери. Митохондрии же мы наследуем только от матерей. Все наши весьма отличающиеся клетки во всех тканях и органах наших тел содержат тот же ядерный и митохондриальный геном, что и зигота. Все они содержат те же самые ядерные ДНК – как вирусные, так и «позвоночные», и те же самые митохондриальные ДНК, упакованные в бактериальное кольцо. Но когда зигота делится, производя дочерние клетки, а они, в свою очередь, делятся снова и снова, наделяя потомство все тем же генетическим набором зиготы, – что же заставляет эти идентичные клетки измениться, утратить идентичность, превратиться в разные ткани и органы, позволяя нам развиться и вырасти в полноценное взрослое существо?

В 1958 году американский биолог Дэвид Л. Нэнни из университета Мичигана предложил возможный ответ на этот вопрос[141]141
  Nanney D.L. Epigenetic control systems. Proceedings of the National Academy of Sciences 1958; 44; 712–717.


[Закрыть]. Нэнни отнюдь не игнорировал открытую за пять лет до того ДНК, признавая, что «генетический материал», хотя еще и не «исследованный в достаточной степени, находит значительное подтверждение в экспериментах». Разделяя растущее увлечение научного сообщества ДНК, восхищаясь ее гениальной простотой как носителя генетического кода, Нэнни заглянул дальше – причем гораздо дальше. Вот что он пишет: «Обнаружение ДНК позволяет провести гораздо более четкое, нежели ранее, концептуальное различие между двумя типами управляющих систем клетки». Курсив – мой. Одна такая система – это, по выражению Нэнни, «библиотека клеточных черт», основанная на ДНК как генном материале. Вторая, названная им «вспомогательным механизмом с другими принципами функционирования», определяет, «какие именно черты проявятся в определенной клетке». Думаю, вряд ли кто-либо во времена Нэнни четче обозначил различие между двумя важнейшими системами управления разной природы, названными Нэнни «генетической» и «эпигенетической».

Уже в то время были если не прямые, то косвенные свидетельства в пользу того, что бактерии с абсолютно одинаковым геномом могут выглядеть по-разному и различно вести себя. Поскольку бактерии едва ли меняют геном в течение жизни, разница подразумевает действие эпигенетического механизма. Более того, эти эпигенетически произведенные изменения воспроизводятся при делении клеток и повторяются бесконечно – другими словами, эпигенетические изменения закрепляются и воспроизводятся при бактериальном эквиваленте митоза, дающего начало клеткам, формирующим наши органы и ткани.

Учитывая степень лихорадочного оживления, последовавшего за открытием ДНК, не удивительно, что сменилось поколение, а то и два перед тем, как биологи осознали: все удивительные действия и свойства «кода жизни» и связанной с ним молекулярной химии недостаточны. Факт остается фактом: разницу между клетками печени, сердца, мозга нельзя объяснить исключительно действием генов либо управляющих генетических последовательностей, либо даже изумительно точных и отлаженных генетических сигнальных последовательностей, контролирующих процессы включения и работы генов. Слова Нэнни оказались пророческими. В клетке есть некий механизм, управляющий самими генами, и, вероятно, этот же механизм регулирует генную управляющую и сигнальную системы.

Спустя три года после публикации новаторской работы Нэнни английский биолог Мэри Ф. Лайон предположила, что у самок млекопитающих одна из Х-хромосом должна быть деактивирована на ранней стадии эмбрионального развития. Здесь уже неоднократно писалось о том, что у самок – две Х-хромосомы, а у самцов лишь одна. Это значит, что, если у самок будут задействованы обе хромосомы, геном самок при развитии будет задействован принципиально иным образом, чем геном самцов. Лайон, окончившую Кембриджский университет, Уоддингтон зазвал работать в Институте генетики в Эдинбурге. Именно там, изучая генетику мышей, Лайон предположила: деактивация второй Х-хромосомы у самок важна при эмбриогенезе, поскольку гарантирует, что и мужские, и женские эмбрионы будут подвергаться действиям одной и той же «дозы» Х-хромосомных генов[142]142
  Lyon M. F. Gene action in the X-chromosome of the Mouse (Mus musculus L). Nature 1961; 190: 372–373.


[Закрыть]. Предсказание Лайон должным образом подтвердилось: у женских эмбрионов отключение в самом деле происходит на шестнадцатый день эмбриогенеза и служит важным стабилизирующим механизмом развития эмбриона.

Мы с вами уже сделали два очень существенных шага в сторону понимания современной эпигенетики, но остается главный вопрос: каким образом эпигенетический механизм действует? Как это часто случается в биологии, ответ подсказали микробы, в чьем поведении ученые заметили необычные черты.

В бактериях действует особый специализированный химический инструмент, на биологическом жаргоне называемый «ограничивающим энзимом». Он рвет ДНК на куски. Эти химические «секиры» реагируют на последовательности ДНК, модифицированные добавлением небольшого радикала метила. Метил – это одновалентный радикал простейшей органической молекулы, состоящий из единственного атома углерода, присоединенного к трем атомам водорода. Поскольку углерод имеет валентность четыре, у метиловой группы остается свободная связь, и посредством ее этот радикал может присоединяться к атомам и молекулам (обозначается он так: – СН₃). Генетики обнаружили удивительный факт: метилированную ДНК химические «секиры» не трогают, но если ДНК не метилирована, «секиры» рубят ее на части. У бактерий это служит защитой от вирусов – ДНК вторгающихся вирусов не метилированы. Потому бактерия может распознать чуждость вторгшейся ДНК, и «секиры» тут же исполняют защитную функцию, уничтожая агрессора. Потому исследователи предположили: метилирование ДНК сделает ее невидимым для мощных химических анализаторов клетки.