Текст книги "Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза"
Автор книги: Фрэнк Райан
сообщить о нарушении
Текущая страница: 13 (всего у книги 17 страниц)
Джим Богарт – один из ведущих канадских специалистов по лягушкам, и после получения степени бакалавра Мэйбл осталась работать под его руководством над магистерской диссертацией, посвященной исследованию факторов, благоприятствующих гибридизации древесных лягушек. Хотя это происходило еще до того, как стали доступными средства молекулярного анализа, полученные результаты свидетельствовали: репродуктивный успех и успешная эволюция нового гибридного вида сильно зависят от генетической совместимости, достигаемой, предположительно благодаря способности генома распознавать целые хромосомы. Это один из тех сложных механизмов, посредством которых тетраплоидные прежде виды превращаются в диплоидные, – и этот механизм уже наблюдался во многих геномах, включая человеческий.
– В тогдашних условиях наши выводы, – сказала Мэйбл, – несомненно, были очень смелыми. Мы заключили, что генетическая совместимость может быть куда гибче, чем это считалось ранее. Этим результатом я горжусь до сих пор.
Тетраплоидность, то есть удвоение числа хромосом, потенциально способна сильно изменить и усложнить форму жизни. Возникнуть тетраплоидность может двумя способами. Первый – это мутация, предотвращающая уменьшение числа хромосом в процессе формирования половой клетки (аутотетраплоидия); второй – половое соединение различных геномов через гибридизацию (аллотетраплоидия). Поскольку аутотетраплоидия лишь добавляет второй набор хромосом, идентичных первому, сразу приращения генетической сложности не возникает. Но при этом в клетке оказывается множество лишних генов, способных избежать строгого контроля естественного отбора и безнаказанно мутировать, образуя новые гены. При аллотетраплоидии соединяются различные геномы, и это, подобно симбиогенезу, неизбежно влечет за собой резкое увеличение генетической и геномной сложности. Как и симбиогенез, аллотетраплоидия дает толчок горизонтальной, а не вертикальной эволюции, не от предка к потомку, а через соединение различных видов живого.
Хотя гибридизация – в особенности приводящая к полиплоидному потомству – сулит много возможных выгод, она может иметь и негативные последствия. Некоторые из них имеют генетическую природу и слишком сложны, чтобы обсуждать их в этой книге. Но стоит упомянуть, что часть их связана с увеличением клеточного ядра при полиплоидии и клетки в целом. Другие неприятные последствия – это нарушения генома, при которых возникают клетки с неправильным числом хромосом. Эта ситуация называется «анеуплоидией»[112]112
Cornai L. The advantages and disadvantages of being polyploid. Nature Reviews Genetics 2005; 6: 836–846.
[Закрыть]. При этом могут возникать тяжелые эпигенетические нарушения, приводящие к нарушениям регуляции генов, – что весьма интересует меня как врача. Обо всем упомянутом выше современный генетик-эволюционист обязан знать. Важно сохранять здравую оценку достоинств и недостатков гибридизации, избегая переоценивать либо недооценивать их.
В 1999 году Галлардо с коллегами сообщили об открытии первого тетраплоидного гибридного млекопитающего – живущей в пустыне красной вискачи, lympanoctomys barrerae[113]113
Gallardo M.H., Bickham J.W., Honeycutt R. L., et al. Discovery of tetraploidy in a mammal. Nature 1999; 401: 341.
[Закрыть]. Вид этот возник около шести миллионов лет назад, что подтверждает стабильность гибридного генома[114]114
Gallardo M.H., Kirsch J.W. A. Molecular relationships among Octodontidae (Mam malia: Rodentia: Cav iomorpha). Journal of Mammalian Evolution 2001; 8: 73–89.
[Закрыть]. Эти же исследователи подтвердили: еще одна недавно описанная разновидность южноамериканских грызунов, Pipanacoctomys aureus, является близкородственным тетраплоидным видом[115]115
Gallardo M.H., Kausel G., Jiménez A., et al. Whole-genome duplications in South American desert rodents (Octodontidae). Biological Journal of the Linnean Society 2004; 82: 443–451.
[Закрыть]. Сейчас уже известно, что многие роды животных включают гибридные виды, например цзо – гибрид домашней коровы и яка; бифало – гибрид бизона и домашней коровы; лигр – помесь льва и тигра; холпин – гибрид черной косатки и дельфина-афалины; цапля Вурдмана – гибрид белой и большой голубой цапли. Гибридами являются королевская змея-альбинос, маисовый полоз-альбинос, галапагосские вьюрки. Существуют гибриды койотов, волков, динго, шакалов, домашних собак, гибриды различных видов оленей, гибриды полярного медведя и гризли.
Специалисты по охране диких животных и экосистем озабочены сохранением не просто отдельных видов, а генофонда. Чем больше генетическое разнообразие в экосистеме, тем более вероятно ее выживание. А гибридизацию все более широко признают способом сохранения и приумножения генетического разнообразия экосистемы. Например, Брэд Уайт, специалист по генетике диких животных университета Трента, Онтарио, посредством генетического тестирования установил: все две с лишним тысячи выживших в Алгонкинском национальном парке восточных волков несут ДНК койота в геноме. По мнению Уайта, подобная генетическая диверсификация – страховка от внезапных резких изменений в окружающей среде, способных привести к вымиранию вида.
Цитирую Мэйбл: «Причина, по которой полиплоидия стала сейчас предметом первостепенного научного интереса, – это результаты секвенирования генома. Они показали, что все эукариоты многократно проходили через стадию полиплоидии в своей эволюционной истории… Генетическое секвенирование открыло также, что гибридизация в эволюционной истории случалась гораздо чаще, чем считалось ранее, и что геномы – это большей частью мозаика следов предыдущих гибридизаций с множеством видов».
Несомненно, генетическое секвенирование откроет еще многое – и неожиданное – в истории эволюции.
12. Полиплоиды ли мы?[116]116
Название этой главы взято из статьи Spring J. Hypothesis. Vertebrate evolution by interspecific hybridisation – are we polyploid? Federation of European Biochemical Sciences Letters 1997; 400: 2–8
[Закрыть]
В 2006 году по миру разнеслась весть об открытии, способном существенно изменить наши взгляды на эволюцию человека. Открытие это – результат исследований Дэвида Райха и его коллег из Школы медицины Гарвардского университета и Массачусетского технологического института, сравнивавших генетические последовательности геномов человека и шимпанзе[118]118
Patterson N., Richter D. J., Gnerre S., et al. Genetic evidence for complex speciation of humans and chimpanzees. Nature 2006;441:1103–8.
[Закрыть]. Исследование велось с целью ответа на два вопроса. Первый: как давно существовал гипотетический общий предок шимпанзе и человека? Второй: какие эволюционные механизмы привели к расхождению генеалогических ветвей шимпанзе и человека?
Предыдущие оценки, базирующиеся главным образом на анализе окаменелостей, указывают, что расхождение произошло около семи миллионов лет назад. Практически общим убеждением было, что расхождение случилось из-за медленного накопления мутаций и последующего естественного отбора. Но открылось удивительное – вернее, даже два удивительных обстоятельства. Первое – это более поздняя дата расхождения, чем считалось до того. Как писали Райх с коллегами: «Расхождение случилось не более шести миллионов трехсот тысяч лет назад, а возможно, и позднее». Второе обстоятельство оказалось гораздо труднее понять и принять. Сравнение разных генетических последовательностей у человека и шимпанзе дало разные оценки времени расхождения! Наш геном состоит из двух типов хромосом, двух половых хромосом X и Y и двадцати двух пар неполовых хромосом, называемых «аутосомы». От каждого родителя мы наследуем одну половую хромосомы и двадцать две копии аутосом. Две Х-хромосомы – и ребенок женского пола, X и Y – женского. Все аутосомы указали на приблизительно одинаковое время расхождения, но если «верить» Х-хромосомам, то расхождение произошло гораздо позже. По словам Райха и его коллег: «Данные указывают на колоссальную разницу в генетическом расхождении Х-хромосом в сравнении с аутосомами». Может, это результат некоей странности Х-хромосомы, замедляющей мутации этой хромосомы по сравнению с аутосомами? Но при сравнении хромосом людей и горилл подобных неувязок обнаружено не было. Райх с коллегами написали так: «Для объяснения многочисленных особых черт этого явления мы предлагаем простое, хотя и провокационное объяснение: уже после эволюционного разделения линий человека и шимпанзе происходил обмен генами между ними до окончательного разделения менее чем шесть миллионов триста тысяч лет назад».
То есть наиболее вероятным объяснением, по мнению Райха и его коллег, было продолжающееся миллион с лишним лет после разделения линий скрещивание человека и шимпанзе. Это заключение неизбежно должно было вызвать – и вызвало – оживленную дискуссию. Но если Райх и его сотрудники правы, то наша человеческая Х-хромосома, равно как и Х-хромосома шимпанзе, – гибридного происхождения. Исследование Райха с коллегами стало важной вехой в развитии биологии не только из-за этого открытия. Оно показало, как важнейшие события эволюционной истории можно обнаружить путем генетического секвенирования и сравнения геномов. Лучше всего об этом можно сказать словами редакционной статьи «Нью-Йорк таймс», посвященной открытию: «Если эти результаты подтвердятся, нам придется переосмыслять не только нашу эволюционную историю, но и процесс образования видов в целом»[119]119
Our human history. New York Times 22 May 2006, Editorial.
[Закрыть].
Среди африканских приматов гибридизация довольно часта. Исследователи нередко обнаруживают гибриды обезьян, экологи изучают зоны образования таких гибридов. Изучены и факторы, способствующие гибридизации в процессе сложного взаимодействия животных и их среды обитания (см., например, работу Детвиллера с соавторами[120]120
Detwiller K. M., Burrell A.S., Jolly C.J. Conservation implications of hybridization in African primates. American Society of Primatologists Conference 2003, abstract #127.
[Закрыть]).
Гомо эректус – это один из важнейших с эволюционной точки зрения наших предков, покинувший Африку около двух миллионов лет назад и расселившийся по большей части территории Старого Света. Гомо эректус был способен создавать и использовать каменные орудия труда. Некоторые ученые полагают, что он мог сооружать плоты, чтобы переплывать реки и даже проливы. Кости Гомо эректуса находят во многих местах Африки, Европы и Азии. Более того, кое-где Гомо эректус выживал очень долгое время, даже и тогда, когда вторая волна переселенцев из Африки – ближайших предков современных людей – стала заселять мир. В марте 2008 года «Сайнтифик Америкэн» опубликовал статью, где приводилось мнение Мюррея Кокса из университета Аризоны, полагавшего, что он обнаружил генетические свидетельства в пользу гибридизации ранних людей с Гомо эректусами[121]121
Whitfield J. Lovers, not fighters? New genetic signs that modern humans mated with Homo erectus. Scientific American March 2008; 21.
[Закрыть]. До тех пор, основываясь на данных изучения генетических последовательностей митохондриальных хромосом и Y-хромосом, ученые полагали, что современные люди не смешивались с другими видами человека. Однако Кокс с коллегами предположили: гены наших «родственников» могут прятаться и в других местах, например в области Х-хромосомы, известной как RRM2P4. В этой области обнаруживаются необычные различия в генетических последовательностях у людей из разных континентов, например африканцев, китайцев, жителей Центральной Азии, Страны басков на границе Испании и Франции и островов Тихого океана. И эти различия указывают на существование общего предка близ двух миллионов лет назад, то есть именно тогда, когда Гомо эректус покинул Африку и начал расселяться по большей части земного шара. Причем старейшие варианты последовательностей сосредоточены почти исключительно в Азии. Хотя построения Мюррея Кокса и его коллег небесспорны, его теорию косвенно подтверждает тот факт, что Гомо эректусы еще жили в Азии около тридцати тысяч лет назад – поразительная жизнестойкость, указывающая на отличную приспособленность к среде обитания.
Возможность гибридизации между современными людьми и Гомо эректусами удивительна и чрезвычайно интересна. В ее свете тем более удивителен факт отсутствия гибридизации современного человека с неандертальцами (как это показывают данные последних исследований). Генетические и палеонтологические данные показывают: эволюционные линии современного человека и Гомо эректуса разошлись около четырехсот тысяч лет назад. Для других млекопитающих такой срок представляется не слишком большим, в особенности если судить по типичным временам эволюционного расхождения. Так что до сих пор открытым и активно обсуждаемым является вопрос: были ли современные люди и неандертальцы разными видами либо подвидами одного вида? Потому логично ожидать, что и генетические различия между людьми и неандертальцами окажутся невелики – во всяком случае, гораздо меньшими, чем между человеком и шимпанзе, чей общий предок существовал около семи миллионов лет назад. Другими словами, различия в большей части геномов человека и неандертальца вряд ли большие, чем между геномами двух людей, не являющихся родственниками. Но в отдельных частях генома будут присутствовать незначительные, но значимые различия, определяющие видовую разницу.
Для иллюстрации приведу несколько фактов. В Европе и некоторых частях Азии неандертальцы появились около трехсот тысяч лет назад и жили там, пока не вымерли – что произошло, как полагают, близ тридцати тысяч лет тому назад. С другой стороны, современные люди появились в Африке около четверти миллиона лет назад – примерно в то же время, когда неандертальцы появились в Европе. Но современные люди прибыли во владения неандертальцев гораздо позже, в промежуток от ста до пятидесяти тысяч лет назад, – сначала на Ближний Восток, а затем и в отдаленнейшие закоулки Западной Европы, вплоть до Франции и Испании.
Вопреки предрассудкам, бытующим со времен первых находок неандертальских костей, неандертальцы очень походили уровнем развития на тогдашних Гомо сапиенсов. Мозг неандертальцы имели приблизительно такой же, охотились на тех же животных, хорошо умели изготовлять и применять каменные орудия. Бытует мнение, что орудия эти были не столь изощрены и разнообразны, как у Гомо сапиенса, но данные раскопок показывают: обе ветви человечества были в достаточной мере приспособлены, чтобы существовать в самом разнообразном природном окружении.
Потому антропологи больше столетия ломают голову над вопросом: отчего же неандертальцы вымерли?
Несомненно, объяснение включит в себя ряд причин, и климатические изменения в том числе. Но трудно отказаться от возможной причастности к их вымиранию современных людей, вторгшихся на неандертальскую территорию. Факты говорят сами за себя: неандертальцы вымерли через двадцать тысяч лет после появления современных людей в Западной Европе – а до того неандертальцы жили там триста тысяч лет. Ключевой вопрос здесь: какую же роль могли сыграть современные люди в вымирании неандертальцев? Они выиграли соревнование за природные ресурсы, в том числе за дичь? Устроили войну на выживание с этими своими ближайшими родственниками? А может, смешались с ними и растворили их в себе, будучи более многочисленными и постоянно увеличивая свое число за счет продолжающейся миграции из Африки?
Благодаря новаторским исследованиям Сванте Паабо из Института эволюционной антропологии Общества Макса Планка (Германия) мы знаем: сравнительный анализ митохондриальной ДНК не дал никаких свидетельств в пользу гибридизации между неандертальцами и современными людьми. Конечно, этого недостаточно, чтобы полностью исключить возможность гибридизации, поскольку львиная доля наших ДНК находится в ядре. Но предварительные данные по ядерной ДНК неандертальцев и сравнение их с данными по ядерной ДНК современных неандертальцам Гомо сапиенсов показывают, как говорит Паабо, что неандертальцы внесли «очень малый вклад, если внесли вообще» в геном современных людей[122]122
Saey T. Н. First rough draft of Neanderthal genome released. Science News Web Edition 12 February 2009.
[Закрыть]. Но эти данные показывают и весьма любопытную (довольно-таки неожиданную) особенность неандертальцев: они менее генетически разнообразны, чем современные люди, – возможно, вследствие происхождения от меньшей исходной популяции либо из-за прохождения через серию эволюционных «бутылочных горлышек». «Бутылочным горлышком» называется то, что я обычно называю «выбраковкой», происходящей вследствие эпидемий, войн либо голода.
Вопрос о вымирании неандертальцев остается неразрешенным до сих пор. И у Гомо сапиенсов, и у неандертальцев присутствуют версии гена FOXP2, который, как полагают сейчас, ответственен за развитие связной речи. Есть мнение, что этот ген мог перейти к людям от неандертальцев, хотя, скорее, оба получили его от общего предка. Этот вопрос прояснится, когда будет получена и проанализирована достаточно полная версия генома неандертальцев. Возможно, это позволит окончательно ответить и на вопрос о гибридизации – например, случалась ли она с достаточной частотой в группах, обитавших в определенной местности, либо не случалась почти (или вообще) никогда. А если справедливо последнее, немедленно возникают новые вопросы, включая вопрос о причинах отсутствия гибридизации.
Еще в 1970 году генетик Сусуму Оно, ученый смешанного японско-американского происхождения, работающий в Медицинском центре «Город надежды» (Дуарте, Калифорния), опубликовал книгу «Эволюция посредством удвоения генов» – достаточно новаторскую, ниспровергающую тогдашние основы, где прямо и безапелляционно утверждал неспособность традиционной схемы мутация/отбор объяснить эволюцию жизни. Рассуждая логически, Оно заключил: если первые формы жизни были подобны нынешним бактериям с геномом в несколько тысяч генов, то все будущие поколения и унаследовали бы геном в несколько тысяч генов, пусть и модифицированных мутациями и естественным отбором. Так оно и происходит с современными бактериями, по-прежнему имеющими геном в несколько тысяч генов. Оно казалось очевидным, что должны быть иные эволюционные механизмы, не только увеличивающие количество генов в геноме, но и создающие принципиально новые гены. В человеческом геноме есть и гены, унаследованные от предков-бактерий, – но есть и большое число генов, бактериям не свойственных. Оно предположил, что за многие миллионы лет эволюции обязательно должны были происходить удвоения отдельных генов и прочих участков хромосом, удвоения целых кластеров генов и геномных структур – и, возможно, удвоения целых геномов.
Во время публикации книги Оно число генов в геноме еще не было известно. Однако современная генетика практически в точности подтвердила его предположение. Геном дрозофилы содержит тринадцать тысяч шестьсот генов, асцидии – шестнадцать тысяч, морского ежа – двадцать семь тысяч триста пятьдесят, у человека – близ двадцати тысяч. Хотя я должен предупредить читателя: эти оценки всегда упускают из вида огромное число вирусных генов и генетических последовательностей, которые нужно рассматривать как существенную часть всякого генома, включая человеческий. Также следует подчеркнуть, что число генов – не слишком верный указатель на степень сложности генома, поскольку гены могут разделяться и снова рекомбинировать при сплайсинге. Потому полтора процента наших генов, унаследованных от предков-позвоночных и составляющих эти самые двадцать тысяч, кодируют, по всей видимости, более восьмидесяти тысяч белков. Однако до некоторый степени количество генов все-таки дает представление о сложности генома.
Отметив, что его теория носит общий характер и нуждается в доработке для объяснения многих частных явлений, Оно взялся показать, как геном мог усложняться в процессе эволюции. Наиболее важным механизмом такого усложнения и разнообразия ему представлялось удвоение генома – иными словами, полиплоидия, и, в частности, тетраплоидия. Оно предположил, что в эволюционной истории позвоночных были два общих случая удвоения генома. Первый – на ранней стадии, когда существовали первые рыбы и примитивные хордовые. Второй – существенно позднее, приблизительно на стадии разделения рыб и амфибий. Современный генетический анализ подтвердил правоту Оно, установив, что, по всей вероятности, первая дупликация генома произошла где-то пятьсот десять миллионов лет назад, а вторая – около четырехсот двадцати миллионов лет назад. Гипотеза об удвоениях получила название «гипотеза 2Р». В наши дни все больше ученых считают гипотезу Оно гениальным прозрением, имеющим далеко идущие последствия для генетики и теории эволюции.
Поскольку «2Р» произошли в глубоком прошлом, трудно понять, как именно это случилось, но большинство специалистов соглашаются на гибридизации как наиболее вероятном механизме. В обеих больших гибридизациях участвовали рыбы либо близкие их предки – и это прекрасно согласуется с тем, насколько теперешние рыбы склонны к гибридизации, производя предсказанное Оно тетраплоидное потомство. Конечно же, два «великих» удвоения существенно повлияли на размер генома и его сложность у всех последующих позвоночных, включая человека.
Гены НОХ – древний генетический кластер, играющий важную роль в процессе развития эмбриона. Интересная его особенность – это расположение НОХ-генов в виде групп в соответствующих хромосомах. Расположены они в порядке активации этих генов при развитии зародыша и места их экспрессии в эмбрионе. Именно под действием этих генов происходит упорядоченное развитие эмбриона – например, образование и рост конечностей. Гены НОХ считаются теперь первостепенно важными объектами изучения в эволюционной биологии развития (эво-дево). Хотя эти гены и очень древние, их ДНК удивительным образом сохранились почти неизменными на протяжении долгого времени. Как пишут генетики Ферье и Мингильо: «Сообщество специалистов по эво-дево было взбудоражено известием о том, что НОХ-гены во всем царстве животных, в принципе, гомологичны и действуют гомологичным образом»[123]123
Ferrier D.E.K., Minguillón C. Evolution of the Hox / ParaHox gene clusters. International Journal of Developmental Biology 2003; 47: 605–611.
[Закрыть].
Общие гены, общий механизм управлением развития зародыша, возможно, не так уж удивительно отыскать у всех без исключения животных, от морских беспозвоночных наподобие медуз и морских ежей до примитивных позвоночных вроде ланцетника, общих предков амфибий и рептилий и далее, вплоть до млекопитающих, включая человека. Но морские ежи и насекомые имеют всего один кластер HOX-генов, у людей их четыре[124]124
Gibson T. J., Spring J. Evolution of sequences, structures and genomes. Biochemical Society Transactions 2000; 28 (2): 259–264.
[Закрыть]. Результаты секвенирования позволяют предположить, что четыре человеческих HOX-кластера возникли при дублировании единственного древнего кластера. Конечно, данные секвенирования еще недостаточны, чтобы согласиться с полиплоидностью наших далеких предков, поскольку удвоение кластеров могло произойти посредством вирусной рекомбинации либо посредством другого механизма, дублирующего участки генома, а не геном в целом. Но были найдены и другие примеры четырехкратно повторенных важных генных кластеров, управляющих процессом развития человеческого эмбриона. К тому же четырехкратные повторения весьма часты в человеческих хромосомах – причем настолько, что «гипотеза 2Р» представляется единственным разумным тому объяснением[125]125
Brooke N. M., Garcia-Fernandez J., Holland P. W. H. The ParaHox gene cluster is an evolutionary sister of the Hox gene cluster. Nature 1998; 392: 920–922. See also, Pebusque M.J., Coulier F., Birnhaum D., Pontarotti P. Ancient large-scale genome duplications: phylogenetic and linkage analyses shed light on chordate genome evolution. Molecular Biology and Evolution 1998; 15: 1145–59.
[Закрыть]. Именно это привело одного из ведущих мировых генетиков, профессора Вольфе из Тринити-колледжа в Дублине, к убеждению в правоте Оно[126]126
McLysaght A., Hokamp K., Wolfe К. H. Extensive genomic duplication during early chordate evolution. Nature Genetics 2002; 2: 128–129.
[Закрыть].
Потому на вопрос: «Полиплоиды ли мы?» – можно, по моему убеждению, дать однозначный ответ: «Да». И, как обычно для описываемых здесь находок, это имеет большое значение для изучения эволюции человека, его нормального метаболизма и физиологии, для эмбриологии и, конечно же, изучения заболеваний.
Полиплоидия может быть не только результатом гибризизации. Она может возникнуть и у клеток взрослой особи под влиянием повреждающих факторов в процессе заживления раны, вирусной инфекции либо в процессе старения. Полиплоидия может быть стадией развития заболеваний, в особенности рака. Движущие силы эволюции имеют много общего с источниками болезней – что, несомненно, может пролить новый свет на эволюционную биологию и медицинскую онкологию.
Нарушения в НОХ-генах вызывают отклонения в развитии – от лишнего шейного ребра, вызывающего ущемление нервов у взрослых, до тяжелых расстройств развития эмбриона: деформации костей черепа, удвоенных либо сросшихся пальцев на руках и ногах, ненормального развития мозга и умственных способностей. Исследования последнего времени показывают: НОХ-гены играют важную роль в развитии многих видов рака: лейкемии, раке толстой кишки, кожи, простаты, груди и яичников[127]127
Более подробное описание этих исследований и дальнейшие ссылки можно найти в работе: Ryan F.P. An alternative approach to medical genetics based on modern evolutionary biology. Part 5: epigenetics and genomic duplications. Journal of the Royal Society of Medicine 2009: (in press).
[Закрыть].
Дублирование генов, одной из причин которого является гибридизация, встречается во многих геномах – но не всякое дублирование является результатом гибридизации. К ней может приводить ряд механизмов, включающий мутацию, рекомбинацию вирусных последовательностей и зависящих от них структур, таких, как Alu-повторы. Дублирования тоже могут привести и к эволюционным изменениям, и к болезни. Сравнение генома человека и шимпанзе открыло: одна из кодирующих белки последовательностей ДНК повторяется двести двенадцать раз в человеческом геноме – и лишь тридцать семь раз в геноме шимпанзе. Экспрессия этого белка происходит в коре головного мозга, преимущественно в тех ее участках, которые отвечают за когнитивные функции. Возможно, столь многочисленные копии этой последовательности имеют прямое отношение к увеличению нашего мозга по сравнению с мозгом шимпанзе[128]128
Check E. Mix and match: the hunt for what makes us human. Nature «News» 2006; 443: 8.
[Закрыть]. По словам Эвана Эйхлера из университета Вашингтона, исследование генных повторов, удаления и переупорядочивания участков хромосом является в настоящее время «одной из самых актуальных и интересных областей генетических исследований». В человеческом геноме находят все больше повторяющихся генетических сегментов. По словам Боба Холмса: «Важно не только то, какие у тебя гены, – но и сколько их»[129]129
Holmes В. Magic Numbers. New Scientist 8 April 2006: 38–41.
[Закрыть].
Болезнь Шарко-Марии-Тута, поражающая периферические нервы, – одна из наиболее распространенных наследственных невропатий. Она встречается приблизительно у одного из двух с половиной тысяч людей. Отличительной особенностью этого заболевания является очевидное истощение конечностей, особенно малоберцовой группы мышц в области икр – у пациента развивается симптом аистовых ног, сильный изгиб стопы, потеря чувствительности кожи. Причина заболевания – в генетическом дефекте, мешающем производству протеинов, важных для нормального функционирования нервной системы. Дефект этот возникает вследствие различных механизмов, прежде всего мутаций, в особенности мутаций гена, регулирующего движение митохондрий вдоль аксонов[130]130
Bernaud R., Boyer A., Nègre., et al. Prenatal detection of the 17p11.2 duplication in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: necessity of a multidisciplinary approach for heterogeneous disorders. European Journal of Human Genetics 2002; 10: 297–302.
[Закрыть]. Более двух десятилетий назад Джеймс Лупски, генетик, работающий в Бейлоровском колледже медицины в Хьюстоне, штат Техас, выяснил, что некоторые случаи этого заболевания происходят не от мутации либо повреждения нормальных генов, а от удвоения определенного участка семнадцатой человеческой хромосомы[131]131
Lucito R., Healy J., Alexander J., et al. Large scale copy number polymorphisms in the human genome. Science 305: 525–528.
[Закрыть]. Возможно, это удвоение произошло посредством HERV либо Alu-структур. Дальнейшее изучение обнаружило небольшие изменения последовательностей в копии, типичные для возникающих со временем мутаций, и потому протеин, кодируемый этим дублирующим участком, чуть отличается от нормального и, несомненно, может замещать его в нервных клетках.
Как я уже писал в главах, посвященных вирусам, проведенные в последнее время исследования генома показали значительную разницу между геномами людей. У одних возможны лишние участки хромосом, в других частей участков может не хватать – хотя многие такие индивидуумы совершенно здоровыми. Объяснение тому, несомненно, в естественном отборе – в прошлом особи с серьезными дефектами не имели возможности размножаться, и такие дефекты были устранены из генофонда популяции. Но всегда остается возможность новых изменений, приводящих к заболеваниям. Макс Виглер, профессор Колумбийского университета Нью-Йорка, разработал технологию генетического скрининга, позволяющую сравнить число копий генов у различных клеток одного и того же индивидуума либо клеток одного типа, взятых у разных индивидуумов. Используя эту технологию, Виглер и его сотрудники протестировали геномы двухсот шестидесяти четырех семей, чтобы обнаружить вариации в числе копий определенных генов либо генетических последовательностей, ассоциируемых с раком либо иными заболеваниями. Скрининг геномов показал: приблизительно у десяти процентов аутистов наблюдались генные мутации и изменения числа копий генов по сравнению с нормальными людьми. Были также обнаружены хромосомные аберрации, связанные с дефектами умственного развития и роста детей. Удалось выявить и изменения числа копий генов в клетках, располагающихся вблизи растущей раковой опухоли, – а это может служить важным показателем степени угрозы для жизни людей.
Младенцы, страдающие синдромом Ангельмана (синдромом «счастливой марионетки»), при рождении выглядя совершенно здоровыми, но в возрасте месяца-двух начинают испытывать трудности с глотанием и сосанием, а затем развитие ребенка существенно нарушается. Ребенок не способен научиться говорить, он отстает умственно, страдает припадками. Симптомами синдрома Ангельмана (назван по имени британского врача Гарри Ангельмана, открывшего его) являются маленькая голова ребенка, что связано с недостаточным ростом мозга, постоянно высовывающийся язык, приступы беспричинного смеха. У большинства пораженных им детей болезнь вызывается удалением либо удвоением определенной группы генов пятнадцатой хромосомы, управляющих экспрессией протеина убикитина.
Синдром Прадера-Вилли – еще одно наследственное заболевание, ведущее к нарушениям развития ребенка: к умственной отсталости, малому росту, ожирению и другим проблемам. Синдром встречается у одного из двенадцати тысяч новорожденных и вызван дефектами все того же участка пятнадцатой хромосомы. Причина этого дефекта, возможно, HERV либо Alu-структуры. Мы также коснемся этого вопроса в последующих главах.
Еще один случай дублирования генов в этой же области пятнадцатой хромосомы связан с болезнью Коудена, при которой больной поражается множеством небольших доброкачественных опухолей – со временем, однако, способных переходить в злокачественные. Другие удвоения, встречающиеся в пятнадцатой хромосоме, связывают с фобиями и паническими состояниями.
В наше время медицинская генетика шагнула далеко за пределы анализа отдельно взятых генов. С развитием технологии геномного скрининга ученые детально исследуют геном, хромосому за хромосомой, открывая все больше случаев удвоений и переупорядочиваний отдельных генов, генных последовательностей и участков хромосом. Недавно было сообщено о 1447 участках хромосом, содержащих существенно отличающееся число копий последовательностей ДНК (то есть и лишние копии, и отсутствующие последовательности), – и эти участки занимают до двенадцати процентов генома[132]132
Redon R., Ishikawa S., Fitch K. R. Global variation in copy number in the human genome. Nature 2006; 444: 444–456.
[Закрыть]. Они содержат сотни генов, в том числе и ответственных за развитие многих болезней, много управляющих последовательностей и удвоенных сегментов хромосом. Это лишний раз подтверждает, что изучение того, как меняется число копий последовательностей ДНК в геноме, имеет очень большое значение для медицины.
В этой книге я беру на себя смелость прогнозировать влияние результатов стремительно развивающейся эволюционной биологии на медицину, и на медицинскую генетику в частности. Мои прогнозы касаются как высокотехнологичной области молекулярной генетики, так и генетики клинической.
Возможно, некоторое число моих читателей – наверняка небольшое – уже знакомо с клинической генетикой. Но, учитывая скорость и направление развития современной медицины, скорее всего, с клинической генетикой в ближайшем будущем познакомятся очень многие.
