Текст книги "Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза"
Автор книги: Фрэнк Райан
сообщить о нарушении
Текущая страница: 8 (всего у книги 17 страниц)
В Австралии Рэйчел О’Нейл с коллегами обнаружили находящиеся в центральных областях хромосом (центромерах) ретровирусы, активно модифицирующие хромосомы межвидовых гибридов валлаби и тем способствующие быстрейшему появлению нового вида[48]48
O’Neill R.J.W., Eldredge М. D. В., Graves J. А. М. Chromosome heterozygosity and de novo chromosome rearrangements in mammalian interspecies hybrids. Mammalian Genome 2001; 12: 256–259.
[Закрыть]. Русский генетик Евгений Свердлов предположил, что интегрированные HERV могли изменить характер экспрессии генов и тем сыграть важную роль в эволюции гоминидов и возникновении различных эволюционных ветвей гоминидов[49]49
Sverdlov E. D. Retroviruses and human evolution. Bio Essays 2000; 22: 161–171.
[Закрыть]. Дженнифер Ф. Хьюз и Джон Ф. Коффин из Медицинской школы университета Тафта в Бостоне доказали, что эндогенные ретровирусы человека могли приводить к удалению больших участков хромосом, дупликации их, изменению их места в хромосоме – то есть играли важную роль в человеческой эволюции[50]50
Hughes J. F.,Coffin J. M. Human endogenous retrovirus К solo-LTR formation and insertional polymorphisms: implications for human and viral evolution. Proceedings of the National Academy of Sciences 2004; 101: 1668–72.
[Закрыть]. Известно, что вирусы могут конкурировать друг с другом, и в настоящее время несколько экспертов-вирусологов – а среди них и Эрик Ларсен, профессор патологии университета Упсалы – высказали предположение о возможной полезной роли HERV в защите человеческого зародыша.
Профессор Ларсен внес существенный вклад в исследования HERV, начиная с самого открытия ERV3 и HERV-K, и напрямую связан с множеством новых находок в этой области в начале двухтысячных. Я знал о его работах задолго до того, как повстречался с ним на конференции Линнеевского общества в Лондоне в 2008 году. На этой конференции Ларсен представил резюме своих результатов, в том числе результаты по интенсивной экспрессии протеинов посредством HERV в человеческом мозге. Эти результаты показались столь необычными, что профессора прервали посреди выступления, прося подробных объяснений.
В начале семидесятых Ларсен окончил медицинский факультет университета Упсалы, одного из старейших и сильнейших университетов Скандинавии. Уже студентом Ларсен заинтересовался возможной ролью вирусов в возникновении рака. В особенности интересными казались ретровирусы – магистерская диссертация Ларсена была посвящена поискам ретровирусов в раковых клетках. Как он пишет: «Я начал работу над проектом, нацеленным на выделение экзогенных человеческих ретро-вирусов из пораженных тканей. Подобные исследования интенсивно велись во многих лабораториях по всему миру – как раз тогда президент Никсон объявил войну раку, и многие откликнулись с энтузиазмом. Но моей главной целью был поиск не экзогенных, а эндогенных человеческих вирусов. Под руководством вирусолога Микуласа Паповича, приехавшего из Братиславы и получившего место в нашей лаборатории, я исследовал многие типы человеческих раковых заболеваний, главным образом глиомы (опухоли мозга), рак крови (лимфомы), опухоли мышц и соединительных тканей (саркомы). Мы искали обратную транскриптазу, открытую несколькими годами ранее. Мы исследовали образцы сыворотки и тканей, а также сами вирусы под электронным микроскопом, использовали несколько разных интерференционных тестов для поиска новых вирусов. Мы довольно часто замечали активность обратной транскриптазы, хотя и на довольно низком уровне, и в особенности часто она отмечалась, когда клетки подвергались воздействию мутагенов – веществ, способных вызывать мутации ДНК».
В начале 2009 года Ларсен согласился дать мне интервью.
– Что вы исследуете сейчас? – спросил я.
– Я работаю главным образом над эндогенными вирусами в плацентарных тканях. В культурах клеток плацентарных тканей наблюдается просто поразительная экспрессия ERV3. Наше внимание сосредоточено преимущественно на трофобластах (это клетки внезародышевой оболочки, ответственные за формирование плаценты). К сожалению, методики тестирования еще несовершенны…
Замечу: несмотря на упомянутое профессором несовершенство, исследование эндогенных вирусов в плацентарных тканях может привести к революционным результатам. Чтобы понять почему – давайте совершим краткий экскурс в захватывающую область биологии – репродуктивную биологию.
После оплодотворения материнской яйцеклетки отцовским сперматозоидом каждое человеческое существо начинается свою жизнь крошечным зародышем, медленно путешествующим по фаллопиевой трубе до безопасного убежища в матке. В возрасте всего четырех дней, когда зародыш – лишь пустой клеточный мешок, он уже посылает гормональный сигнал, получив который матка начинает готовиться к имплантации. В возрасте шести дней зародыш глубоко внедряется во внутреннюю оболочку матки, и так создается удивительный орган, назначенный стать средством связи и взаимодействия между развивающимся зародышем и матерью. Этот орган называется «плацента». Важнейшей деталью устройства плаценты, необходимой для ее работы, является соединительная зона толщиной всего в один слой клеток, отделяющая кровь матери от крови плода. Ее не различить невооруженным глазом – но она позволяет питательным веществам поступать из крови матери в кровь зародыша и в то же время уносит из нее продукты метаболизма, выводимые из организма матери ее почками и печенью. Эта тончайшая мембрана выполняет и другую важнейшую функцию. Половина антигенов зародыша – от отца, то есть они враждебны иммунной системе матери. Если кровь матери вступит в прямой контакт с развивающимся зародышем, иммунная система матери отторгнет зародыш как чужеродное тело, попавшее в ткани. Включится такой же мощный механизм отторжения, какой включается при пересадке чужих органов. Оттого же возникают проблемы наподобие резус-несовместимости, которые приходится изучать – и находить пути их решения – современному акушерству.
Чтобы не допустить контакта антигенов зародыша с клетками материнской крови, клетки соединительной зоны спаяны в один непрерывный объект – подобно сплошному листу, а не мозаике из отдельных клеток. Соединительных стенок между этими клетками нет, их ядра рассыпаны по мембране. Такие мембраны называются «синтиций». И здесь нас снова встречает загадка. Клетки позвоночных не способны сливаться в синтиций. Но ретровирусы – такие, например, как ВИЧ-1, – способны сплавлять клетки позвоночных в многоядерные конгрегации без клеточных стенок.
В феврале 2000 года Джон М. Маккой с коллегами из Института генетики в Кембридже, штат Массачусетс, объявили об открытии доселе неизвестного протеина, позволяющего клеткам сплавляться в синтиций. Эти ученые подтвердили: данный протеин кодируется ответственным за формирование белковой вирусной оболочки геном env человеческого ретровируса HERV-W. Как и вирусы HERV-K, вирусы HERV-W содержат гены и последовательности, принципиально важные для работы человеческого генома. Это открытие было первым весомым и неоспоримым доказательством генетического симбиоза с ретро-вирусами в человеческой эволюции[51]51
Mi S., Lee X., Li X., et al. Syncytin is a captive retroviral envelope protein involved in human placental morphogenesis. Nature 2000; 403: 785–9.
[Закрыть]. Через пару месяцев независимо работающая группа Малле из Франции подтвердила открытие[52]52
Blond J.-L., Lavillette D., Cheynet V., et al. An envelope glycoprotein of the human endogenous retrovirus HERV-W is expressed in the human placenta and fuses cells expressing the type D mammalian retrovirus receptor. Journal of Virology 2000; 74: 3321–9.
[Закрыть]. Тремя годами позже было обнаружено, что второй человеческий эндогенный ретровирус, известный как HERV-FRD, кодирует другой синтициновый протеин, играющий важную роль в формировании плацентарной мембраны[53]53
Blaise S., de Parseval N., Bénit L., Heidmann T. Genomewide screening for fusogenic human endogenous retrovirus envelopes identifies syncytin 2, a gene conserved on primate evolution. Proceedings of the National Academy of Sciences 2003; 100:13 013-8.
[Закрыть]. Эти протеины получили названия «синтицин 1» и «синтицин 2». У каждого своя особая роль в образовании плаценты. К тому же синтицин 2 (но не синтицин 1) важен для подавления иммунитета – еще одной функции плаценты.
Далее исследования развивались столь стремительно, что за год оказалось возможным прийти к полноценной модели формирования плаценты, описывающей согласованные действия двух производящих синтицины HERV, связанных к тому же и с коэновской находкой ERV-3. Вся троица работает согласованным образом для создания структур, необходимых для защиты и питания зародыша в утробе. Но исследование выявило и весьма любопытную деталь: обнаружилось присутствие приблизительно у одного процента кавказоидов мутации, не позволявшей ERV-3 осуществлять подавление иммунитета и способствовать слиянию клеток – но при этом беременность по-прежнему оставалась возможной. С чем это связано, до сих пор не выяснили, но можно предположить: хотя ERV-3, очевидно, играет важную роль в формировании плаценты в большинстве беременностей, незаменимым он не является. Возможно, другой вирус подключается вместо него.
Как же совместить такую необходимость HERV для организма с эволюционной теорией, а в особенности с естественным отбором? Ранее полагали, что они интегрируются в геном раз и навсегда, – но было показано, что HERV могут покидать хромосомы либо вследствие случайного удаления их частей (известно, что это случается с ходом эволюции), либо когда хромосомы обмениваются частями (что происходит при формировании спермиев и яйцеклеток и называется «половая гомологическая рекомбинация»). Но когда группа французских ученых исследовала эволюционную траекторию ретровирусного гена, кодирующего синтицин 1, ERVWE1, то обнаружила «поразительное сохранение» не только этого гена, но и LTR в течение огромного промежутка времени[54]54
Bonnaud B., Bouton О., Oriol G., et al. Evidence of selection on the domesticated ERVWE1 env retroviral element involved in placentation. Molecular Biology and Evolution 2004; 21:1895–901.
[Закрыть]. Едва ли нужно повторять, что это – прекрасное подтверждение симбиотического характера эволюционной динамики, убедительное свидетельство того, что ген env и LTR вируса HERV-W были сохранены естественным отбором в процессе эволюции приматов. Этот ген присутствует у шимпанзе, горилл, орангутангов, гиббонов и людей.
Отбором на уровне партнерства можно объяснить и другие наблюдаемые свойства HERV, из-за потери генов или мутации лишившихся изначальной экзогенной независимости.
Одни специалисты полагают, что плацента млекопитающих развилась без симбиотического участия вирусов, но другие, включая Вильярреала, считают вирусы причастными к образованию плаценты с самого начала существования плацентарных млекопитающих. По-видимому, оба сценария имеют право на существование, поскольку у каждой большой группы млекопитающих, исследованных на сегодняшний день – а это грызуны, жвачные (включая овец и коров) и приматы, – в образовании плаценты участвуют совершенно разные вирусы. Тут, вероятно, нам помогут сумчатые – млекопитающие, у которых плаценты нет. Их геномы при этом изобилуют ретровирусами, а у некоторых сумчатых, таких, как жирнохвостая сумчатая мышь, возникает подобие плаценты, исчезающей по мере развития зародыша. Напрашивается вывод: именно изучение сумчатых поможет понять, как возникла плацента у млекопитающих. К сожалению, исследования по этой теме были свернуты из-за недостатка финансирования, несмотря на первые многообещающие результаты.
Сейчас мы узнаем все больше о роли, играемой HERV в тканях человеческого тела. Например, LTR содержат «бюрократические» элементы, способствующие экспрессии генов как вирусного, так и позвоночного происхождения и влияющие разными способами на производство клетками белков. Но важнее всего роль HERV в развитии человеческого эмбриона. В середине девяностых годов прошлого века Ларсен с коллегами из университета Упсалы объединился с Патриком Венаблем из Хаммерсмитского госпиталя в Лондоне и Коэном, перешедшим на работу в лабораторию «Эбботт» в Чикаго, где исследовал экспрессии генов ERV3 в человеческих тканях. Совместно они выяснили, что экспрессия ERV3 далеко не ограничивается плацентой и наблюдается во многих тканях, например в сальных железах кожи, буром жире, яичниках, адреналиновых железах, производящих стероиды и впрыскивающих их в кровь, а также в культурах человеческих клеток, подвергнутых стрессу путем понижения содержания кислорода в окружающей среде[55]55
Andersson A.-C., Merza M., Venables P., et al. Elevated levels of the endogenous retrovirus ERV3 in human sebaceous glands. Journal of Investigative Dermatology 1996; 106: 125–128.
[Закрыть]. Экспрессия ERV3 в производящих гормоны железах – таких, как яичники и адреналиновые железы, – указывает: экспрессия ERV3 может быть зависимой от гормонов.
Шестью годами позже эта же группа в сотрудничестве с другими группами из Великобритании и Германии продолжила изучение экспрессии ERV3 (уже переименованного в HERV-R), а также HERV-К в развивающемся человеческом зародыше[56]56
Andersson A.-C., Venables P., Tonjes R. R., et al. Developmental expression of HERV-R (ERV-3) and HERV-K in human tissue. Virology 2002; 297: 220–225.
[Закрыть].
Работа с человеческими зародышами неизбежно влечет за собой проблемы морального свойства, потому следует пояснить: для исследований использовались не зародыши от прерванных беременностей, но от женщин, нуждающихся в удалении зародыша из-за внематочной беременности – опасной для жизни ситуации, когда оплодотворенная яйцеклетка внедряется не в стенку матки, но в стенку фаллопиевой трубы. Было обнаружено, что HERV-R (ERV-3) весьма активен во многих тканях зародыша, включая адреналиновые железы, почки, печень, язык, сердце и центральную нервную систему. Столь высокая экспрессия HERV-R в упомянутых тканях и органах указывает на важность ее для нормального развития клеток этих тканей и органов. Несомненно, настолько нужным и важным для человека HERV-R мог сделаться лишь в результате симбиотической интеграции в процессе эволюции.
В 2003 году французские ученые продолжили эти изыскания, исследуя человеческий геном на предмет env-генов HERV, прямо участвующих в синтезе протеинов в здоровых тканях, и нашли шестнадцать таких генов[57]57
De Parseval N., Lazar V., Casella J.-F., et al. Survey of human genes of retroviral origin: identification and transcriptome of the genes with coding capacity for complete envelope proteins. Journal of Virology 2003: 77 (19): 10 414-22.
[Закрыть]. Как уже указывалось, активная экспрессия этих генов подразумевает сохранение их естественным отбором по причине выполнения ими важных функций. Три из них участвуют в образовании плаценты, два активно работают в щитовидной и адреналиновых железах – и, возможно, связаны с производством гормонов. Все шестнадцать генов весьма активны в тестикулах, что подтверждает хорошо известный факт активной экспрессии эндогенных ретро-вирусов в половых органах самцов – от мухи дрозофилы до человека. Французские ученые выяснили: хотя некоторые из этих генов не столь активно участвуют в синтезе белков, как остальные, все без исключения их контрольные последовательности, их «бюрократы», задействованы в создании спермы.
Что примечательнее всего, Ларсен с соавторами обнаружили очень активную экспрессию вирусных генов env и gag в важнейших структурах и тканях головного мозга – а это подразумевает важность этих генов для физиологии и анатомии человека. Среди синтезируемых вирусом белков присутствуют синтицины 1 и 2 – те самые, играющие важнейшую роль в образовании плаценты. Поразительно, но экспрессия вирусных генов в мозге интенсивнее, чем даже в плаценте, и, по-видимому, интенсивнее, чем где-либо еще в организме. Никто пока не знает, что эти протеины делают в мозге и различаются ли они неким образом от протеинов плаценты, но, вероятно, они играют важную роль.
Сейчас многие лаборатории занимаются исследованиями по этой теме, и, надо думать, в скором времени эта роль прояснится. Например, недавно обнаружили 533 случая присутствия транспозируемых элементов в кодирующих белки генах человеческого генома[58]58
Nekrutenko A., Li W.-H. Transposable elements are found in a large number of human protein-coding genes. Trends in Genetics 2001; 17(11): 619–621.
[Закрыть]. Другое исследование открыло широкую распространенность «транспозируемых элементов» в областях человеческого и мышиного геномов, вовлеченных в работу иммунной системы и реакции на внешние стимулы[59]59
Van Lagemaat L.N., Landre J.-R., Mager D.L., Medstrand P. Transposable elements in mammals promote regulated variations in diversifications of genes with specialized functions. Trends in Genetics 2003; 19 (10): 530–6.
[Закрыть]. Немецкие исследователи подтвердили большую активность HERV в здоровых человеческих тканях и заключили: «HERV активны в человеческих клетках, причем их активность зависит от типа этих клеток». Среди тканей и органов с наибольшей активностью HERV – кожа, щитовидная железа, плацента, репродуктивные органы. По сути, нет ни единой ткани либо органа, где бы HERV были вообще неактивны, что подтверждает «перманентное и активное присутствие эндогенных ретровирусов в человеческом транскриптоме»[60]60
Seifarth W.,Frank O., Zeilfelder U., et al. Comprehensive analysis of human endogenous retrovirus transcriptional activity inhuman tissues with a retrovirus-specific microarray. Journal of Virology 2005; 79: 341–52.
[Закрыть]. Свидетельства в пользу обширного участия вирусной компоненты генома в построении и функционировании человеческого тела столь весомы, что генетики призывают организовать масштабный проект по изучению транскриптома HERV[61]61
Flockerzi A., Ruggieri A., Frank О., et al. Expression patterns of transcribed human endogenous retrovirus HERV-K (HML-2) loci in human tissues and the need for a HERV transcriptome project. BMC Genomics 2008; 9: 354. Online at doi:10.1186/ 1471–2164-9–354.
[Закрыть].
Интервью с Эриком Ларсеном, одним из организаторов этого проекта, я завершил вопросом:
– Как вы думаете, не есть ли открытое на сегодняшний день – лишь верхушка айсберга?
– Несомненно! – ответил он.
Принимая во внимание обширность присутствия вирусов в нашем геноме, неизбежен вопрос о роли этих вирусов в заболеваниях. В трех последующих главах мы подробно обсудим этот вопрос. Мы обсудим роль их в возникновении и развитии болезней в целом и общем и уделим особое внимание раку и аутоиммунным заболеваниям. А попутно бросим более пристальный взгляд на странные образования, названные LINES, SINES и Alu, составляющие более тридцати четырех процентов человеческого генома.
7. Выводы для медицины
Заблуждение считать, будто наша Земля хрупка и уязвима. Несомненно, это прочнейшая во Вселенной оболочка, устойчивая к всевозможным случайностям, не поддающаяся смерти. Уязвимы и хрупки на ней, нежны и беззащитны как реснички бактерий – именно мы.
Джерри А. Койн – выдающийся ученый, профессор факультета экологии и эволюции Чикагского университета. Весной 2006 года после лекции в Ассоциации юристов Аляски об эволюции и «разумном творении» к нему подошел скептически настроенный молодой юрист.
– Профессор Койн, – сказал он, – я не верю в ваши слова об эволюции, но даже если они и верны, то какая с этого выгода?
Койн спросил, что молодой человек имеет в виду.
– Какая практическая ценность? – пояснил тот. – К чему это можно приложить?
В заданном вопросе, конечно, можно усмотреть критику дарвинизма, но, вероятно, молодой человек имел в виду иное – его интересовала осязаемая польза, какую понимание эволюции может принести человечеству.
Ответ на этот вопрос не так уж прост. Отчасти польза в том, что понимание эволюционной биологии дает нам понимание происхождения жизни и принципов функционирования живых организмов. Несомненно, такое знание очень важно в век массированного вторжения людей в места, прежде человека почти не знавшие, в тропические леса и глубины океана – а это вторжение провоцирует ущемление и даже полное вымирание многих видов живых существ. Но тут я хочу рассказать о пользе, которую может принести понимание эволюционной биологии в исследовании генетической подоплеки заболеваний. В прошлом люди смотрели на эволюционную биологию лишь с точки зрения эволюции путем естественного отбора – а естественный отбор, честно говоря, почти не имеет прямого отношения к медицине. Я уже писал здесь, что генетические факторы эволюции – те силы, которые, выражаясь классическим дарвиновским языком, дают начало передаваемым по наследству изменениям, – ответственны и за возникновение болезней. И понимание этих факторов принципиально важно для лечения многих наследственных заболеваний, калечащих людей, причиняющих страдания и боль, не дающих полноценно жить и ведущих к преждевременной смерти.
Здесь уже говорилось о важности понимания мутаций – случайных ошибок при копировании ДНК в процессе деления клетки. Мы уже узнали, как возникли человеческие митохондрии посредством симбиотического соединения свободной дышащей кислородом бактерии и древнего протиста в отдаленнейшем прошлом. Для совершенствования получившегося голобионтического генома естественный отбор имел больше миллиарда лет.
Геном человеческих митохондрий – наиболее компактный из всех митохондриальных геномов; он состоит из тридцати семи бактериальных генов, в отличие от генов нашего ядра организованных в типичную для бактериальных органелл кольцевую структуру. Эти гены кодируют очень важные транспортные РНК и протеины, определяющие возможность дышать кислородом и извлекать энергию из этого процесса. Из более чем двух тысяч генов, наличествовавших у бактерии – предка митохондрии, около трехсот перекочевало в ядро; многие из них обеспечивают генетическую связь между ядром и митохондриями, необходимую для усвоения кислорода клеткой. Каждая человеческая клетка содержит много митохондрий – от сотен до тысяч. Митохондрии размножаются независимо от ядра, на манер бактерий – почкованием. Получаем мы митохондрии исключительно от матерей, митохондрии содержатся в цитоплазме яйцеклетки – и это весьма существенно сказывается на характере передачи наследственных заболеваний, обусловленных изменениями в митохондриях. И в самом деле, сейчас не вызывает сомнений: генетика митохондриальных заболеваний сильно отличается от генетики заболеваний, вызванных изменениями генов ядра. Генетика митохондриальных болезней гораздо сложнее.
Но что же это за болезни и как же их генетическая подоплека связана с симбиозом митохондрий и клеток?
Когда мы вдыхаем кислород, он проникает в каждую клетку нашего тела и быстро достигает митохондрий, где и осуществляется самое таинство процесса дыхания. Там с помощью кислорода сахара превращаются в пригодную для хранения и переноски форму, аденозинтрифосфат, или АТФ, – универсальный источник энергии для живых клеток. Процесс этот известен под названием «окислительное фосфорилирование». Потому митохондрии – поставщик энергии для каждой живой клетки нашего тела. Парадоксальным образом кислород является опаснейшим для живых тканей ядом и потому требует тщательнейшего обхождения. Биологи считают, что именно в силу токсичности кислорода митохондрии не слились с ядром, несмотря на колоссальное время существования симбиоза клетка – митохондрии. И сейчас при химических реакциях в митохондрии и вблизи нее создаются весьма ядовитые кислородные соединения, известные как «токсичные свободные радикалы», – и они способны вызывать заболевания.
Митохондрии весьма важны и для поддержания здоровья тканей и клеток. Например, нормальное функционирование органов и тканей во многом зависит от своевременного возобновления клеток, а это подразумевает запрограммированную смерть старых клеток, так называемый «апоптоз». Митохондрии напрямую вовлечены в этот процесс. Потому едва ли окажется удивительным обнаружить прямую связь между нарушениями митохондриальных генов и тяжелыми наследственными болезнями.
Одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний зрения – болезнь Лебера, или наследственная атрофия зрительного нерва. Мужчин она поражает в четыре раза чаще, чем женщин. У пораженных ею людей в детстве зрение нормальное, но в подростковом возрасте либо чуть позже вдруг возникает странное замутнение посреди поля зрения. Обычно такое начинается на одном глазу, но быстро распространяется и на второй. Вскоре зрение больного серьезно ухудшается, вплоть до фактической слепоты, а при обследовании врачи замечают странное просветление диска – области в центре глазного яблока, где к нему подсоединяется глазной нерв. Подоплека этого заболевания долго оставалось загадкой, пока в 1988 году не обнаружили: болезнь вызвана мутациями митохондриальных генов. Хотя около двух десятков мутаций связаны с этой болезнью, за 85–90 процентов случаев ответственны всего лишь три мутации. Почему эти мутации воздействуют именно на зрительный нерв, в точности не известно. Возможно, митохондрии неверно программируют апоптоз клеток в зрительном нерве, и это вызывает его дегенерацию.
Поскольку болезнь Лебера наследуется только от матери и генетическая подоплека ее сложна, иногда считали, что эта болезнь связана с дефектами Х-хромосомы, то есть что дефектный ген переносится материнской Х-хромосомой, – но генетика заболевания вовсе не следует законам Менделя. Она определяется передачей цитоплазмы материнской яйцеклетки, что и влечет иной характер наследования. Чтобы понять его, а также то, каким образом дефекты митохондриального генома вызывают заболевания, рассмотрим подробнее происходящее на генетическом уровне.
Геном митохондрии очень мал по сравнению с ядерным геномом, и потому было бы логичным предположить редкость митохондриальных наследственных заболеваний по сравнению с ядерными – но это не так. Они встречаются довольно часто, и причиной тому бактериальная природа митохондрий. Среди унаследованных от наших предков-позвоночных ядерных генов лишь малый процент участвует в кодировании белков, и потому мутации ядерной ДНК далеко не всегда приводят к заболеваниям. С другой стороны, большинство митохондриальных ДНК кодируют функционально важные белки, и потому мутации этих ДНК с гораздо большей вероятностью приводят к болезни. К этому следует добавить большую склонность бактериальных генов к мутациям – мутации в митохондриальных ДНК случаются в десять – двадцать раз чаще, чем в ядерных. А вдобавок митохондриальные заболевания могут возникать и в силу мутаций части митохондриального генома, оказавшейся в ядре. В дополнение ко всему этому митохондрии делятся куда чаще, чем сама клетка, а митохондрий в клетке много. Естественно, мутации возникают куда чаще, чем в таком же по размеру наборе ядерных генов. Поскольку митохондриальные мутации могут возникать и спустя много времени после рождения ребенка, налицо ситуация, когда в одних и тех же клетках ткани бывают и нормальные, и мутировавшие митохондрии. Не правда ли, яркий пример того, как разница в происхождении и эволюционном развитии – в нашем случае факт симбиоза с некогда свободно существовавшей бактерией – сказывается на возникновении и развитии болезни, несмотря на то что симбиоз продолжается уже колоссальное время – миллиард лет? Генетическую подоплеку митохондриальных заболеваний невозможно понять, не поняв симбиотической природы эволюции митохондрий.
Митохондриальные заболевания возникают в семьях из поколения в поколение, бывают всевозможных степеней тяжести – от легких до фатальных, – а проявление болезни зависит от пораженного органа и степени его потребности в кислороде. Надеюсь, теперь читатель поймет, отчего столь сложно такие заболевания диагностировать, в особенности у новорожденных детей и в младенчестве, несмотря на обилие митохондриальных заболеваний. Приблизительно один новорожденный ребенок из семи тысяч шестисот страдает от них. Они составляют значительную часть того, что доктора именуют «врожденными пороками метаболизма». Ведущие к тяжелым заболеваниям мутации были идентифицированы у тридцати из тридцати семи митохондриальных генов и более чем у трех десятков ядерных генов митохондриального происхождения. У больных детей развиваются и прогрессируют неврологические заболевания, сопровождаемые различными изменениями в органах и тканях с высоким потреблением кислорода: мозга, сердца, печени и скелетных мышц. Болезни эти включают смертельно опасную молочную ацидемию (болезнь Лейха), кардиомиопатию с катарактой (синдром Сенджерса) и другие серьезные расстройства метаболизма. Поражены могут быть печень, сердце, почки, кишечник, эндокринные железы и кровь. Из-за этих болезней происходит дегенерация мозга и нервной системы.
Широко известный пример митохондриального заболевания, вызванного мутациями содержащихся в ядре митохондриальных генов, – атаксия Фридрайха. Ее вызывает мутировавший ядерный ген FXN, кодирующий митохондриальный протеин фратаксин, который делает возможным удаление железа из митохондрии; потому в случае отсутствия фратаксина либо его дефектности митохондрия накапливает железо, из-за чего сильно повреждается свободными радикалами и прекращает функционировать. По мере накопления клинических данных доктора заподозрили: дефекты митохондрий могут играть значительную роль в происхождении многих болезней – таких, как сахарный диабет, рак, инфаркт, остеопороз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, инсульт – и, возможно, в самом процессе старения. Генетики уже тестируют генную терапию наследственной атрофии зрительного нерва (болезни Лебера). Несомненно, со временем будут разработаны новые эффективные виды генной терапии митохондриальных заболеваний, и для разработки их потребуется учитывать симбиотическое эволюционное происхождение митохондрий, а также сложную генетическую и молекулярную динамику, возникающую как следствие такого происхождения митохондрий.
Ранее я вкратце описал роль HERV, их продуктов и зависящих от них элементов в человеческой эволюции, генетике, эмбриологии и поддержании нормального метаболизма. Теперь же, полагаясь на эти знания, приступим к изучению связи эндогенных ретровирусов с наследственными заболеваниями.
Как было показано ранее в это книге, эндогенные ретро-вирусы, несомненно, внесли важнейший вклад в человеческую эволюцию. Однако и после включения в наш геном они остаются потенциально вредоносными. Что сулит нам сосуществование с множеством уже развитых, функциональных чужеродных генов и вирусных LTR, этих мощных регуляторов генной активности? Конечно, мы не выбирали наших сожителей. Вирусы едва ли дожидаются, пока естественный отбор помашет им ручкой и скажет: «Включись в геном, ты полезен». Симбиоз с вирусами происходит по их инициативе, диктуется их стратегией выживания.
Во время недавнего моего выступления перед группой биотехнологов слушатель спросил меня: «Какая часть из всех этих угнездившихся в геноме вирусов активна?»
Я затруднился с ответом. Прежде всего потому, что наши знания о вкладе HERV в нормальное функционирование человеческого генома весьма ограничены. Но есть и другие, не менее весомые причины. Особенности бактериального в своей сущности митохондриального генома наталкивают на мысль, что и вирусные части человеческого ядерного генома могут вести себя вовсе не так, как части, доставшиеся нам от предков-позвоночных. Они ведь и структурно отличаются: вирусные гены не состоят из разделенных интронами экзонов, что свойственно генам позвоночных. Имеются и другие отличия. Мутация – стоп-кодон – в ключевой последовательности гена позвоночных делает ген неактивным. То же самое случается и в случае мутации в ключевой последовательности вирусных генов, но, как показали упоминавшиеся выше исследования Вайса, вирусный ген либо целая область env вирусного генома могут быть реактивированы при взаимодействии с другим вирусом.
Подобное взаимодействие, приводящее к созданию нового голобионтического вирусного генома вследствие рекомбинации нескольких отдельных вирусных геномов, по сути, проявление симбиоза между вирусами. Свойство вирусов объединяться важно для медицины – обычно так и возникают новые штаммы гриппа, вызывающие пандемии. Например, анализ, проведенный Канадской национальной микробиологической лабораторией в Виннипеге и Центром по контролю и профилактике заболеваний США в Атланте, показал: вызвавший эпидемию апреля 2009 года вирус свиного гриппа – это сборная солянка из частей генома вирусов гриппа человека, птиц и свиней. Причем эти исходные вирусы встречаются в разных частях света: в Северной Америке, Европе и Азии. Хотя в точности происхождение вируса свиного гриппа не выяснено, вполне возможно, что он развился в геноме свиней посредством голобионтического слияния геномов трех разных вирусов гриппа. Слияния такого рода – мощнейший из известных симбиогенетических механизмов, способный за очень короткое время произвести новую смертоносную заразу. Потому и не слишком удивительно мнение экспертов, считающих, что новому вирусу присуща «такая сложность, какой до сих пор мы понять не можем».
Вирусы и их последовательности обладают и другими характерными особенностями. Например, несмотря на наличие стоп-кодона, оборванная им генная последовательность может сохранить способность кодировать белки, хотя и не такие, как раньше. Я хочу особо подчеркнуть и прошу запомнить: длительное время после интеграции вируса в геном носителя вирусные гены и последовательности сохраняют принципиально вирусный характер. Например, они способны к рекомбинации с вирусными компонентами в других хромосомах. А некоторые производные вирусов и зависящие от них структуры сохраняют вирусную способность воспроизводить себя в геноме носителя. Потому-то на теперешней стадии изучения вирусной составляющей генома разумно просто сознаться: мы не знаем, какая именно часть огромного вирусного наследия нашего организма активна. Несомненно, значительная часть – ведь, как мы уже знаем, вирусные компоненты принципиально важны для человеческого развития и нормального метаболизма.
