Текст книги "Акониты [фармакология, токсикология и применение]"
Автор книги: Абдулхай Алдашев
сообщить о нарушении
Текущая страница: 9 (всего у книги 12 страниц)
Установлено, что искусственное дыхание, предварительна ваготомия (а в опытах В. Анрепа перерезка нервов также после отравления) и предварительная атропинизация во всех случаях отравления минимально смертельными дозами алкалоидов спасали животных от гибели.
Объясняя причины этих явлений, легче понять сущность вышеизложенного механизма.
Искусственное дыхание, обеспечивая нормальное поступление воздуха в легкие, способствует ритмичному раздражению рецепторов в них. Согласно теории М. В. Сергиевской (1959), автоматизм дыхательного процесса осуществляется рефлекторной стимуляцией дыхательного центра этими рецепторами.
Следовательно, при отравлении животных минимально смертельными дозами алкалоидов искусственное дыхание устраняет рефлекторное тормозящее влияние последних с легочных рецепторов на дыхательный центр. Обеспеченный нормальными импульсами возбуждения из периферических рецептивных зон, дыхательный центр, возможно, становится менее податливым к прямому угнетающему действию ядов.
При объяснении механизма токсического действия аконитина нельзя не учитывать также его курареподобные свойства. В наших опытах по изучению токсичности растений и их препаратов мы отмечали расслабление тонуса скелетной мускулатуры отравленных животных. Опыты с искусственным дыханием и атропинизацией не исключают, а наоборот служат доказательством того, что в механизме аконитина имеет мест его курареподобное действие на скелетную мускулатуру. Это логично, так как в составе сложных алкалоидов типа аконитина имеются атизины, обладающие явно курареподобным действием.
Легко понять также роль ваготомии при аконитовом отравлении.
Перерезая блуждающие нервы отравленных животных, мы прерываем путь ноцицептивным импульсам, идущим из легочных рецепторов в дыхательный центр. Последний к аконитовым алкалоидам менее чувствителен, чем его легочные рецепторы, что было доказано и другими экспериментаторами (В. Анреп, Н. Fühner, L. Boehm, D Scherif, В. В. Закусов и др.) Поэтому он под влиянием химических раздражителей СО2 и О2 продолжает функционировать.
Антагонистическое действие атропина связано с его возбуждающим действием на дыхательный центр (Шадурский, 1959). Поэтому он более эффективен, чем лобелии и цитизин. Однако при его запоздалом применении результаты менее эффективны, так как к этому времени патогенез аконитинового токсикоза, бурно развиваясь, приводит к угнетению центральной нервной системы. Повышение антитоксического эффекта атропина на фоне ваготомии еще раз доказывает прямое стимулирующее влияние препарата на дыхательный центр.
Секуринин не смог стимулировать угнетенное аконитином дыхание, вероятно, потому, что возбуждает центральную нервную систему по типу стрихнина, но в отличие от него «секуринин ранее и более резко оказывает влияние на нижние отделы сегментарного аппарата спинного мозга» (Турова и Алешкина, 1962) Следовательно, этот препарат, имея иную «точку приложения», чем аконитин, не может служить эффективным фармакологическим антагонистом последнего.
Судя по результатам экспериментов, аминазин, вероятно, несколько ускоряет наступление смерти отравленного аконитином животного. Каждый раз после его введения дыхание сразу резко замедлялось, либо совсем прекращалось и смерть наступала через 1—5 минут.. Аминазин, как известно, относится к транквилизирующим средствам, угнетающе действующим на ретикулярную формацию (Шадурский, 1959; Берлин, 1960; Фруентсе, 1961; Вальдман, 1963 и др.) головного мозга. В результате возбуждения интраламинарной системы таламуса (Gangloff, Monnier, 1957, Gerber, 1961) наступает сильное аминазиновое угнетение. Значит в данном случае аминазин вызывал остановку дыхания вследствие его парализующего действия на дыхательный центр, который до этого был угнетен аконитином.
Алкалоиды аконитов дубравного и таласского в деятельных дозах возбуждают дыхательный центр. Природа этой реакции нами не анализировалась, а литературные данные (Коваленков, 1949, Жангозин, 1953) противоречивы.
Судя по потенцирующему влиянию наркотиков на эти алкалоиды, надо полагать, что алкалоиды оказывают непосредственное действие на дыхательный центр, хотя К. М. Коваленков отрицает это по отношению к алкалоидам аконита таласского. Однако мы не опровергаем его мнений относительно курареподобного действия последних. Механизм влияния алкалоидов аконита таласского на дыхательную функцию животного он видит несколько иным, чем механизм влияния аконитина. По его данным, талатизамин, талатизидин и изоталатизидин не влияют непосредственно на дыхательный центр. Наблюдающееся незначительное усиление дыхания от и больших доз и его паралич от больших доз алкалоидов автор объясняет их парализующим действием на мионевральные субстанции всей мускулатуры, в том числе и дыхательной.
3. Влияние аконитов и их препаратов на нервную систему
Препараты аконита оказывают заметное влияние на нервную систему организма. Это свойство, как один из постоянных клинических факторов, отмечено всеми клиницистами и экспериментаторами (Matthiolus, 1626; A. Störk, 1762; S. Halnimmann, 1811; Hecker, 1814; Pereira, 1841; Schneller, 1840; Headland, 1852; Gourbeyre, 1855; Schroff, 1857; Clarus, 1860; Duckworth, 1861; Hahn, 1863; Giulini, 1876; Mahenzie, 1878; Ringer, 1880; Fuchs, 1909; Гранникова, 1956 и др.) Однако специальных исследований по выяснению механизма нейронного действия аконитовых алкалоидов имеется немного.
Еще Турнбулл (Turnbull, 1834) отмечал анестезирующее, свойство аконитина при нанесении его на слизистую оболочку языка. Поэтому он рекомендовал алкалоид как отличное болеутоляющее средство. А. И. Бабухин (1961), изучая действие «аконитина Мерка» на нервную систему, пришел к выводу, что алкалоид в малых дозах (1/8 и 1/6 грана) парализует окончания двигательных нервов. Паралич спинного мозга, по его мнению, наступает позже паралича двигательных нервов без предварительного возбуждения. Возбуждаемость мышц сохраняется еще длительное время. В этом отношении, как заявляет Бабухин, аконитин действует сходно с кураре, отличаясь от последнего тем, что вызывает быстрый паралич спинного мозга и крупных нервных стволов.
По данным Д. Д. Ахшарумова (1866), аконитин не оказывает непосредственного действия на спинной мозг, он также не изменяет функциональную деятельность симпатических волокон и чувствительных нервных окончаний, но оказывает заметное парализующее действие на двигательные и парасимпатические нервные волокна. При этом мышечная ткань сохраняет свою возбудимость.
Р. Бэм и В. Эверс (R. Boehm u. V. Ewers, 1873) установили особенности действия псевдоаконитина на нервную систему животных. По их данным, алкалоид в первую очередь действует на центральную нервную систему, а затем на периферические нервные стволы и их окончания. Наблюдаемый паралич отравленных животных наступает вследствие первичного угнетения спинного мозга, а двигательные нервы поражаются только под влиянием больших доз алкалоида. Возбудимость мышц, как и при аконитине, длительное время сохраняется.
В опытах Греан и Дюкнель (Grehand et Duquesnele, 1873) на нервно-мышечном препарате лягушки отмечалось также сходство действия аконитина с кураре. Суть остановки дыхания животного Гиулини (Giulini, 1876) видит в парализующем действии аконитина на грудобрюшной нерв, в частности n. phrenicus.
Попытки анализировать механизм влияния аконитина на нервную систему были сделаны в свое время В. Анрепом (1881) По его утверждению, аконитин видимого влияния на головной мозг не оказывает. Такое же мнение было высказано до него Д. Д. Ахшарумовым (1866) Наблюдаемые симптомы извращения мозгового, процесса (головокружение, обморок, притупленное сознание и т. д.). Анреп объясняет нарушением кровообращения и дыхания, которые при этом имеют место. Спинной мозг под влиянием алкалоида вначале возбуждается, а затем парализуется. Паралич в нем, по Анрепу как и по Бэм и Эверс, наступает раньше, чем в периферических двигательных и чувствительных нервах. П. Вагнером (Р. Wagner, 1887) было установлено быстрое наступление паралитического состояния преганглионарных волокон парасимпатического нерва под влиянием аконитина, тогда как постганглионарные окончания сначала возбуждались, а затем парализовались. В. В. Пашутин (1895) утверждал, что аконитин главное действие оказывает на продолговатый мозг.
Немецкий журнал (Chemishe zentral Zeitschrift, 1942) сообщает, что при внутрицеребральном введении аконитина в инфундибулярную область кролика понижается температура тела животного. Такое действие алкалоида, как сказано в нем, связано с раздражением холодового центра, расположенного в промежуточном мозге в соседстве с парасимпатически ми центрами.
Группа авторов (О. Eichler, F Hertle, I. Sieib, 1957) не наблюдали изменения порога болевой чувствительности у кроликов от применения аконитина.
С. В. Аничков, З. И. Веденеева, И. С. Заводская (1961) для выяснения участия рефлексов с интероцепторов при резорбтивном действии аконитина проводили серию опытов на морских свинках. Показателем аконитина служила «икота» характерная реакция животных на резорбтивное действие алкалоида. По их мнению, икота проявляется вследствие возбуждения клеток узловатых ганглиев блуждающего нерва. К такому же утверждению пришли Л. Л. Гречишкин, В. Е. Рыженков (1963), применяя методику введения фармакологических препаратов в различные отделы головного мозга, разработанную С. В. Аничковым и его школой в 1961 г (Гречншкин, 1963). Однако Ю. Г. Бобков (1964), выясняя роль узловатых ганглиев блуждающего нерва в рвотном рефлексе на аконитин и вератрин, пришел к выводу, что «узловатые ганглии блуждающего нерва нельзя считать рецепторным полем и рвотном действии аконитина...», что здесь происходит резонанс нормальных физиологических импульсов, поступающих по нерву.
Атизиновые алкалоиды из аконита таласского, по мнению К. М. Коваленкова (1949), непосредственно не влияют на центральную нервную систему. К ним мало чувствительна и периферическая адренергическая структура. Как полагает Коваленков, к малым дозам алкалоидов этого типа малочувствительна также и холинергическая структура, но при больших дозах она отвечает двуфазной реакцией: вначале – возбуждением, затем – угнетением. Стволы двигательных и чувствительных нервов, а также окончания последних алкалоиды не поражают, на мионевральные же синапсы двигательных нервов, подобно кураре, оказывают парализующее действие. Скелетные мышцы не теряют своей возбудимости. Механизм такого явления он объясняет не уменьшением продукции ацетилхолина в мионевральных синапсах, а активизацией холинестеразы. Следует отметить, что в опытах К. М. Коваленкова все исследованные алкалоиды аконита таласского (талатизамин, талатизидин и изоталатизидин) действовали сходно и в одном направлении.
Как видно из приведенного, К. М. Коваленков своими исследованиями в основном подтверждает данные А. И. Бабухина, Д. Ахшарумова, Греан и Дюкнеля, относящиеся к аконитину. Но разница заключается в том, что аконитин очень ядовит; наряду с курареподобным действием на нервную систему он смертельно разрушает деятельность и других систем, тогда как атизиновые алкалоиды аконита таласского практически не ядовиты и уже в дозах, не влияющих на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, оказывают ясновыраженное курареподобное действие на мионевральный аппарат. Ш. Жангозин (1953) предполагает, что усиление дыхательной функции животного под влиянием препаратов аконита лесного связано с их возбуждающим влиянием на дыхательный центр.
Как видно из изложенного, во всех исследованиях, посвященных фармакологии и токсикологии аконитовых препаратов, о нейротропиости алкалоидов судят, главным образом, по косвенным данным, на основании клинических симптомов отравленных животных или острых и хронических экспериментов, с нанесением различной травмы организму Между тем, современные нейрофармакологические методы позволяют объективно анализировать характер функциональных изменений во всех анатомо гистологических структурах организма, в том числе и в центральной нервной системе. К ним относятся методы условных рефлексов и электроэнцефалографии (ЭЭГ).
В своих фармако-токсикологических исследованиях аконитовых алкалоидов с целью выявления их влияния на центральную нервную систему нами были использованы эти методы. С их помощью удалось установить ряд новых данных о характере изменения функциональной деятельности головного мозга животных под действием различных доз изучаемых препаратов. Впоследствии другими исследователями было подтверждено многое из этих результатов и получило дальнейшее развитие в свете последних достижений биологической науки.
Результаты наших исследований в этом направлении не потеряли своей актуальности и поэтому мы считаем нужным их осветить.
Опыты с применением методики условных рефлексов
Цель, которую мы преследовали при постановке данной серии опытов, – обнаружение наиболее ранних стадий тех сдвигов в высшей нервной деятельности животных, которые возникают под влиянием малых доз алкалоида аконитиновой группы. Знание их необходимо в расшифровке первопричин смерти при отравлении ядами аконитов, потому что первичная фармакологическая, как и токсикологическая, реакция в организме разыгрывается в тех тканях, которые сильнее всего восприимчивы к данному химическому реагенту. Поэтому выясняя роль головного мозга в патогенезе аконитовою токсикоза, мы в качестве объективного метода, позволяющего уловить его отдаленные предвестники в целом организме избрали методику условных рефлексов, так как «...метод условных... рефлексов дает такой ясный ответ, которого... никаким другим исследованием не удалось бы получить» (Павлов цит. по изд. 1951).
В качестве представителя был взят лаппаконитин. Его токсикодинамика сходна с таковой аконитина, но по ядовитости, как уже известно из предыдущих опытов, он намного уступает аконитину Это обеспечивало безопасность в применении его в различных нарастающих дозах.
Методика. Подопытными животными были лабораторные крысы-самцы, отобранные в трехмесячном возрасте. Условные рефлексы вырабатывались у 6 крыс по методу Л. И. Котляревского. В качестве условных пищевых раздражителей использовались электрический звонок и зеленый свет. На зуммер вырабатывался дифференцировочный тормозной рефлекс. Величина положительных условных и натуральных рефлексов измерялась уровнем водного столба в U-образной трубке, соединенной с резиновым баллончиком. Двнжение дверцы кормушки передавалось резиновому баллончику, который приводил в колебание жидкость, заключенную в указанной трубке. Продолжительность условного сигнала равнялась 10 секундам. Сигналы положительного пищевого рефлекса подкреплялись дачей хлебных шариков.
В 176 опытах испытывались водные растворы хлоргидрата лаппаконитина перорально в дозах 0,5 мг/кг (шесть раз), 1 мг/кг (семь раз), 5 мг/кг (три раза). После дачи препарата через 30 минут, 3 часа, 6 часов, 24 часа и ежедневно в течении последующих 6 дней у крыс проверялась условнорефлекторная деятельность по описанной методике.
Результаты исследований. Лаппаконитин в дозе 0,5 мг/кг, оказывал заметное влияние на крыс. Уже через 30 минут после пероралыюго введения алкалоида отмечалось уменьшена величины условного рефлекса (ВУР) как на сильный (звонок), гак и на слабый (свет) раздражители. Максимум снижения ВУР падал на 3-й и 6-й час опыта, некоторые животные на 6-м часу опыта на свет не реагировали. Через 24—48 часов ВУР возвращалась к исходному уровню, причем на слабый раздражитель (свет) она заметно увеличивалась и в некоторых опытах продолжала оставаться высокой в течение последующих 2—5 дней.
После кратковременного укорочения латентный период (ЛП) удлинялся. Особенно заметным он становился при слабом раздражителе, превосходя в некоторых опытах его исходный уровень в полтора—три раза, тогда как на сильный сигнал резкого увеличения ЛП не отмечалось. Наблюдалось растормаживание дифференцировочного тормозного рефлекса (ТР) на зуммер, однако он восстанавливался на следующий день, прочно оставаясь и в последующие дни. Изменения условнорефлекторных показателей на положительные сигналы, вызванные лаппаконитином, регистрировались и в течение последующих 3—6 дней опыта.
Под влиянием 1 мг/кг алкалоида у животных отмечалось кратковременное (30 минут) увеличение ВУР, затем она резко уменьшалась, постепенно приходя в норму только спустя 3—5 суток после дачи лаппаконитина.
Изменение ЛП происходило в том же направлении, на 30-н минуте опыта отмечалось либо его укорочение на все виды положительного сигнала, либо он оставался на уровне исходных величин. Затем ЛП резко увеличивался (1,5—2 раза) на протяжении всего первого дня. На следующий день уровень его приближался к исходному Но в дальнейшем в некоторые дни отмечались случаи отсутствия реакции на положительные сигналы (3—5 дней).
Нарушение ТР регистрировалось в течение 4—6 дней.
Натуральный рефлекс на вид хлебного шарика сохранял ся, его величина (ВНР) была выше исходной.
При введении животным лаппаконитина в дозе 5 мг/кг у них резко изменялась условнорефлекторная деятельность. У всех крыс надолго уменьшалась ВУР на положительные сигналы. В 3—6 часах опыта они после звонка или света дремали, но услышав стук хлебного шарика о кормушку, просыпались и, увидев пищу, доставали ее энергичным движением. ВНР как на сильный, так и на слабый раздражитель увеличивалась.
ЛП, как всегда, вначале либо укорачивался, либо сохранял исходную величину. Затем в 2—2,5 раза удлинялся, а через 24—48 часов животные не реагировали на сигналы положительных пищевых условных рефлексов. У одной крысы нарушение латентного периода в этом направлении началось еще на 3-м часе опыта, а через 24 часа восстановился, но за тем снова исчез на 2-е и 3-и сутки. Восстановление реакции животного на положительные пищевые сигналы началось лишь спустя 5 суток после дачи алкалоида. ТР нарушался на длительный срок (3—7 суток) В качестве примера приводим табл. 23 и рис. 34.
Таблица 24
Влияние лаппаконитина на условнорефлекторную деятельность крысы № 10 при пероральном введении алкалоида
Рис. 34. Влияние лаппаконитина на условнорефлекторную деятельность крысы 10. Диаграмма изображает изменение величины условного рефлекса (ВУР) латентного периода (ЛП) и тормозного рефлекса (ТР) за первые сутки опыта.
Опыты с применением методики электроэнцефалографии
По литературным данным, с помощью ЭЭГ можно судить о величине и характере основных процессов высшей нервной деятельности – возбуждении и торможении. По С. A. Чугунову (1952), ЭЭГ легко обнаруживает состояние возбуждения коры головного мозга. Характер колебаний электрического потенциала при возбуждениях в настоящее время можно считать установленным. Ему свойствен частый ритм довольно высокой амплитуды. Для тормозных процессов, наоборот характерно понижение потенциала в виде уменьшения амплитуды, появления медленных волн.
Спонтанная электрическая активность мозга свидетельствует о наличии постоянной межнейронной связи.
Принято различать в основном три типа ритмов электрических колебаний, характеризующих деятельность коры больших полушарий головного мозга животных и человека, основной альфаритм – колебания частотою 8—12 в секунду, медленные волны частотой ниже 7,5 в секунду и быстрые колебания или бета-ритм – свыше 15 колебаний в секунду (Милованов и С. А. Саркисов, 1941, С. И. Субботник и П. И. Шпильберг, 1948 и др). Наличие ритмичных колебаний в ЭЭГ их характер, взаимоотношение волн разных частот дает представление об определенном физиологическом состоянии данной области мозга (П. И. Шпильберг, 1947, В. В. Артемьев, 1948, 1951; И. С. Беритов, 1949; И. И. Лаптев, 1949; А. Б. Коган, 1949; Н. В. Голиков, 1950; М. Н. Ливанов, Г. А. Коранкова и др., 1951; Е. Б. Бабский, С. Н. Ефуни и В. А. Жмур, 1959; X. И. Сейфулла, 1958; Н. Е. Васильевская. 1959, Р. Ф. Макулькин, Н. Ф. Серков и др., 1959; И. М. Апнер, З. Н. Болотова и др., 1959; В. И. Думенко, 1959; Г. Т. Сахнулина, 1959; С. И. Субботник и П. И. Шпильберг, 1959 и др.). Изменение ЭЭГ под влиянием фармакологических веществ изучается в настоящее время многими исследователями (Н. В. Голиков, 1950; М. Т. Нанаева, 1952; С. Л. Чугунов, 1952; Л. М. Мицкис, 1953; М. В. Комендантова, 1959; А. Н. Бакурадзе и А. Д. Робакидзе, 1959; X. И. Сейфулла. 1958; О. Н. Воеводина и др., 1959; А. И. Брискин и И. П. Гордеева 1959; Р. Ю. Ильюченок и М. Д. Машковский, 1959; М. Н. Маслова, 1959; Д. Я. Гусейнов, 1964) Авторы показали различного рода изменения электрической активности головного мозга при введении в организм разных веществ, причем характер изменений зависит не только от химической природы вещества, но и от его дозы, а также от исходного функционального состояния нервных клеток. Например, бикарбонат натрия, соли кальция регулировали деятельность коры, уменьшая количества быстрых ритмов, если в исходном состоянии их было много, и увеличивая при малом количестве быстрых волн в исходном.
Таблица 25
Изменение частотной характеристики ЭЭГ кролика под влиянием 0,1 мг/кг аконитина
Из приведенного видно, что ЭЭГ как одна из более точных объективных методик все шире начинает применяться во всех областях фармакологических исследований. Однако нам не удалось встретить литературу о применении методики ЭЭГ при фармакологических и токсикологических исследованиях аконитовых препаратов.
Учитывая важность установления ближайших причин смерти животного при отравлениях ядами аконитов мы использовали методику ЭЭГ для получения прямых доказательств участия головного мозга в этом процессе.
Методика. Запись электроэнцефалограммы производилась восьмиканальным чернильнопишущим энцефалографом фирмы «Кайзер-П». В качестве электродов брались тонкие стальные иглы. Для изоляции от токов посторонних тканей (кожи и мышц) иглы покрывались бакелитовым лаком, затем кончик их очищался от него. Биотоки отводились униполярно и биполярно по методу Г. Т. Сахиулиной (1957). Унипулярные электроды вкалывались в черепные кости в области проекции правой лобной, правой затылочной, левой теменной долей, а биполярные – левой лобной доли. Индифферентный электрод вбивался в носовую кость.
Всего под опытом находилось 23 кролика, на которых испытывались аконитин, суммы алкалоидов аконита джунгарского (СААД). каракольского (СААК) и киргизского (СААН) в дозах 0,1—1,0 мг/кг, а суммы алкалоидов аконита таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) в дозах 10—25 мг/кг.
Животное фиксировалось на станке спиной вверх и помещалось в изолированную от наводок темную камеру. После 15—20-минутной адаптации производились 2—3 записи биотоков с интервалами в 5 минут. Затем в ушную вену кролика вводилась соответствующая доза алкалоидов в разведениях 1 100, 1 1000 и 1 10000. Во избежание помех реакций, возникаемых вследствие уколов, выдерживался пятиминутный интервал между введением инъекционной иглы и вливанием препарата.
Биотоки мозга регистрировались в момент введения препаратов и на протяжении всего опыта с разными интервалами. Электроэнцефалограммы записывались при скорости движения бумажной ленты 15 или 30 мм в секунду.
Перед включением биотоков мозга всегда производилась калибровка тока. Она на всех отведениях приравнивалась к 100 микровольтам.
Электроэнцефалограммы расшифровывались как визуальным сравнением их различных отрезков, так и методом простого частотного анализа, а также учитывались общее число колебаний и их амплитуда.
Сущность метода простого частотного анализа сводится к подсчету длительности периода каждой волны в миллиметрах в отрезке ЭЭГ за 5 секунд и делению скорости бумажной ленты на эту величину Частное от этих делений показывает частоту волны в герцах.
Колебания чаще, чем 30 мм в секунду, подсчитывались в общем числе волн.
Всего было проанализировано 138 отрезков по 5 секунд каждый. Одновременно определялся вольтаж каждой волны в микровольтах. Он устанавливался на основании измерения амплитуды, частоты волны и показателя калибровки.
Результаты исследования. Опыты с применением методики ЭЭГ также подтвердили наличие двух родов реакции организма на аконитиновые алкалоиды. Алкалоид аконитин и препараты СААД, СААК, СААН, которые содержали в своем составе то или иное количество аконитина, вызывали резкое однотипное изменение биоэлектрической активности головного мозга. Оно наступало моментально уже в процессе внутривенного введения препаратов, а продолжительность зависела в конечном итоге, от количества аконитина.
Во всех опытах со смертельными дозами аконитина и аконитосодержащих сумм алкалоидов в течение первой минуты после введения препаратов сильно повышалась электрическая активность, увеличивалось общее количество волн за счет бета-ритмов (табл. 25), появлялись пик-волны и очень частые разряды.
Через 2—3 минуты после введения алкалоидов во всех отведениях резко уменьшалось общее количество волн, преимущественно за счет бета-ритмов с частотой в 30 герц. Уменьшение количества альфа-волн происходило главным образом за счет частоты в 10 герц. Сравнительно увеличивалось количество медленных волн. Оно особенно заметно было в затылочном и теменном отведениях. Появлялись сверхмедленные волны с частотой меньше одного герца. В большинстве опытов амплитуда всех волн резко уменьшалась (рисунки 35, 36). Деятельность сердца резко нарушалась. На электрокардиограмме – характерная аконитовая аритмия.
Под влиянием 0,1 мг/кг аконитина вначале резко повышалась электрическая активность мозга, увеличение количества волн происходило за счет высокочастотных потенциалов, отмечались частые вспышки разрядов. Однако спустя 3—6 минут наступало полное угнетение коры головного мозга. Суммы алкалоидов в более высоких смертельных дозах (0,25—0,5 мг/кг) еще интенсивнее действовали, подавляя электрическую активность мозга уже на 2—3 минуте отравления. Важно отметить, что в этот период, т. е. в период полного исчезновения биотоков в головном мозгу, ЭКГ показывала еще наличие биотоков в сердце. Они исчезали только спустя 9—15 минут после полного подавления биотоков в мозге (рисунки 35, 36).
Электрическая активность мозга под влиянием сумм алкалоидов аконита таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) изменялась своеобразно и в примененных нами дозах (10—25 мг/кг) характеризовала в основном продолжительную стимуляцию. Одновременная регистрация ЭКГ показала небольшое замедление темпа сердечной деятельности и значительное повышение амплитуды биопотенциала его электрической активности на всем протяжении цикла (рисунки 37, 38).
Рис. 35. Электроэнцефалограмма кролика под влиянием внутривенно введенного 0,5 мг/кг СААД. Отведение электродов сверху вниз: правое лобное, правое затылочное, левое теменное, левое лобное латеральное, левое лобное медиальное, биполярное, ЭКГ и отметка времени. Отрезки: а – исходные, б – через 1 мин, в через 2 мин, г – через 3 мин, д – через 12 мин после введения препарата.
Рис. 36, Электроэнцефалограмма кролика при внутривенном введении 0,5 мг/кг СААК. Порядок отведения электродов тот же, что и на рис. 35. Отрезки: а исходные, в через 1 мин, д – через 3 мин после введения препарата.
Частотный анализ дал (табл. 26) незначительное увеличение общего количества волн за счет очень быстрых ритмов тогда как бета-волны в 30 и 15 герц либо оставались на уровне исходных величин, либо имели отклонения от них в ту или иную сторону. Вслед за введением препаратов кратковременно (в течение первых 10 минут) уменьшались, затем увеличивались медленные волны. Величина амплитуд различных волн находилась примерно в пределах исходных размеров.
Обсуждение результатов. Применение объективных методик позволило выяснить участие головного мозга в токсикологической реакции, разыгрывающейся в организме под влиянием аконитовых алкалоидов. Оказывается, лаппаконитин еще в малых дозах (0,5 мг/кг) способен вызвать изменения в высшей нервной деятельности. Он кратковременно стимулирует корковую деятельность, улучшает дифференциацию. Затем этот процесс сменяется торможением. С увеличением дозы препарата (1 мг/кг) усиливается и реакция организма. Однако эту реакцию без помощи методики условных рефлексов было бы трудно уловить обычными клиническими методами наблюдения. Алкалоид в дозе 5 мг/кг серьезно расстраивает высшую нервную деятельность. После кратковременного возбуждения, которое невозможно было уловить в опытах по определению токсичности алкалоида, он на длительный период вызывает угнетение, что подтверждает удлинение латентного периода и выпадение реакции на положительные сигналы в некоторых опытах. Эта реакция последействия лаппаконитина длится 3—5 суток.
С помощью методики ЭЭГ тоже удалось установить прямое участие головного мозга в патогенезе аконитинового токсикоза.
При введении токсических и смертельных доз алкалоидов типа аконитина в организм животного в центральной нервной системе повторяется та же реакция, что и под влиянием их малых доз, т. е. вначале возбуждение, а затем угнетение. По в данном случае реакция развивается настолько стремительно, что продолжительность этих стадий сокращается, особенно кратковременной становится первая стадия или стадия возбуждения. В наших опытах она длилась, в зависимости от дозы препаратов, от одной до десяти минут, а затем наступало угнетение. Причем ни в одном опыте со смертельным исходом на фоне угнетения не наблюдалось, вспышки возбуждений. Одновременная запись ЭЭГ и ЭКГ позволили установить появление аритмии в сердце еще в стадии возбуждения ЦНС.
Таблица 26
Изменение частотной характеристика ЭЭГ кролика под влиянием 25 мг/кг СААТ*
* СААТ – сумма алкалоидов аконита таласского.
ческой активности на всем протяжении цикла (рис. 37, 38).
Частотный анализ дал (табл. 26) незначительное увеличение общего количества волн за счет очень быстрых р тогда как бета-волны в 30 и 15 герц либо оставались на не исходных величин, либо имели отклонения от них в ту или иную сторону.
Рис. 37 Электроэнцефалограмма кролика при внутривенном введении 25 мг/кг СААТ. Порядок отведения электродов тот же, что и на рис. 35 Отрезки: а—исходные, г—через 10 мин, з—через 35 мин после введения препарата.
Рис. 38. Электроэнцефалограмма кролика. Внутривенное введение 25 мг/кг СААДб. Порядок отведения электродов тот же, что и на рис. 35. Отрезки: а—исходные, б—через 10 мин, е—через 30 мин, ж—через 45 мин после введения препарата.
В то время, как процессы, протекающие в головном мозге быстро менялись, т. е. стадия возбуждения очень скоро уступала место стадии угнетения, сердечная аритмия была стабильной, только изменялся ее характер, из тахисистолитической она переходила в брадисистолическую.
