Текст книги "Деменции"

Автор книги: Анастасия Локшина

Соавторы: Элен Мхитарян,Вл Захаров,Надежда Коберская,Анастасия Локшина
сообщить о нарушении

Текущая страница: 5 (всего у книги 25 страниц)

• Ингибиторы фосфодиэстеразы: пентоксифиллин (100–200 мг 2–3 раза в день), винпоцетин (5-10 мг 2–3 раза в день), стандартизованный экстракт гинкго билоба (EGb 761) (40–80 мг 2–3 раза в день) и др. Сосудорасширяющий эффект данных препаратов связан с увеличением в гладкомышечных клетках сосудистой стенки содержания цАМФ, что приводит к их расслаблению и увеличению просвета сосудов. Отдельные из данных препаратов обладают также некоторым антитромбоцитарным действием и поэтому способствуют улучшению реологических свойств крови.

• Блокаторы кальциевых каналов: циннаризин (25 мг 3 раза в день), нимодипин (30 мг 3 раза в день). Оказывают вазодилатирующий эффект благодаря уменьшению внутриклеточного содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Предполагается также нейропротекторный эффект блокаторов кальциевых каналов, связанный с уменьшением на фоне их применения внутриклеточного содержания кальция. Как известно, накопление ионов кальция играет определенную патогенетическую роль в процессе повреждения нейронов при ишемии и гипоксии.

• Альфа-адреноблокаторы: ницерголин (5-10 мг 3 раза в день). Обладает вазодилатирующим эффектом, а также активизирует церебральную норадренергическую медиацию, что оказывает дополнительный положительный эффект в отношении когнитивных функций.

Вазоактивным препаратом разнонаправленного действия является ЕGb 761 – стандартизованный экстракт гинкго билоба, который содержит биологически активные вещества: флавоноиды и гинкголиды. На фоне применения данного препарата отмечаются расширение сосудов микроциркуляторного русла без эффекта обкрадывания, улучшение реологических свойств крови, увеличение синтеза церебральных нейротрансмиттеров, а также выраженный антиоксидантный эффект. В клинической практике ЕGb 761 показал эффективность в лечении легких и умеренных когнитивных нарушений сосудистого и первично-дегенеративного характера. Имеются данные, что длительное применение ЕGb 761 у пожилых лиц с жалобами когнитивного характера и/или объективными недементными когнитивными нарушениями снижает темп прогрессирования нарушений и уменьшает риск формирования синдрома деменции [8].

Механизм действия препаратов метаболического ряда заключается в изменении в пределах гомеостаза интранейрональных метаболических процессов с целью более эффективного реагирования на различные экзо– и эндогенные воздействия. К препаратам метаболического действия относятся:

• Производные пирролидона: ноотропил, фенотропил и др. Применение данных препаратов способствует увеличению внутриклеточного синтеза белка, утилизации глюкозы и кислорода. На фоне применения производных пирролидона отмечается также увеличение кровоснабжения головного мозга, что, вероятно, носит вторичный характер по отношению к увеличению метаболических процессов. У ноотропила описывается также дополнительный антитромбоцитарный эффект.

• Пептидергические и аминокислотные препараты: церебролизин, актовегин, семакс, глицин, ноопепт и т. д. Данные препараты содержат биологически активные соединения, которые обладают полимодальным положительным действием в отношении метаболизма нейронов, способствуя их функциональной модификации, в том числе образованию новых дендритов и формированию синапсов. Клиническим результатом этих процессов является улучшение когнитивных функций, регресс других неврологических нарушений.

Несмотря на многолетний опыт использования, схемы назначения нейропротекторных препаратов остаются эмпирическими. Традиционно сосудистые и метаболические препараты назначаются прерывистыми курсами по 2–3 мес., 1–2 курса в год. Однако данная традиционная схема не имеет убедительного объяснения, которое базировалось бы на данных научных исследований. В настоящее время обсуждается целесообразность более длительного, возможно постоянного, применения нейропротекторных препаратов. Допустима и целесообразна комбинация сосудистого и ноотропного препаратов, в связи с чем на фармацевтическом рынке сегодня присутствует немалое число комбинированных препаратов (фезам, омарон, винпотропил, инстенон и др.).

Лечение эмоциональных и поведенческих расстройств. Наличие эмоциональных нарушений органической природы является показанием к проведению соответствующей симптоматической терапии. Как уже было отмечено выше, наиболее частым видом эмоциональных нарушений при органических заболеваниях головного мозга является депрессия. При сочетании депрессии и когнитивных нарушений лечение следует начинать с назначения антидепрессантов, так как когнитивные расстройства могут иметь вторичный характер по отношению к депрессии (когнитивный синдром депрессии или «псевдодеменция»). В этих случаях на фоне применения антидепрессантов и достижения ремиссии эмоциональных расстройств отмечается одновременный регресс выраженности когнитивных нарушений.

В лечении депрессии у пациентов пожилого возраста следует избегать препаратов с выраженным холинолитическим эффектом, таких как классические трициклические антидепрессанты, поскольку они оказывают неблагоприятный эффект на когнитивные функции. Напротив, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, а также некоторые другие препараты оказывают благоприятное влияние на когнитивные функции (табл. 2.3) [1].

Таблица 2.3

Антидепрессанты с благоприятным эффектом в отношении когнитивных функций

Тианептин	Неклассический ТЦА	12,5 мг 3 раза в день	6-12
Флуоксетин	СИОЗС	20 мг 1 раз утром	6-12
Пароксетин	СИОЗС	20 мг 1 раз утром	6-12
Флувоксамин	СИОЗС	50-100 мг 1 раз на ночь	6-12
Милнаципран	ИОЗСН	25–50 мг 2 раза в день, утром и днем	6-12
Дулоксетин	ИОЗСН	60 мг 1 раз в день утром	6-12
Сертралин	СИОЗС	50 мг 1 раз утром	6-12
ТЦА – трициклический антидепрессант; СИОЗС – селективный ингибитор обратного захвата серотонина; ИОЗСН – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина.

Появление у пациента с органическим поражением головного мозга таких поведенческих нарушений, как бред, галлюцинации, агрессивное поведение и др., может потребовать дополнительного назначения нейролептиков с симптоматической целью. Важно отметить, что терапию нейролептиками следует начинать лишь в том случае, если указанные поведенческие нарушения доставляют серьезное беспокойство самому пациенту или окружающим его лицам и не регрессируют на фоне ацетилхолинергической и/или глутаматергической терапии [16, 18].

Хорошо известно, что нейролептики в целом оказывают неблагоприятное действие на когнитивные функции. Поэтому в нейрогериатрической практике следует стремиться к использованию минимальных доз этих препаратов. При наличии в неврологическом статусе экстрапирамидных нарушений или при подозрении на деменцию с тельцами Леви допустимо применение только атипичных нейролептиков, таких как клозапин, оланзапин, кветиапин или рисперидон (табл. 2.4). Применение типичных нейролептиков в таких случаях может вызывать серьезные и угрожающие жизни осложнения.

Крайне нежелательно назначение пожилым лицам с когнитивными нарушениями бензодиазепинов и барбитуратов. Данные препараты могут усугублять нарушения памяти и других высших мозговых функций, провоцировать поведенческие нарушения, вызывать острые состояния спутанности сознания, напоминающие делирий. Следует отметить, что так называемые сердечные капли, такие как корвалол, валокардин и др., содержат фенобарбитал и поэтому должны с осторожностью применяться у больных пожилого и старческого возраста.

Немедикаментозные методы профилактики и лечения когнитивных нарушений. Немедикаментозные подходы наиболее перспективны у здоровых пожилых людей (с профилактической целью), а также на этапе легких и умеренных когнитивных нарушений. На этапе деменции эффективность немедикаментозных методов снижается. К немедикаментозным методам профилактики и лечения когнитивных нарушений относятся средиземноморская диета, тренировка памяти и внимания и рациональные физические упражнения [2, 13, 18, 19].

Таблица 2.4

Атипичные нейролептики, рекомендуемые в нейрогериатрической практике

Клозапин	12,5 мг/сут.	100 мг/сут.	Агранулоцитоз (!), сонливость
Кветиапин	12,5 мг/сут.	150–200 мг/сут.	Тахикардия
Оланзапин	5 мг/сут.	10 мг/сут.	Сонливость
Рисперидон	0,25 мг/сут.	2 мг/сут.	Нарушение сна

Так называемая средиземноморская диета включает ежедневное использование в рационе овощей и оливкового масла, не реже 2 раз в неделю – морепродуктов, а также небольшие (не более 150 г в день) дозы красного вина.

Профилактический эффект подобной диеты в отношении нарушений памяти и внимания в пожилом возрасте был подтвержден в ходе ряда исследований. Вероятно, в основе данного эффекта лежат уменьшение сосудистых факторов риска и повышение потребления природных антиоксидантов [19].

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что у лиц, занимающихся напряженным интеллектуальным трудом, реже возникают когнитивные нарушения, а если они все же развиваются, то прогрессируют медленнее по сравнению с лицами физического труда [13, 19]. Высокий интеллектуальный уровень в преморбиде как бы «удлиняет путь», который должен пройти патологический процесс, прежде чем симптомы заболевания станут клинически очевидными. Пациенты высокого интеллектуального уровня обладают более развитыми навыками когнитивной деятельности, которые позволяют им успешнее преодолевать трудности, появляющиеся в начале дементирующего заболевания головного мозга.

Как здоровым пожилым, так и лицам с незначительными нарушениями когнитивных функций показаны систематические упражнения по тренировке памяти и внимания. Целесообразность таких упражнений базируется на представлении о когнитивных функциях как об активных динамических функциональных системах, которые формируются в течение всей жизни. Индивидуум в процессе жизнедеятельности обучается стратегиям и навыкам восприятия, обработки, запоминания и воспроизведения информации. Таким образом, человеческая память не является простым «хранилищем», куда складывается информация. Эффективность мнестической деятельности зависит не от объема памяти, который безграничен и мало меняется даже при тяжелых поражениях мозга, а от используемых стратегий запоминания и воспроизведения.

Программы тренировки памяти включают повышение мотивации пациента к запоминанию и воспроизведению, обучение эффективным стратегиям запоминания (так называемым мнемоническим приемам), развитие способности длительно поддерживать надлежащий уровень внимания, активное включение эмоциональной поддержки (как известно, эмоционально окрашенная информация запоминается лучше) и воображения. Эффективность систематической тренировки памяти и внимания доказана у пациентов с легкой деменцией, а также при недементных (легких и умеренных) когнитивных нарушениях [2].

Эпидемиологические наблюдения свидетельствуют, что регулярная физическая активность также способствует уменьшению заболеваемости деменцией [13,19]. В ряде популяционных исследований было показано, что лица, регулярно занимающиеся физическими упражнениями, имеют меньший риск Развития деменции в пожилом возрасте.

Психологическая поддержка родственников пациента. Когнитивные нарушения, особенно достигающие выраженности деменции, другие нервно-психические расстройства органической природы снижают качество жизни не только самого пациента, но и его ближайших родственников. При этом в ряде случаев родственники страдают даже в большей степени, чем сам пациент. Поэтому психологическое консультирование и поддержка родственников являются важной составной частью мероприятий по ведению пациентов с нервно-психическими расстройствами органической природы.

Причины стресса, переживаемого родственниками, разнообразны. Во– первых, это переживания за любимого человека, заболевшего тяжелым, прогрессирующим и инвалидизирующим заболеванием. Во-вторых, беспокойство родственникам могут доставлять поведенческие расстройства, которые возникают в связи с органическим поражением головного мозга. Речь идет о повышенной раздражительности, агрессивности, необоснованной подозрительности, связанной с формированием бредовых конструкций, и т. д. Очевидно, что данные расстройства по самой сути своей являются нетерпимыми и требуют как медикаментозной коррекции, так и психологической поддержки родственников. Наконец, существенные трудности в жизни родственников возникают в связи с необходимостью изменить свой образ жизни в период ухода за заболевшим родственником.

Очень важно предоставить родственникам полную и подробную информацию о диагнозе, сути заболевания, имеющихся и ожидаемых в будущем симптомах, причинах неправильного поведения родственников, прогнозе болезни. Следует объяснить, как следует себя вести с пациентом с когнитивными и другими нервно-психическими нарушениями в различных ситуациях, как относиться к тем или иным симптомам. Особое внимание необходимо обратить на те симптомы, которые связаны с особым риском для больного или окружающих. К числу таких симптомов относится, в частности, склонность к бесцельному бродяжничеству при наличии трудностей ориентировки на местности. Следует поощрять доброжелательное отношение, поддерживать теплый эмоциональный климат в семье, который сам по себе способствует уменьшению выраженности поведенческих расстройств. Родственники должны стимулировать разумную физическую и умственную активность пациента, принимать участие в его интересах, но ни в коем случае не принуждать больного родственника к какой-либо деятельности, которую тот не может или не желает поддерживать.

Безусловно, когнитивные нарушения остаются тяжелой проблемой, и врач не всегда может оказать пациенту и его семье реальную помощь. Но некоторое облегчение родственникам приносит сама возможность рассказать врачу о существующих проблемах. Поэтому, несмотря на кажущуюся (или реальную) бесперспективность повторных бесед с ними, от этого не следует уклоняться.

Организация помощи больным с когнитивными нарушениями

Врачам различных специальностей приходится регулярно сталкиваться с пациентами с когнитивными нарушениями. Адекватная оценка нервно-психического статуса пациента имеет большое значение для выбора наиболее правильной тактики терапии и ведения больного. Гериатры, терапевты, кардиологи, педиатры и врачи других специальностей должны владеть скрининговым методическим инструментом для диагностики когнитивных функций. В качестве методик для широкого применения можно рекомендовать Краткую шкалу оценки психического статуса и тест рисования часов.

Умеренные или выраженные когнитивные нарушения являются основанием для консультации невролога, психиатра или нейропсихолога, ориентированных в этой клинической проблеме. В этих случаях необходимо провести более детальную оценку нервно-психического статуса, а также лабораторные и инструментальные исследования для установления точного нозологического диагноза. В дальнейшем пациенты с хроническими церебральными заболеваниями с клиникой когнитивных и других нервно– психических расстройств должны находиться под динамическим наблюдением невролога. Появление у пациента с деменцией поведенческих и психотических расстройств может потребовать дополнительной консультации психиатра.

Важную роль в оказании помощи пациентам с когнитивными нарушениями играют специализированные клиники или лаборатории памяти, сеть которых создается в последние годы в разных странах мира [6]. В данных учреждениях работают в тесном взаимодействии друг с другом неврологи, психиатры, нейропсихологи, нейрорадиологи, гериатры, специалисты по функциональным и другим дополнительным методам исследования, имеющие опыт ведения подобного рода больных. Задачей клиник памяти является установление нозологического диагноза, подбор терапии и динамическое наблюдение за пациентами в первые 1–2 года после установления нозологического диагноза. В России первая лаборатория памяти была создана в 2003 г. на базе Клиники нервных болезней им. А.Я.Кожевникова в Москве.

Литература

1. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. – 208 с.

2. Захаров В.В., Яхно H.H. Нарушения памяти. – М.: ГеотарМед, 2003. – 150 с.

3. Захаров В.В. Дофаминергическая и норадренергическая терапия когнитивных нарушений // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2006. – Т. 106. – № 2. – С. 58–62.

4. Зенков Л.Р., Елкин М.Н., Медведев Г.А. Клиническая электрофизиология нейрогериатрических расстройств / В сб. «Достижения в нейрогериатрии». Под ред. Н.Н.Яхно, И.В. Дамулина. – М.: ММА, 1995.-Ч. 2.-С. 157–175.

5. Яхно H.H., Захаров В.В. Нарушения памяти в неврологической практике // Неврол. журн. – 1997. – Т. 3. – № 4. – С. 4–9.

6. Яхно H.H., Коберская H.H., Дамулин И.В. и др. Организация помощи пациентам с нарушениями памяти и других когнитивных функций // Неврол. журн. – 2006. – Т. 11. – Приложение № 1. – С. 75–79.

7. Яхно H.H. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврол. журн. – 2006. -Т. 11. – Приложение № 1. – С. 4–12.

8. Andrieux S., Amouyal K., Renish W. etal. The consumption of vasodilators and Ginkgo biloba (Egb 761) in a population of 7598 women over the age of 75 years // Research and practice in Alzheimer's disease. – 2001. – Vol. 5. – P. 57–68.

9. Cummings J.L., Mega M., Gray K. etal. The neuropsychiatric inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia // Neurology. – 1994. – Vol. 44. – P. 2308–2314.

10. Dubois B., Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. The FAB: a frontal assessement battery at bedside // Neurology. – 2000. – Vol. 55. – P. 1621–1626.

11. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. et al. Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment //Stroke. – 2004. – Vol. 35. – P. 1010–1017.

12. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-Mental State: a practical guide for grading the mental state of patients for the clinician // J. Psych. Res. – 1975. – Vol. 12. – P. 189–198.

13. Golomb J., Kluger A., Garrard P., Ferris S. Clinician's manual on mild cognitive impairment. – London: Science Press, 2001.

14. Knopman D.S. Current treatment of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease // Curr. Neurol. Nerosci Rep. – 2006. – Vol. 6. – № 5. – P. 365–371.

15. Lezak M.D. Neuropsychology assessment. – NY: University Press, 1983. – 768 p.

16. Lovenstone S., Gauthier S. Management of dementia. – London: Martin Dunitz, 2001.

17. Morris J. C. The clinical dementia rating (CDR): current version and scoring rules // Neurology. – 1993. – Vol. 43. – P. 2412–2414.

18. Wilcock G.K., Bucks R.S., Rockwood K. Diagnosis and management of dementia. A manual for memory disorders team. – Oxford, NY: Oxford University Press, 1999. – 251 p.

19. Zakharov V.V., Yakhno N.N. Mild cognitive impairment prevention: diet, sports and treatment approach // J. Nutrition, Health and Aging. – 2008. – Vol. 12. – № 1. – P. 86–88.

ГЛАВА 3. ЗАБОЛЕВАНИЯ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ДЕМЕНЦИЕЙ

Болезнь Альцгеймера

Определение. Болезнь Альцгеймера (син.: деменция альцгеймеровского типа) – это хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, которое проявляется нарушениями памяти и других когнитивных функций.

Болезнь Альцгеймера (БА) названа в честь немецкого психиатра и нейроморфолога, который в 1907 г. описал случай деменции у 56-летней женщины. За 5 лет до смерти у нее появились симптомы прогрессирующей потери памяти, она начала путаться в окрестностях, а потом и в собственном доме. У нее также отмечались бред преследования и расстройства речи, чтения и письма. Патоморфологическое исследование выявило атрофию головного мозга, особые нейрональные изменения (нейрофибриллярные сплетения) и множественные милиарные очаги (сенильные или невритические бляшки). А. Альцгеймер особо подчеркнул пресенильный характер заболевания, считая, что речь идет о новом заболевании, отличном от сенильной деменции [11]. Его руководитель Э.Крепелин поддержал эту точку зрения и в очередном издании своего руководства по психиатрии, выпущенном в 1910 г., предложил называть данный пресенильный тип деменции болезнью Альцгеймера, выделив его в самостоятельную нозологическую единицу [20]. Однако в 1911 г. сам А. Альцгеймер высказал суждение, что описанное им заболевание является атипичной формой сенильной деменции.

В то время нейродегенеративный процесс считался относительно редкой причиной деменции. Полагали, что главной причиной слабоумия в пожилом и старческом возрасте является поражение сосудов головного мозга – так называемая атеросклеротическая деменция. Однако выявление на аутопсии характерных для БА патоморфологических изменений у большинства больных с деменцией привело к активному изучению данного заболевания во второй половине XX века. При этом патоморфологические изменения при сенильной и пресенильной формах первичной дегенеративной деменции оказались одинаковыми. Поэтому, исходя из единства клиники и морфологии, пресенильная и сенильная деменции были объединены в единую нозологическую форму под эпонимическим обозначением болезнь Альцгеймера [1, 3, 4, 17, 29].

Эпидемиология и факторы риска. Болезнь Альцгеймера является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний и самой частой причиной деменции в популяции. Данное заболевание вызывает не менее 35–40 % деменций. Распространенность БА в возрастном диапазоне от 65 до 85 лет составляет от 2 до 10 %, а среди лиц старше 85 лет – 25 %. В настоящее время в мире проживает около 24 млн. пациентов с БА [1, 3, 4, 16, 17, 22, 24].

Пожилой возраст является наиболее сильным фактором риска БА. Пик заболеваемости БА приходится на 80–90 годы жизни: переход через 80-летний рубеж утраивает риск развития данного заболевания [1, 3, 4, 16, 17, 22, 29].

Большое значение имеет также семейный анамнез по данному заболеванию, особенно при его начале в возрасте до 65 лет. Считается, что риск развития БА в 4 раза выше у близких родственников больных и в 40 раз – при наличии в роду двух и более случаев деменции. По эпидемиологическим данным, около 30 % больных с БА имеют родственников, болевших БА. Наличие в семейном анамнезе указаний на возникновение синдрома Дауна также является фактором риска развития БА [3, 7, 15, 16, 24].

К другим факторам, повышающим риск развития БА, относятся [17, 24, 19, 29]:

• неконтролируемая артериальная гипертензия в среднем и пожилом возрасте;

• атеросклероз магистральных артерий головы;

• гиперлипидемия;

• гипергомоцистеинемия;

• сахарный диабет;

• избыточный вес;

• гиподинамия;

• хроническая гипоксия, например, при заболеваниях дыхательных путей;

• черепно-мозговая травма в анамнезе;

• низкий уровень образования;

• низкая интеллектуальная активность в течение жизни;

• эпизоды депрессии в молодом и среднем возрасте;

• женский пол.

Этиология. БА является заболеванием с многофакторной этиологией. Согласно современным представлениям, существует генетическая предрасположенность к БА, однако для ее клинической реализации необходимо также неблагоприятное воздействие внешних средовых факторов.

Семейные формы заболевания встречаются относительно нечасто – не более 10 % всех случаев. Семейные формы БА, как правило, характеризуются ранним началом (до 65 лет), аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью патологического гена. Недавние исследования в области генетики позволили идентифицировать три гена, ответственных за развитие семейных форм БА с ранним началом [7, 15, 17]:

• ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (21 – я хромосома);

• пресенилин-1 (14-я хромосома);

• пресенилин-2 (1-я хромосома).

Наиболее частой является мутация гена пресенилин-1 на 14-й хромосоме, которая встречается в 60–70 % всех пресенильных случаев семейной БА. Наличие данной мутации означает почти 100 % вероятность заболеть БА в возрастном диапазоне от 40 до 65 лет [7, 15, 17].

Мутация гена, кодирующего предшественник амилоидного белка (ПАБ) на 21-й хромосоме, встречается у 3–5% всех семей с пресенильным типом заболевания. С этим геном связана, в частности, БА при болезни Дауна. Известно, что у пациентов с болезнью Дауна в возрасте 20–30 лет на фоне изначальной умственной отсталости развивается деменция, патоморфология которой удовлетворяет диагностическим критериям БА [7, 15, 17].

Наиболее редкой является мутация в гене пресенилин-2 на 1-й хромосоме, которая характеризуется низкой пенетрантностью (низкая заболеваемость, несмотря на наличие патологического гена). Мутации гена пресенилин-2 встречаются не только при раннем начале БА, но и при сенильных формах данного заболевания [7, 15, 17].

Ген ПАБ, пресенилин-1 и пресенилин-2 кодируют белки, участвующие в метаболизме предшественника амилоидного белка (см. раздел «Патогенез»).

В возникновении поздней семейной и спорадической формы БА решающее значение придается наличию аллеля аполипопротеина Е4 (апоЕ4) на 19-й хромосоме. АпоЕ является белком, участвующим в транспорте липидов, и имеет большое значение в биосинтезе клеточных мембран. В человеческом геноме могут присутствовать 4 аллеля гена апоЕ. Наличие гена апоЕ4 увеличивает риск развития БА примерно в 2 раза по сравнению со среднестатистическим риском. Присутствие гена апоЕ2, напротив, уменьшает риск возникновения БА [7, 15, 17].

Активно изучается этиологическая роль других генетических факторов, так как БА может развиваться в отсутствие четырех приведенных выше известных патологических генов.

Как уже указывалось выше, только носительства патологических генов в большинстве случаев недостаточно для прижизненной реализации врожденной генетической программы. Первостепенно важную роль играет пожилой возраст. Увеличивают темп дегенеративного процесса и приближают время клинической манифестации симптомов деменции церебральная ишемия и гипоксия, черепно-мозговая травма и дисметаболические нарушения (в том числе дефицит витаминов группы В, фолиевой кислоты, гипотиреоз, печеночная и почечная недостаточность и др.).

Патогенез. Согласно наиболее обсуждаемой на сегодняшний день «амилоидной гипотезе», отправной точкой патогенеза БА является нарушение метаболизма ПАБ. Установленные в настоящее время гены БА либо непосредственно кодируют данный белок (ген, кодирующий ПАБ, 21-я хромосома), либо метаболизирующие его ферменты (так называемые альфа-, бета– и гамма-секретазы: пресенилин-1, хромосома 14 и пресенилин-2, хромосома 1).

В норме ПАБ расщепляется ферментом альфа-секретазой на одинаковые по величине полипептиды, которые не являются патогенными. При генетической дефектности данного белка иди дефектности ферментных систем, ПАБ расщепляется бета– и гамма-секретазами на различные по длине фрагменты. При этом длинные фрагменты (альфа-бета-42) являются нерастворимыми и поэтому откладываются в паренхиме головного мозга и стенках церебральных сосудов (стадия диффузного церебрального амилоидоза). Далее в паренхиме головного мозга происходит агрегация нерастворимых фрагментов в патологический белок – бета-амилоид. «Гнездные» отложения данного белка в паренхиме головного мозга называют сенильными бляшками. Отложение амилоидного белка в церебральных сосудах приводит к развитию церебральной амилоидной ангиопатии, которая является одной из причин хронической ишемии мозга [1, 3,10, 17, 22, 26, 29].

Бета-амилоид и нерастворимые фракции диффузного амилоидного белка обладают нейротоксическими свойствами. В эксперименте показано, что на фоне церебрального амилоидоза активируются тканевые медиаторы воспаления, усиливается выброс возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат и др.), повышается образование свободных радикалов. Результатом всего этого сложного каскада событий является повреждение нейрональных мембран, индикатором которого является образование внутри клеток нейрофибриллярных сплетений (НФС). НФС представляют собой фрагменты биохимически измененной внутренней мембраны нейрона и содержат гиперфосфорилированный тау-протеин. В норме тау-протеин является одним из основных белков внутренней мембраны нейронов. Наличие внутриклеточных НФС свидетельствует о необратимом повреждении клетки и ее скорой гибели, после которой НФС выходят в межклеточное пространство («НФС-призраки»). В первую очередь и в наибольшей степени страдают нейроны, окружающие сенильные бляшки [1, 3, 10, 17,12, 26, 29] (рис. 3.1).

Следует отметить, что начальные признаки альцгеймеровской дегенерации, такие как диффузный церебральный амилоидоз и даже сенильные бляшки, обнаруживаются у подавляющего большинства старых людей с нормальными по возрасту когнитивными функциями. Поэтому обязательным морфологическим критерием диагноза БА является присутствие не только ранних, но и поздних признаков БА, таких как НФС и гибель нейронов. Имеет значение также выраженность изменений. При этом степень когнитивных нарушений коррелирует с уменьшением числа нейронов и синапсов между ними и не коррелирует с выраженностью церебрального амилоидоза [12, 17, 26, 29].

Наличие другого сопутствующего патологического процесса в головном мозге, даже незначительно выраженного, ведет к клинической манифестации синдрома деменции на более ранних этапах дегенеративного процесса. Речь идет в первую очередь о сосудистой мозговой недостаточности, которая укорачивает доклиническую фазу БА и переводит бессимптомный процесс в симптомный. Вероятно, поэтому БА разделяет с цереброваскулярной патологией общие факторы риска (артериальная гипертензия, атеросклероз, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет), а своевременная коррекция указанных нарушений ведет к отсрочке наступления деменции [3,19, 22].

Патологическая анатомия и нейрохимия БА. Патологическая анатомия БА представлена тремя основными видами изменений: сенильными бляшками, внутриклеточными нейрофибриллярными сплетениями и церебральной атрофией. Церебральная атрофия проявляется уменьшением объема и массы мозга, расширением корковых борозд и желудочковой системы [2, 12, 18, 26].

Различные отделы головного мозг вовлекаются в патологический процесс при БА неодинаково. Наибольшая выраженность атрофических изменений отмечается в гиппокампе и функционально связанных с ним глубинных отделах височных долей головного мозга. Затем патологические изменения последовательно развиваются в задних отделах височных долей и в теменных долях головного мозга. Наиболее поздно в патологический процесс вовлекаются конвекситальные отделы лобной коры и первичные моторные и сенсорные зоны [4, 12, 18, 26].