Текст книги "Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза"
Автор книги: Фрэнк Райан
сообщить о нарушении
Текущая страница: 15 (всего у книги 17 страниц)
В год смерти Уоддингтона (1975) Робин Холлидей, глава Отделения генетики Национального института медицинских исследований в Лондоне, вместе со своим аспирантом Джоном Е. Пью сделал еще один принципиальный шаг к пониманию эпигенетического механизма. По их мнению, присоединение метиловой группы к одной из четырех кодирующих «букв» ДНК, нуклеотиду цитозину, по всей длине гена либо управляющей последовательности может играть важную роль в регулировке действия этого гена. А от этого всего шаг до осознания того, что подобное регулирование может определять судьбу клеток в процессе нормального развития эмбриона[143]143
Holliday R., Pugh J. Е. DNA modification mechanisms and gene activity during development. Science 1975; 187: 226–232.
[Закрыть]. Ныне известно, что процесс, названный «цитозиновой метиляцией», – один из главнейший эпигенетических механизмов, решающих судьбу каждой отдельной клетки при развитии эмбриона. Он продолжает играть фундаментальную роль в управлении клетками каждой ткани и органа на протяжении всей жизни взрослого человека.
Теперь самое время повторить вопрос Уоддингтона: как же возникают очень разные клетки, формирующие наши органы и ткани? В статье, написанной совместно с Пью, Холлидей дал ответ на него. Эпигенетические процессы включают и выключают определенные гены в различных клетках. Именно такое управление экспрессией генов, в особенности «генов развития», определяющих ключевые стадии развития эмбриона, приводит к тому, частью чего станет клетка – кожи, печени, глаза или мозга.
В 2009 году я связался с Холлидеем, в то время жившим в Австралии, чтобы поговорить о его открытии. Я поинтересовался, что же особенного в метиле и его связи с ДНК?
– В метиле всего четыре атома – очень простая группа. Ее присоединение не мешает химической активности цитозина, то есть связи цитозина с гуанином. В 1975 году мы уже знали: в ДНК присутствует метилированный цитозин. Правда, мы не знали, зачем он там и какие функции несет, хотя, конечно, ожидали, что он вовлечен во что-то важное. А теперь уже знаем: он – маркер, сигнал, который могут распознать протеины (такие, как факторы транскрипции), участвующие в процессе экспрессии генов.
Упоминаемые Холлидеем факторы транскрипции – это связывающиеся с ДНК управляющие структуры, определяющие, какой ген включить, а какой выключить и в какое время это должно произойти в течение эмбриогенеза. Если цитозины в какой-либо фазе транскрипции метилированы, ген отключается. Если цитозины деметилированы, ген включается. Холлидей и Пью предложили также оригинальную модель того, как сами метиловые группы могут быть присоединены к генетическим последовательностям либо удалены, причем безо всяких изменений в последовательности ДНК.
Год 1975-й оказался в особенности важным для развития эпигенетики. Одновременно с Холлидеем и Пью, но независимо от них работающий в Медицинском центре «Город надежды» Артур Д. Риггс предложил объяснение механизма отключения Х-хромосомы посредством ее метилирования[144]144
Riggs A. D. X inactivation, differentiation and DNA methylation. Cytogenetics and Cell Genetics 1975; 14: 9–25.
[Закрыть]. А чуть позже еще двое американских биологов, Руфь Сагар и Роберт Китчин, согласившись с Холлидеем и Пью, предположили, что могут существовать и другие механизмы эпигенетического управления[145]145
Sagar R., Kitchin R. Selective silencing of eukaryotic gene expression. Science 1975; 189: 426–433.
[Закрыть].
Забавно, но в статьях, увидевших свет в 1975 году, исследователи, столь продвинувшие эпигенетику, термина «эпигенетика» не употребляли ни в заглавии, ни в тексте. Об этом поведал сам Холлидей в очень важной своей статье, опубликованной в 1987 году в «Сайнс». Статья называлась «Наследование эпигенетических дефектов»; в ней рассказывалось о наследовании эпигенетических механизмов контроля от родительской клетки к дочерней[146]146
Holliday R. The inheritance of epigenetic defects. Science 1987; 238:163–170.
[Закрыть].
Открытия вызвали новые вопросы. Как присоединяются и отсоединяются метиловые группы? Если, как сейчас полагают почти все, метилирование – не единственный эпигенетический механизм, какие еще козыри у эпигенетики в рукаве? И важнейший вопрос: способны ли эпигенетические механизмы изменить наследственность живого существа? При положительном ответе на него биологи должны согласиться с наличием еще одной движущей силы эволюции.
В 1989 году Ева Яблонка, работавшая в Еврейском университете, Иерусалим, и Мэрион Дж. Лэмб, работавшая на факультете биологии в Биркбек-колледже при Лондонском университете, попытались дать ответ на часть этих вопросов. Во введении к своей новаторской статье они предложили, в сущности, принципиально новую концепцию наследственности[147]147
Jablonka E., Lamb M. J. The inheritance of acquired epigenetic variations. Journal of Theoretical Biology 1989; 139: 69–83.
[Закрыть]. Признавая, что генетическая информация содержится в закодированном виде в ДНК, исследователи предположили, что при наследственности переносится не только геном, но и сложная структура, известная теперь как «хроматин». Читателям хорошо известно, что человеческие гены – это линейные последовательности ДНК, занимающие определенные места в сорока шести хромосомах. Но хромосомы не плавают свободно в ядре, они тесно связаны с особыми РНК, протеинами и прочими молекулами, образуя плотно упакованные объекты, – вот они и составляют химическое содержание хроматина.
Как уже писалось, маркировка может осуществляться присоединением метиловой группы к молекуле нуклеотида цитозина. Как объяснили Яблонка и Лэмб, это всего лишь один (хотя и очень важный) механизм, посредством которого эпигенетическая система управляет генами. Многие годы генетики замечали: экспрессия гена, хромосомы или даже набора хромосом зависит от пола родителя, передавшего этот ген либо хромосому(ы). С точки зрения классической менделевской генетики это бессмысленно и необъяснимо. Это ведь подразумевает, что геном неким образом определяет, от матери или отца пришла каждая определенная ДНК. Выражаясь на эпигенетическом жаргоне, упакованная в хроматин ДНК неким образом «импринтирована», и геном может распознать ее происхождение. Мы вернемся к этой концепции в следующей главе, где я обсужу применение ее в медицине, а пока я хочу вкратце воспроизвести рассуждения Яблонки и Лэмб из их новаторской статьи.
Основываясь на предположении, что эпигенетическая система управления передается от родителей потомству, Яблонка и Лэмб предложили «модель наследования приобретенных эпигенетических изменений», согласно которой система эпигенетического управления (а управляет она генами) откликается на воздействия окружающей среды, а изменение, вызванное откликом, может наследоваться будущими поколениями. Предположение смелое, даже дерзкое, и сводится оно к тому, что внешние факторы способны привести к долговременным изменениям формы жизни – то есть к эволюционным изменениям.
Современная синтетическая концепция эволюции полагала, что действия естественного отбора на фоне постоянных небольших генетических изменений, происходящих вследствие мутаций, достаточно для возникновения новых видов. Яблонка и Лэмб же предположили, что накопление эпигенетических изменений в геноме может быть не менее важным источником создания новых биологических видов – за счет репродуктивной изоляции популяций, претерпевших разные эпигенетические изменения. Они хорошо понимали, что выдвинуть такую концепцию перед эволюционистами традиционного толка – все равно что махать красной тряпкой перед быком. Повторим еще раз: Яблонка и Лэмб предположили возможность образования новых видов через наследование приобретенных эпигенетических изменений, то есть оживили призрак давно осмеянной и отвергнутой ламарковской теории эволюции.
Со времен формирования синтетической концепции дарвинизма в тридцатых годах прошлого столетия любая попытка реанимировать предложенный Ламарком эволюционный механизм неизбежно встречала яростное неприятие. В 2009 году я взял интервью у Яблонки и Лэмб и поинтересовался, какова была реакция коллег, занимающихся эволюционной биологией, на то, что они приняли ламарковскую концепцию.
– Мы с самого начала думали о проблеме, формулировали ее и полученные результаты в терминах, разработанных Нэнни, – ответила Ева Яблонка. – А что касается слова «ламарковский», то употребление его было и осталось проблематичным. Но мы питаем активный интерес к истории науки, потому видим себя сторонниками неоламаркизма, продолжателями традиции этого учения. Я считаю, неправильно было бы это не признавать. Поэтому мы не избегаем упоминать имя Ламарка, причем отнюдь не из желания эпатировать – мы в самом деле считаем себя его последователями… Когда мы впервые послали статью о наследовании приобретенных изменений в различные биологические журналы, то встретились с полным безразличием, даже с враждебностью. Серьезно нас воспринял лишь Джон Мейнард Смит, и лишь благодаря его ободрению и помощи мы смогли опубликовать статью. Джон не согласился с нашими выводами и предположениями, но посчитал наши идеи в достаточной степени важными, чтобы их опубликовать.
Я был весьма заинтригован тем, что выдающийся неодарвинист Джон Мейнард Смит занял столь взвешенную позицию, хотя мог бы просто и бесповоротно отвергнуть идею, идущую вразрез с его убеждениями. Поэтому я посчитал своим долгом спросить, как же получилось, что Мейнард Смит решил помочь.
– Произошло так, – отвечала Ева, – что уже после нескольких отказов из журналов Мэрион случайно повстречалась с Мейнардом Смитом на конференции. Мэрион была его аспиранткой, и они остались в очень хороших отношениях, хотя не встречались уже очень долго. Вот Мэрион и рассказала про нашу отвергнутую журналами статью и дала ему рукопись. Он прочел ее в самолете и был впечатлен в достаточной мере, чтобы рекомендовать ее для публикации в «Журнал теоретической биологии». Позже он написал на нее критический комментарий[148]148
Maynard Smith J. Models of a dual inheritance system. Journal of Theoretical Biology 1990; 143: 41–53.
[Закрыть]. Мы же, в свою очередь, привели в ответ доказательства, описание механизмов и моделей того, что понимали как наследование приобретенных свойств[149]149
Jablonka E., Lachmann M., Lamb M.J. Evidence, mechanisms and models for the inheritance of acquire characteristics. Journal of Theoretical Biology 1992; 158: 245–68.
[Закрыть]. Приблизительно в это же время я написала статью «Системы наследования и эволюция новых уровней индивидуальности», которую также не пропускали в печать целых четыре года. Два с половиной года из них она лежала в единственном журнале по эволюционной биологии, в конце концов отвергнувшем ее по причине «необоснованности» сделанных там выводов. Статья сообщала о переходах на новые уровни индивидуальности и по духу была близка к идеям книги, которую писал в то время Джон совместно с Ёрсом Шатмари, хотя в то время мы о ней не знали[150]150
Smith J.M, Szathmáry E. The Origins of Life. Oxford: Oxford University Press, 1999.
[Закрыть]. Затем в 1993 году на конференции эволюционистов в Монпелье я доложила результаты своей неопубликованной статьи. Джон присутствовал на конференции, и мой доклад произвел на него сильное впечатление. Он предложил мне присоединиться к группе теоретической биологии, организуемой Шатмари в Будапеште. Я согласилась. К нам приезжали с визитами и Мэрион, и сам Джон. Конечно же, споры об эволюции и роли наследования эпигенетических изменений продолжались, но тем большим они делали удовольствие от работы. Джон чудесный человек и великий ученый. За время моего пребывания в Будапеште я опубликовала несколько хороших статей, и одна из них была об эволюции путем эпигенетического наследования.
В 1995 году, невзирая на сопротивление сторонников традиционалистских взглядов, Яблонка и Лэмб опубликовали свою первую совместную книгу с вызывающим названием: «Эпигенетическое наследование и эволюция: ламаркианский взгляд»[151]151
Jablonka E., Lamb M.J. Epigenetic Inheritance and Evolution: The Lamarckian Dimension. Oxford University Press, Oxford, 1995.
[Закрыть].
Во введении они описали то смешение отрицания и энтузиазма со стороны коллег, которое подвигло написать книгу: «Эмоциональная и агрессивная реакция, столь часто встречаемая нами при рассказе о наших взглядах и идеях, не оставила сомнений: мы затрагиваем очень чувствительное место». Замечательным выглядит то, что Джон Мейнард Смит, несмотря на неприятие изложенных в книге взглядов, как и в случае со статьей, помог с публикацией.
– И что же происходит сейчас, спустя полтора десятилетия после опубликования книги? – спросил я. – Коллеги все так же агрессивно воспринимают неоламаркианские идеи, как и в девяностых годах прошлого века?
– Думаю, сейчас люди гораздо восприимчивее к нашим идеям, и тому есть несколько причин, – сказала Ева Яблонка. – Прежде всего наследование эпигенетических изменений стало общеизвестным и достоверным фактом. Постоянно появляются все новые его примеры, их трудно игнорировать. Молодое поколение исследователей не видит в нашей концепции ничего противоестественного, они могут промоделировать подобное наследование и вызванные им эволюционные изменения на компьютере. Так что смена научных поколений, численное моделирование и большое число обнаруженных случаев эпигенетического наследования сделали нашу точку зрения более приемлемой для исследователей.
В 2005 году Яблонка и Лэмб опубликовали вторую книгу, ставшую для любознательного читателя, профессионально не занимающегося биологией, введением в эпигенетику и эпигенетические системы наследования. Называется эта книга «Эволюция в четырех измерениях»[152]152
Jablonka E., Lamb M. J. Evolution in Four Dimensions. Cambridge, Massachusetts, and London: the MIT Press, 2005.
[Закрыть].
Сейчас уже ясно, что идея гена как отдельного участка ДНК, кодирующего единственный протеин, идея возможности узнать все об особи, посмотрев на ее гены, – идея, считавшаяся без малого священной в генетике и эволюционной биологии, – более не выдерживает критики. Она на самом деле заслуживает данного ей Яблонкой и Лэмб названия «генетической астрологии».
Еще в 1989 году они, несмотря на тогда еще весьма слабое понимание эпигенетических процессов, предположили, что эпигенетический контроль над экспрессией генов осуществляется не только посредством метилирования цитозина, но и через другие механизмы, влияющие на структуру и функции цитозина. Теперь известно, что существует несколько таких механизмов – химических реакций, действующих на ядерные белки (гистоны) на краях хромосом. Эти белки могут взаимодействовать с различными простыми химическими группами. Одна из этих групп – ацетиловая группа, и ацетилизация гистона – важный механизм эпигенетического контроля за экспрессией генов. Другой важный и весьма избирательный механизм известен как «регуляторные РНК» – речь идет о коротких молекулах РНК, способных интерферировать с процессом трансляции генов. Этот процесс часто называют «РНК-интерференцией», он способен уничтожать транспортные РНК, несущие код от определенного гена, – и тем препятствовать трансляции гена в определенный протеин. Эти три эпигенетических механизма – метилирование, модификация гистонов и РНК-интерференция – имеют чрезвычайно большое значение для медицины.
Яблонка и Рац из университета Тель-Авива изучили широкий спектр разновидностей эпигенетического наследования у различных форм жизни, включая бактерии, протесты, растения и животных. Опубликованная ими по результатам этих исследований статья весьма обширна и содержит примеры эпигенетического наследования, осуществляемого посредством различных механизмов – таких, как метилирование, модификация гистонов, РНК-интерференция и некоторые другие[153]153
Jablonka E., Raz G. Transgenerational epigenetic inheritance: prevalence, mechanisms, and implications for the study of heredity and evolution. In press, The Quarterly Review of Biology 2009; 84 (2): 31–176.
[Закрыть]. В заключение статьи авторы просчитали нужным поставить под сомнение прежние концепции эволюции.
Как мы уже видели на примере генетики митохондрий, эпигенетическое наследование нарушает каноны классической генетики и не следует правилам Менделя. Несмотря на это, появляется все больше оснований полагать, что эпигенетические изменения, хотя и не имеют мутационной природы, сыграли весьма важную роль в эволюции жизни на Земле. Мы уже поняли и узнали, сопоставляя мутационный механизм эволюционных изменений с генетическим симбиогенезом, что эпигенетические механизмы могут действовать одновременно и притом влиять друг на друга, вместе составляя совокупность правил и инструкций для развития и дифференциации клеток. Примите к тому же во внимание, что эпигенетические механизмы необходимо как-то контролировать и упорядочивать и что они подвержены влиянию окружающей среды – ведь они и развились в качестве реакции на такие влияния. Таким образом, получается картина, важность которой не уступает ее сложности.
В 1989 году легендарный открыватель ДНК Джеймс Уотсон провозгласил: «Раньше мы считали, что нашей судьбой управляют звезды. Теперь нам известно: в значительной мере судьбой нашей управляют наши гены»[154]154
Gilberts. F., Epel D. Ecological Developmental Biology. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates Inc, 2009: 8.
[Закрыть]. Это утверждение не потеряло своей верности – но теперь оно видится хотя и неотъемлемой частью общей картины, но далеко не всей картиной. А картина эта весьма удивительна: она включает не только генетику с ее экстраполяцией на «эво-дево», но и стремительно развивающуюся эпигенетику, повлекшую за собой переосмысление многих аспектов развития организма от зиготы до старости. Эпигенетика развивается сейчас настолько интенсивно и влечет за собой настолько далеко идущие последствия для нашего понимания биологии и эволюции, что два оксфордских исследователя, Роберт Грант-Даунтон и профессор Хью Р. Дикинсон, пропели настоящую хвалебную оду ей во введении к своей фундаментальной обзорной работе об отношении эпигенетики к эволюции, морфологии и таксономии растений: «Мы верим, что, когда исключительную значимость новой исследовательской дисциплины – эпигенетики – признает большинство ботаников, это повлечет за собой революционное переосмысление традиционных ботанических дисциплин»[155]155
Grant-Downton R.T., Dickinson H. G. Epigenetics and its implications for plant biology. 1. The epigenetic network in plants. Annals of Botany 2005; 96: 1143–64. Grant-Downton R. T., Dickinson H. G. Epigenetics and its implications for plant biology. 2. The «epigenetic epiphany»: epigenetics, evolution and beyond. Annals of Botany 2006; 97: 11–27.
[Закрыть].
14. Приближающаяся революция
Важность эпигенома в патогенезе распространенных человеческих заболеваний, скорее всего, столь же значительна, как и роль мутаций.
Синеголовый губан обитает на коралловых рифах Карибского моря. Дерзкие и агрессивные самцы губана щеголяют яркой раскраской – узкие зеленые, белые, синие полосы с широкими черными полосами между ними. А самки, составляющие их гаремы, меньше размером и куда скромнее на вид – окраска их мягкого желтого тона, брюшко серебристое. Но если самец погибает либо по какой-то причине оставляет гарем, наибольшая по размеру самка меняет пол: ее яичники уменьшаются, разрастаются семенники – все за день-другой. И вот она уже щеголяет дерзкой раскраской: зеленой, белой, синей с широкими черными полосами. Вдобавок она начинает вести себя по-мужски задиристо и становится по духу и плоти новым властным хозяином гарема. Заинтригованный столь впечатляющей способностью к метаморфозе, я написал доктору Джону Годвину, изучающему смену пола у таких рыб, как синеголовый губан, и спросил: быть может, в эту перемену вовлечены эпигенетические факторы?[157]157
Godwin J., Luckenbach J.A., Borski R.J. Ecology meets endocrinology: environmental sex determination in fishes. Evolutionary Development 2003; 5 (1): 40–49.
[Закрыть]
– Я удивлюсь, если эпигенетика окажется ни при чем, – ответил он, – но пока у меня нет совсем никаких данных, подтверждающих это. Возможно, они появятся в ближайшем будущем, когда станет доступным новое поколение генетических секвенсоров и мы начнем получать новые данные.
Поскольку ДНК губанов остается неизменной, весьма вероятно, что в удивительном явлении смены пола задействованы эпигенетические механизмы, подобные метилированию ДНК, модификации гистонов и РНК-интерференции. Если и в самом деле так, разве не поражает воображение масштаб изменений, произведенных простейшим химическим соединением? Присоединение метиловой группы к одной из четырех «букв», составляющих нашу ДНК, небольшое изменение белка, экспрессия коротенькой РНК могут вызвать фундаментальные изменения внешнего вида и жизнедеятельности организма. Конечно, мы знаем: эпигеном способен реагировать на внешние воздействия; в случае губанов – на потерю доминирующего самца, хозяина гарема. Существует огромное число примеров подобного рода и у животных, и у растений, реагирующих на изменения температуры, длительность светового дня и качество освещения, на уровень кислорода в окружающей среде или на присутствие гормона. Так, у головастиков определенных видов древесных лягушек для эпигенетических изменений достаточно лишь присутствия слюны либо мочи хищника в луже, где растет головастик. Разнообразие, чувствительность и интенсивность реакции эпигенетической системы поразительны – она словно бы служит легендарным «шестым чувством», распознает сигналы внешней среды и тут же на них реагирует, заставляет действовать определенным образом области управления нужными генами.
У людей существует загадочная система общения между матерью и растущим плодом. Информация об основных элементах материнской диеты как-то передается эмбриону, и это непонятным образом позволяет будущему ребенку приспособиться к среде, в которой он окажется после рождения. Существует много доказательств – как эпидемиологических, так и клинических и экспериментальных данных, – что воздействия, которым мать подвергалась в течение беременности, играют значительную роль в развитии восприимчивости к некоторым хроническим заболеваниям[158]158
Gluckman P.D., Hanson М. А., et al. Effect of the in utero and early life conditions on adult health and disease. New England Journal of Medicine 2008; 359: 61–73.
[Закрыть].
Столь оживленное взаимодействие организма с окружающей средой интригует и выглядит многообещающим. Неудивительно, что Яблонка и Лэмб посчитали возможным реанимировать дух ламаркизма. Одновременно другие исследователи изучают роль дарвиновского естественного отбора в эпигенетике. Возможно, найдутся и новые, неортодоксально мыслящие исследователи, которые взглянут по-новому на идеи Уоллеса, вспомнив, какое он значение придавал влиянию окружающей среды на видообразование. Но причудливость, сложность и быстрота реакции живых организмов на изменения окружающей среды в нашем мире рождают тревогу. Ведь наша планета перенаселена, ее реки, озера и океаны загрязнены, древние естественные ландшафты – такие, как дождевой лес, – уничтожаются повсюду, человеческая популяция страдает от алкоголя, табака и наркотиков, люди подвели к черте вымирания огромное количество видов животных и растений. Угроза нависла и над нашими ближайшими родственниками в животном мире – над гориллами и орангутангами. По мнению большинства экспертов, мы сами создали величайшую угрозу для современного общества, спровоцировав широкомасштабные климатические изменения. Поневоле задумаешься, преувеличивал ли Льюис Томас, замечая: «Мы слишком молоды как вид и слишком незрелы, чтоб ответственно относиться к миру вокруг. Мы распространились по Земле за несколько тысяч лет – ничтожный срок по часам эволюции. Мы заняли все места этой планеты, пригодные для жилья, истребляем все живое и теперь создали угрозу для самих себя…»
В этих условиях новая, интенсивно развивающаяся дисциплина эпигенетика – пусть и принадлежащая сугубо к биологии, но связывающая исподволь все без исключения ее отрасли с многообразным влиянием окружающего мира – приобретает особую важность. Эпигенетика как нельзя ярче демонстрирует, что жизнь на Земле – единое целое.
Каковы же последствия для медицины того факта, что метиловая группа может присоединяться к цитозину, гистоны хромосомы могут ацетилироваться, а регуляторная молекула РНК – активироваться? Каковы с медицинской точки зрения последствия возможности включения факторов, провоцируемых окружающей средой, не изменяющих ДНК, но способных контролировать работу генома? Насколько важной окажется эпигенетика для лечения болезней, если ученые найдут способ заставить эпигенетические механизмы работать нужным образом? В марте 2009 года я посетил свою альма-матер, Медицинскую школу Шеффилда, чтобы взять интервью у доктора Джерри Уилсона – представителя растущей армии медиков, склонных использовать эпигенетические методы в своей практике.
Уилсон применяет эпигенетические методы при лечении аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита. Как знают уже многие пациенты, страдающие ревматическим артритом и анкилозным спондилитом, революционная новая терапия, использующая лекарства, известные как супрессоры ТНФ (туморный некрозисный фактор), совершенно изменила подход к лечению их болезней. ТНФ – это вещество, выделяемое белыми кровяными клетками. Он играет важную роль во многих процессах, происходящих в человеческом теле, – в частности, при воспалениях, являющихся следствием аутоиммунности. ТНФ-ген контролируется контролирующей последовательностью известной как ТНФ-промоутер. Работая в Шеффилде с 1991 по 1995 год над завершением докторской диссертации, Уилсон исследовал генетические последовательности ТНФ-промоутера. Уилсон верит – в подтверждение эпиграф к этой главе, – что у медицинской эпигенетики большое будущее.
– Все клетки нашего тела имеют одинаковый набор ДНК, – говорит он. – Они различаются только тем, какой набор генов в них работает. Механизм, управляющей процессом экспрессии генов, – эпигенетический. Нарушение нормальных эпигенетических установок – одна из причин развития раковых опухолей. Среди них провокация рака курением. По-видимому, определенные составляющие табачного дыма могут стимулировать производство регуляторных РНК, вызывающих отключение генов, которые подавляют развитие раковых опухолей.
В конце семидесятых годов прошлого века Холлидей и его студент Пью задались вопросом: не вызывают ли рак нарушения процесса метилирования? В 1978 году Пью выдвинул эту идею[159]159
Pugh J.E., Holliday R. Do chemical carcinogens act by altering epigenetic controls through DNA repair rather than by mutations? Heredity 1978; 40: 329.
[Закрыть], а годом позже Холлидей опубликовал более подробную статью о «новой теории карциногенеза»[160]160
Holliday R. A new theory of carcinogenesis. British Journal of Cancer 1979; 40: 513–522.
[Закрыть]. В сути своей идея Холлидея и Пью была такой: если ДНК повреждается и затем восстанавливается, но уже без присоединенной метильной группы, это может нарушить контроль за нормальной экспрессией генов. Много лет спустя, характеризуя свои ранние идеи, Холлидей ярко и точно описал сущность рака с генетической и эпигенетической точек зрения[161]161
Holliday R. DNA methylation and epigenotypes. Biochemistry (Moscow) 2005; 70 (5): 500–504. (русскоязычное издание Биохимия 2005; 70 (5): 612–617.
[Закрыть].
По словам Холлидея, рак меняет вид и поведение нормальных клеток – то, что биологи называют «фенотипом». Процесс этот постепенен, на промежуточных стадиях некоторые черты нормальной клетки еще сохраняются. Но в конце долгого процесса преобразований клетка полностью теряет черты нормальной и начинает бесконтрольно размножаться. При этом теряется генетическая стабильность. Это очевидно при взгляде на ядро раковой клетки, где встречается полиплоидия и прочие генетические ненормальности. Эпигенотип – общая картина эпигенетических процессов внутри клетки – тоже полностью нарушен. Мощный у нормальной клетки механизм эпигенетического управления у клетки раковой теряет контроль над генами.
Холлидей взглянул на процесс развития рака с эволюционной точки зрения. Ведь когда одна либо несколько клеток «сошли с колеи» и стали бесконтрольно размножаться – они вступили на путь «эгоистической эволюции», а естественный отбор, конечно же, выбирает как раз клетки с наибольшими ненормальностями. С тех пор в тысячах исследований была подтверждена связь между нарушениями эпигенетического контроля и раком. Теперь хорошо известно, что нарушения метилирования – чрезмерное деметилирование одних частей генома и чрезмерное метилирование других – характерны для многих видов рака. Они приводят к ошибочной активации онкогенов, к отключению генов, подавляющих развитие рака, либо к тому и другому вместе.
Эти находки подтолкнули к более широкому исследованию нарушений различных эпигенетических механизмов при развитии рака. Как оказалось, при раке не только нарушается метилирование – но возможны изменения процесса ацетилирования гистонов, РНК-интерференции и импринтинга, упоминавшихся выше. Например, у детей, страдающих синдромом Беквита-Видемана, тысячекратно повышен риск развития злокачественных опухолей детского возраста – таких, например, как опухоль Вильмса (рак почек). В настоящее время ученые исследуют эпигенотипы различных видов рака, включая рак груди, легких, пищевода, желудка, толстой и прямой кишок, различных форм лейкемии и многих других злокачественных опухолей, поражающих кровь и лимфатическую систему, например, таких архетипических форм рака, как лимфома и миелома.
Конечно, в увлечении новой областью исследований не стоит забывать обычные, традиционно признаваемые факторы риска, и внешние – например, курение для рака легких либо папиллома для рака шейки матки, а также генетическую подоплеку карциногенеза. Не стоит также пренебрегать развитием традиционных способов лечения и исследования рака: радиологией, хирургией и радиотерапией. Если появятся надежные и гарантированные средства борьбы с раком – а я не сомневаюсь в этом, – они не будут некой единообразной панацеей, а станут результатом объединения огромного корпуса знаний, накопленного в различных областях медицины.
Всю нашу жизнь эпигеном откликается на воздействия окружающей среды. Поэтому читатели едва ли удивятся, узнав, что связь между эпигенетикой и старением – это важнейшая область эпигенетических исследований.
Конечно, старение – не болезнь в обычном смысле этого слова. Это естественный процесс, характерный для всех форм жизни, которым присуще половое размножение: и для целакантов, и для дубов, и для тропических древесных лягушек, и для человека. Притом – как ни странно – простейшие формы жизни, такие, как бактерии и амебы, не стареют. Старение и смерть – удел существ, чьи тела разделены на различные клетки, ткани и органы и чье размножение требует слияния мужской и женской половых клеток. Надо заметить, отношение к старению и смерти в разных культурах разное, но с медицинской точки зрения проблемы старения всегда одни и те же, вне зависимости от культуры, места жительства и этнической принадлежности.
Люди по-разному относятся к старению, но большинство согласится: мы любим жизнь и хотим полноценно жить как можно дольше. Серьезные болезни омрачают существование, отнимают у жизни достоинство и независимость – неотъемлемое право любого человека. Несомненно, помочь нам жить как можно дольше, сохраняя при этом полноценный образ жизни, – разумная и достойная цель для медицины.
В 2007 году М. Фрага и М. Эстеллер, работающие в Лаборатории рака и эпигенетики в Мадриде, опубликовали замечательный обзор о важности эпигенетики в старении, заключив, что «это зарождающаяся область исследований, обещающая значительный прогресс в ближайшем будущем»[162]162
Fraga M., Esteller M. Epigenetics and aging: the targets and the marks. Trends in Genetics 2007; 23 (8): 413–418.
[Закрыть]. Сейчас несколько исследовательских групп работает над картой метилирования человеческого генома, сравнивая геномы молодых и старых, ведется также подобная работа над картами гистонных модификаций. В интервью с Джерри Уилсоном я коснулся проблемы старения и доказательств вовлечения в этот процесс эпигенетических процессов.
– У всех членов одной семьи наблюдается сходное увеличение либо уменьшение метилирования с возрастом, – сказал Уилсон. – Но в среднем по населению метилирование с возрастом не меняется. В связи с этим стоит снова задаться вопросом: «Почему в некоторых семьях риск заболеть раком выше?» Конечно, дело в генетической предрасположенности, но эпигенетические факторы тоже следует принимать во внимание.
Однояйцовые близнецы – идеальный предмет наблюдения для генетики. Для эпигенетики однояйцовые близнецы также исключительно ценны, но по причине в точности обратной – не потому, что они генетически идентичны, а как иллюстрация нарастания со временем эпигенетических различий. В основополагающей статье в американском журнале «Материалы Национальной академии наук США» Фрага с коллегами сообщили результаты изучения однояйцовых близнецов[163]163
Fraga M. F., Ballestar E., Paz M.F., et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proceedings of the National Academy of Sciences 2005; 102 (30): 10 604-9.
[Закрыть]. Оказывается, близнецы по-разному восприимчивы к заразным заболеваниям и даже к распространенным психическим расстройствам, таким, как шизофрения и биполярные расстройства. Испанские исследователи задались вопросом: «Может ли быть, чтобы два человека, начавшие жизнь с абсолютно идентичным набором генов, по сути генетических клонов друг друга, со временем стали различаться по экспрессии этих генов?» Во многом это исследование, затронувшее восемьдесят пар близнецов, тридцать пар мужчин и пятьдесят – женщин, в возрасте от трех лет до семидесяти четырех, может считаться совершенной и исчерпывающей проверкой способности эпигенома реагировать на окружающую среду.
