Текст книги "Акониты [фармакология, токсикология и применение]"
Автор книги: Абдулхай Алдашев
сообщить о нарушении
Текущая страница: 8 (всего у книги 12 страниц)
Рис. 29. Кимо– и электрокардиограмма кролика, предварительно получившего внутривенно 40 мг/кг атропина сульфата, а через 10 минут 0,1 мг/кг аконитина бромгидрата.
Введение массивных доз аконитина на фоне атропина тоже не вызывало быстрой смерти, как это имело место без атропина. В данных опытах аконитин в момент введения кратковременно (до двух минут) прекращал дыхание. Затем снова появлялось глубокое и аритмичное дыхание с различными паузами.
Следует отметить резкий подъем артериального давления и периоды апное. Как только появлялось несколько вдохов давление снова опускалось. Дальнейшее развитие патогенеза отравления приводило к неуклонному снижению уровня артериального давления несмотря на отдельные взлеты, связанные с прекращением дыхания. Борьба за жизнь в этих опытах продолжалась в течение 1—1,5 часа, т. е. в 20—30 раз дольше, чем без атропина. На ЭКГ отмечались заметные изменения уже в первую минуту после введения аконитина. Он выражались в некотором увеличении вольтажа и незначительном урежении ритма сердца. Такой тип изменений оставался еще в течение 5—8 минут. Спустя 10—15 минут наблюдалось резкое увеличение вольтажа в обоих отведениях при одновременном затруднении электропроводимости желудочков. Явление брадикардин отмечалось через 35—50 минут, однако ритм сердца не был нарушен. Также сохранялась проводимость атриовентрикулярного узла. Только незадолго до смерти животного на ЭКГ появлялись аритмичные желудочковые волны на фоне атриовентрикулярной блокады (рис. 30).
Рис. 30. Кимо– и электрокардиограмма кролика, предварительно получившего внутривенно 4 мг/кг атропина сульфата, а через 5 минут 0,2 мг/кг аконитина бромгмдрата.
В опытах с предварительной двухсторонней ваготомией атропин еще сильнее препятствовал развитию аконитового токсикоза. Несмотря на то, что животным вводилась явно смертельная доза аконитина через разные интервалы (5 и 10 минут) после атропина, дыхание не останавливалось, а наоборот, несколько усиливалось за счет глубины вдохов. Такая стимуляция продолжалась 20—30 минут. Исходный уровни артериального давления и его амплитуда осцилляций тоже существенно не изменялись. Не удалось обнаружить каких-либо отклонений на ЭКГ На всем протяжении опытов (40—75 минут) ЭКГ оставалась почти такой же, как до введения аконитина (рисунки 31, 32).
Рис. 31. Кимо– и электрокардиограмма ваготомированного кролика при внутривенном введении 4 мг/кг атропина сульфата.
Рис. 32. Кимо– и электрокардиограмма ваготомированного кролика при внутривенном введении 4 мг/кг атропина сульфата, а через 5 минут 0,2 мг/кг аконитина бромгидрата.
Шесть опытов поставлено для выяснения антидотного свойства атропина на фоне аконитинового отравления, т. е. атропин вводился после аконитина.
Смертельные дозы аконитина вызывали типичные выше описанные изменения функциональной деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Атропин в терапевтических дозах, введенный на фоне аконитинового снижения артериального давления, предотвращал наступление смерти у отравленных животных.
На рис. 33 отчетливо видно антагонистическое действие атропина при смертельном отравлении животных аконитином. Уже в момент введения антагониста восстанавливалось дыхание. Через 7—10 минут темп его ритма доходил до исходных величин, а амплитуда вдохов и выдохов стала намного выше. В дальнейшем (за 20—30 минут) полностью восстанавливался ритм дыхания, тогда как его глубина еще долго (в течение 2—2,5 часа) превосходила глубину дыхания в исходном состояния.
Рис. 33. Кимо– и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении 0,1 мг/кг аконитина бромгидрида, а через 5 минут 4 мг/кг атропина сульфата.
На артериальное давление атропин оказывал двухфазное действие: а) если под влиянием аконитина уровень артериального давления еще не успел опуститься ниже 20 мм ртутного столба, он вызывал резкий подъем последнего. После этого в течение 3—5 минут давление оставалось на высоком уровне без особо резких скачков, присущих возбуждению блуждающих нервов, б) на 5—10-е минуты действия атропина появлялись знакомые нам «аконитиновые скачки», т. е. капе будто исчезал атропиновый эффект. Однако спустя 5—7 минут «аконитовый феномен» безвозвратно исчезал и на кимограмме появлялись кривые с умеренными осцилляциями.
Во всех случаях, когда введением атропина удавалось добиться быстрого подъема артериального давления, на протяжении 2—3 часов опыта не отмечалось гибели подопытных животных. Как правило, спустя 1,5—2 часа уровень артериального давления, а нередко и его амплитуда осцилляций приходили к исходным величинам.
Не менее интересными были изменения и в ЭКГ. Сразу же после введения аконитина на ней появлялась характерная аконитовая эксграсистолическая аритмия, которая в скором времени, вследствие блокады атриовентрикулярного узла, приводила желудочки в трепетание. Быстро падал и электрический потенциал, резко поднявшийся в первые минуты действия аконитина.
Введение атропина не приводило к быстрому изменению деятельности сердца. Еще долго (до 1,5—2 часов) продолжалась аконитиновая аритмия с политопными экстрасисголиями желудочков. Отдельные нормальные сокращения сердца появлялись только через 50—60 минут после начала действия атропина. В отличие от отравления без атропина в данных случаях электрический потенциал сердца после введения ан тагониста резко повышался и в таком состоянии оставался до полного восстановления нормальных QRS комплексов. Потенциал был сравнительно высок у предсердий и после восстановления проводимости атриовентрикулярного узла (ср. рисунки 15 и 33).
Сердце смертельно отравленного животного стало сокращаться нормально через 2—2,5 часа после введения атропина. Ритм его был приблизительно в полтора—два раза реже исходного (рис. 33).
Завершая описание результатов опытов по испытанию антитоксического действия атропина, необходимо отметить, что он не всегда гарантирует жизнь отравленным животным. В двух случаях из шести опытов атропин, введенный в момент приближения уровня артериального давления к нулевой линии не в состоянии был спасти животных от гибели. Они погибали, оставив на кривых характерные аконитиновые изменения.
После опубликования нашей монографии (Алдашев, 1961) появился ряд сообщений, среди которых имеются серьезные экспериментальные данные, дополняющие наши сведения в области фармакологии и токсикологии аконитов. Т. С. Сидорова (1963), вызывая экспериментальное отравление у кроликов 10%-ной настойкой аконита каракольского. наблюдала такие же изменения на ЭКГ, как и в наших опытах: первоначальную брадикардию, затем желудочковую экстрасистолию и пароксизмальную тахикардию, трепетание желудочков. Артериалыюе давление после кратковременного падения в момент введения резко повышалось, но в случаях смертельны отравления вскоре опускалось до нулевой линии. Такие же изменения на ЭКГ подопытных животных под влиянием токсических доз галенового препарата клубней аконита каракольского отмечал В. В. Ряховский (1968).
Все исследователи отмечают, что аконитин и его содержащие аконитовые препараты в токсических дозах постоями вызывают аритмию сердца, поэтому в последние 10—15 лет аконитин в лабораторных исследованиях применяется для вызова экспериментальной аритмии сердца. Однако в вопросах генезиса этой аритмии единого мнения нет.
Патогенез аконитиновой реакции сердечно-сосудистой системы у отравленных животных в свое время нами был представлен следующим образом.
Снижение артериального давления в момент введения ядов, вероятно, связано с раздражением барорецепторов синокаротидных клубочков. Поскольку в дальнейшем повышение давления всегда совпадает с возбуждением дыхания и повышением электрического потенциала в сердце, происходит непосредственное возбуждение как дыхательного, так и сосудодвигательного центров, вследствие чего суживаются просветы сосудов и повышается кинетика сократительной способности сердечных мышц. Подтверждением этого может служив, следующий факт. Высокий уровень артериального давления непродолжителен и держится до тех пор, пока на ЭКГ не появятся кривые аритмии. С их появлением амплитуда осцилляций артериального давления меняется. При этом нормально ритмы желудочков совпадают с резким повышением, а экстрасистолические сокращения – с падением давления.
Ваготомирование и атропинизация снимают нервные влияния на сердце, а поэтому от минимально смертельных доз алкалоидов автоматизм его не нарушается, что обеспечивает животному сохранение жизни.
Ядовитые алкалоиды аконита в массивных дозах уже в момент введения действуют на сердце губительно, вызывая блокаду как синусного, так и атриовентрикулярного узлов. В то же время мышечные волокна сердца сильно возбуждаются (Takahashi, 1953; А. М. Wedd, S. М. Tenney, 1953; З. И. Веденеева, I. Volnovsky, В. С. Byron, 1960; К. Matsuda, Т. Hoshi, S. Kameyama, 1960), в результате появляются хаотические сокращения мышц всех его отделов. В скором времени на ЭКГ регистрируются только потенциалы политопной желудочковой экстрасистолии.
Сохранение биотоков в сердечной мышце еще продолжительное время после наступления клинической смерти у животного свидетельствует о повышении спонтанной активности мышечных волокон, тогда как проводимость нервных волокон и узлов была угнетена еще в начале действия яда. Исходя из этого, можно предположить, что «точка приложения» аконитина в сердце расположена ближе к холинергическим нервным окончаниям, чем к холинореактивным структурам сердечных мышц. Поэтому атропин вызывает заметный антитоксический эффект при аконитовом отравлении.
Механизм аконитиновой аритмии сердца и гипертензии сосудов, на наш взгляд, убедительно расшифрован многочисленными экспериментами индийского ученого Б. В. Теланг и его сотрудников (В. V Telang and ..., 1975) Они доказали, что в условиях хронического закрепления канюли Коллинза в мозговые желудочки кошек при введении аконитина внутри мозговых желудочков постоянно наступает аритмия сердца и повышается артериальное давление, причем для этого требуется аконитина в 10 раз меньше, чем его дозы, вызывающей такой же эффект при внутривенном введении. Они установили также место, ведающее аконитиновой аритмией; оно оказалось дном четвертого мозгового желудочка. Обрабатывая, мозговые желудочки различными веществами, блокирующн ми центральные альфаадренорецепторы (феноксибензамин) и бетаадренорецепторы (пропранолол и прокталол), а также резерпином, истощающим центральные катехоламины, эти авторы показали, что аконитиновая аритмия сердца связана с возбуждением центральных адренорецепторов.
За последние 10—15 лет заметно расширились исследования других алкалоидов аконитов. В нашей лаборатории с участием С. В. Муксиновой с 1964 г. изучаются фармако-токсикологические свойства алкалоида лаппаконитина, который в слабых концентрациях (1 : 50 млн.) усиливал деятельность изолированного сердца лягушки за счет систолической амплитуды и незначительного учащения его темпов, суживал просвет сосудов изолированного уха кролика. Адреналин усиливал кардиотоническнй эффект лаппаконитнна. Он, вероятно обладает адренергическим действием на сердечно-сосудистую систему (А. А. Алдашев, С. В. Муксинова, 1968). В острых опытах на кроликах С. В. Муксинова (1970) испытывала лаппаконитин внутривенно в дозах 0,1, 0,2; 0,3; 0,4 мг/кг. При этом наблюдалось начальное резкое снижение артериального давления, что связано с инъекцией препарата, затем давление поднималось сравнительно быстро, но уровень его до исходного не доходил. С повышением дозы препарата становилось более заметным, продолжительным и снижение уровня давления. Соответственно увеличивалась и амплитуда пульсовых волн. У ваготомированных животных артериальное давление повышалось под влиянием лаппаконитина на 10—20% процентов уровня, который имелся до ваготомии, а размеры пульсовых волн увеличились на 40—45%. На основании этих опытов С. В. Муксинова подтверждает наше предположение об адреномиметическом свойстве препарата. В дальнейших своих исследованиях С. В. Муксинова выявила антиаритмическое действие лаппаконитина в вышеуказанных дозах у животных со спонтанной и экспериментальной аконитиновой аритмией. В ее опытах лаппаконитин, вызывая брадикардию, в то же время повышал потенциалы биотоков сердца, особенно QRS. Урежение сердечного темпа наступало за счет интервала ТР, при чем препарат сам даже в дозах, вызывающих урежение или остановку дыхания, не провоцировал аритмию сердца. Его антиаритмический эффект был тем надежнее, чем скорее он вводился животным, отравленным аконитином.
X. У. Алиев, М. Б. Султанов (1971), исследовавшие влияние талатизамина, гетератизина, лаппаконитина и его аминоспирта лаппаконина на сердечно-сосудистую систему, как и С. В. Муксинова, устанавливали снижение артериального давления с дозы 0,2 мг/кг. Однако, как они отмечают, с дозы 1,0—1,5 мг/кг лаппаконитин вызывает нарушение ритма сердечных сокращений, длящееся более 15—45 минут. В дозе 2—3 мг/кг аритмия усиливается, и животные через 10—20 минут погибают Другие алкалоиды (талатизамин, гетератизнн и лаппаконин) в дозах 3—5 мг/кг вызывали понижение артериального давления кратковременно и незначительно (5—10%) а в дозах 10—15 мг/кг – на 20—30% с продолжительностью 5—10 минут и при дозах 20—40 мг/кг давление снижалось на 30—60% в течение 15—30 минут. По их данным, изученные алкалоиды обладают ганглиоблокирующим свойством.
А. Бейшембаев (1970), изучавший под руководством автора данной работы фармакологические свойства алкалоида неморниа из аконита лесного (A. nemorum М. Pop.), выяснил относительно малую токсичность его, он указывает, что алкалоид в разведениях 1·10—6—1·10—4 увеличивает амплитуды сердечных сокращений на 3—10%, существенно не изменяя его темп. В концентрации 1·10—3 он оказывает угнетающее действие на деятельность изолированного сердца лягушки. Испытывая неморин в сочетаниях с известными фармакологическими тестами (ареколин, атропин, адреналин), А. Бейшембаев отмечает адреномиметическое его действие на сердце и сосуды изолированного уха. Неморин в дозах 5, 10, 20 и 30 мг/кг медленно снижает артериальное давление, замедляет темп сердца за счет удлинения отрезка ТР, повышает вольтаж зубца R. На фоне адреналина немориновый эффект на сердечную деятельность повышается. Атропин не извращает брадикарднческий эффект неморина. Продолжительность ареколинового эффекта на артериальное давление и сердечные циклы под влиянием неморина укорачивается. Двусторонняя ваготомия не влияет на характерное действие неморина.
Алкалоид зонгорин и его диацетильное производное (диацетилзонгорин), являющиеся главными алкалоидами атизиновой структуры, полученные ташкентскими химиками М. С. Юнусовым и Н. Е. Нежевенко из аконитов, произрастающих в Киргизии, были подвергнуты тщательным фармакологическим исследованиям Ф. Н. Джахангировым (1974). По его данным, в опытах на интактных кроликах внутривенное введение зонгорина и диацетилзонгорина в дозах 10—20 мг/кг вызывает кратковременное (5—10 минут) урежение темпа сердца, увеличение амплитуды зубца Т, резко уменьшает реакцию артериального давления на цитизин, прекращает сокращение третьего века на электростимуляцию шейного симпатического нерва, предотвращает гипотензивный эффект, вызываемый раздражением блуждающего нерва, но адреналиновый и норадреналиновый эффект на артериальное давление незначительно повышает. На основании этих данных он делает вывод, что гипотензивное действие зонгорина связано с его ганглиоблокирующим свойством.
Таким образом, можно заключить, что алкалоиды типа аконитина обладают высокой биологической активностью и дозах, измеряемых в миллиграммах, оказывают токсическое действие на животных. Наряду с другими характерны признаками отравления выступает аритмия сердца, зависящая от центральных адренореактивных структур головного мозга от блокады синусного и атриовентрикулярного узлов, а также политопного хоатического возбуждения сердечных мышц.
Алкалоиды атизинового типа малотоксичны для животных, они вызывают умеренное падение уровня артериального давления, урежение темпа сердца, при этом его электрическая активность повышается, но никогда, даже в случаях остановки дыхания, они не вызывают аритмию сердца.
Судя по фармако– и токсикодинамике аконитовых алкалоидов, первопричиной смерти отравленных животных нельзя признать остановку сердца, хотя и наступают серьезные его расстройства.
2. Влияние аконитов и их препаратов на дыхание
Все исследователи аконита, начиная с Маттиолуса (Matthiolus, 1626), отмечают резкое изменение дыхания при отравлении аконитом. Большинство авторов (V С. Praag, 1854; Liegeois et Hottot, 1861; Hahn, 1863; Д. Ахшарумов, 1866; В. Дернкер, 1866; Швальбе и Томе, 1910; Fühner, 1911; П. Н. Лукьянов, 1936; X. Ш. Альмеев, 1949, И. А. Гусынин 1955; С. В. Баженов, 1958 и др.) первопричину смерти отравленных животных видят в основном в остановке дыхания. Однако специальных работ, посвященных механизму действии аконитовых алкалоидов на дыхание, сравнительно немного. В. Анреп (1881), изучая влияние неочищенного аконитина на дыхательную функцию животного, отмечал его учащение от малых доз алкалоида. При больших дозах аконитина, как указывает он, после короткого периода учащения, наступает резкое замедление дыхательных движений и поэтому в дыхательный процесс вовлекается вся дополнительная мускулатура. Перерезка обоих блуждающих нервов на высоте развитии диспноетических явлений немедленно восстанавливает нормальнын тип и частоту дыхания почти до исходного состояния, тогда как атропинизация не устраняет эти явления.
По мнению Анрепа, изменение дыхательных функций зависит от непосредственного действия аконитина на дыхательный центр. Причина смерти животных, отравленных алкалоидом, по автору, двоякая. В минимально смертельных дозах яд вызывает прежде всего паралич дыхания, а в средних и максимальных дозах – паралич сердца, так как в первых случаях ему удавалось продлить, иногда и спасти жизнь отравленного животного применением искусственного дыхания, а при отравлении большими дозами алкалоида эти меры не имели никаких успехов.
Н. Фюнер (N. Fühner, 1911), Р. Бем (R. Boehm, 1920), Д. Шерф (D. Scherf, 1929) считают, что аконитин действует на дыхательный центр непосредственно или рефлекторно. При этом афферентной частью дуги рефлекса является блуждающий нерв, чувствительные волокна которого иннервируют легкие.
По В. В. Закусову (1939), при внутривенном введении аконитина наступает очень сильное урежение дыхания в течение длительного времени, но после перерезки блуждающих нервов или их легочных ветвей явление урежения дыхания не наблюдается. Применяя оригинальную методику изоляции легких, он доказал, что аконитиновое урежение дыхания зависит от раздражения окончаний афферентных волокон блуждающих нервов в легких.
Д. Б. Лейкнн (1948) при внутривенном введении галеновых препаратов клубней аконита джунгарского собакам наблюдал кратковременное апное, а затем одиночные глубокие вдохи с различными интервалами. Перерезка блуждающих нервов не изменила дыхательную реакцию, вызванную аконитиновыми препаратами. На основании этого он полагает что алкалоиды (вернее, галеновые препараты) аконита джунгарского действуют не только на блуждающий нерв, но и непосредственно на дыхательный центр.
В опытах Т. Сиро одним из постоянных и характерных признаков действия аконитина в малых дозах являлось сокращение частоты дыхания и увеличение его амплитуды.
В наших многочисленных экспериментах по выяснению роли аконитов в этиологии пастбищных токсикозов овец одним из постоянных клинических признаков действия изучаемых аконитовых препаратов было заметное изменение дыхательной функции подопытных животных. В опытах со скармливанием клубней аконитов джунгарского и каракольского уже в наибольших переносимых и наименьших токсических дозах у подопытных животных изменялся тип дыхания, оно становилось глубоким, темп несколько замедлялся. С увеличением дозы клубней дыхание резко замедлялось, становилось аритмичным, вдохи глубокие, животные дышали открытым ртом, вдохи осуществлялись принудительным участием брюшных мышц, сопровождались стонами и хрипом. Эксперименты с пероральным и парентеральным введениями индивидуальных аконитовых алкалоидов и их природных комплексов, также подтверждали серьезное изменение функциональной длительности дыхательной системы. При скармливании еще и токсических, деятельных доз аконитов прежде всего изменялся тип дыхания; оно становилось глубоким, с продолжительными вдохами и выдохами; увеличивалась диспноетическая пауза. При скармливании токсических доз дыхание резкое и аритмичное, вдохи сопровождались стонами. У овец в стадии максимального развития всех клинических симптомов появлялся чайнстоксовский тип дыхания и своеобразное, характерное только для аконитовых отравлений, биинспираторное дыхание, после двух прерывистых вдохов – 15—20-секундная пауза и протяжный, выдавливаемый выдох, сопровождаемый сильными стонами, животные вынуждены дышать открытым ртом. При аускультации области легких слышны влажные хрипы. Такое типичное изменение функции внешнего дыхания, отмеченное нами у всех отравленных аконитами овец и может служить одним из специфических симптомов при дифференциальной диагностике. Немаловажным дополнением к нему является и наступление смерти от остановки дыхания. Анализ ближайших причин смерти от аконитового отравлення показал, что внутривенное введение смертельных доз сумм аконитиносодержащих алкалоидов, а также отдельно аконитина приводит к прекращению дыхания еще в момент введения. В тех случаях, когда животным вводились массивные смертельные дозы препаратов, дыхание не возобновлялось, а при минимальных и средних смертельных дозах после различной продолжительности апное появлялось глубокое, аритмичное дыхание с сильно выраженным вдохом (рисунки 12, 13, 14, 15, 23) Однако через 1,5—5 минут дыхание снова прекращалось, либо становилось поверхностным. Только в отдельных опытах в момент приближения уровня артериального давления к нулевой линии отмечались единичные выдохи без активных вдохов (рис. 14), что, вероятно, связано не с актом дыхания, а с толчками икотно-рвотных движений. Двухсторонняя ваготомия продлевала жизнь отравленных животных. У них дыхание активизировалось за счет углубления вдохов и выдохов. Однако после введения массивных смертельных доз алкалоидов смерть наступала вскоре. При этом характер изменения кривых дыхания был сходным с таковым без ваготомии. Остановленное смертельными дозами аконитовых препаратов дыхание не восстанавливалось введением известных дыхательных аналтептиков: цитизина (см. рис. 23) и лобелина, вслед за прекращением дыхания неминуемо останавливалось сердце. Но применение искусственного дыхания в таких опытах всегда продлевало жизнь отравленных животных (см. рис. 24). Аминазин ускорял остановку дыхания (см. рис. 28), в то же время предварительное введение атропина устраняло аконитиновую угрозу смерти. У таких животных, получивших затем смертельную дозу (0,1 мг/кг) аконитина, усиливалось дыхание за счет значительного увеличения глубины вдохов при несущественном уменьшении его частоты (см. рис. 29). Даже от массивных смертельных доз аконитина на фоне атропина не наступало быстрой смерти. В момент введения аконитина кратковременно прекращалось дыхание, но спустя 1—2 минуты оно снова появлялось с глубокими аритмичными амплитудами вдохов и выдохов. Противоаконитиновый эффект атропина усиливался у ваготомированных животных. Несмотря на то, что таким животным вводилась явно смертельная доза аконитина через разные интервалы (5 и 10 минут) после атропина, дыхание не останавливалось, а наоборот, несколько усиливалось за счет глубины вдохов. Такая стимуляция продолжалась 20—30 минут.
Атропин способен восстановить даже остановленное аконитином дыхание. Из рис. 33 видно, как атропин восстановил дыхание, остановленное аконитином и через 7—10 минут темп его дошел до исходных величин, а амплитуда вдохов и выдохов стала намного выше их. В дальнейшем (за 20—30 минут) частота дыхания стабилизировалась на том же уровне, а амплитуда его в течение 2,5 часов колебалась, однако всегда оставалась в 2—3 раза выше исходных величин.
Алкалоиды атизинового типа, являясь малотоксичными, тем не менее существенно влияют на функцию дыхания. По данным К. М. Коваленкова (1949), талатизамин, талатизидин в нетоксических дозах вызывают усиление дыхания, а в больших – резкое замедление и остановку. Ш. Жангозин (1953) отмечал увеличение амплитуды дыхательных движений у подопытных животных сразу же после внутривенного введения галеновых препаратов аконита лесного, в котором содержатся только атизиновые алкалоиды.
В наших опытах (Алдашев, 1964) от сумм алкалоидов аконитов таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) в дозе 10 мг/кг после кратковременного уменьшения дыхательного объема наступало явное его увеличение за счет выдохов и особенно за счет вдохов. Ритм при этом незначительно замедлялся. Высокий уровень дыхания держался довольно долго (30—45 минут), опускаясь до исходных величин только концу первого часа опыта (см. рис. 16).
В момент введения сумм алкалоидов СААТ и СААДб в дозе 25 мг/кг у животных, находящихся под мединаловым наркозом, усиливалось дыхание, затем, равномерно ослабевая, оно к концу введения прекращалось. Вторичного возобновления дыхания в данных опытах не наступало.
Обзор литературы по фармако-токсикологнческим исследованиям других алкалоидов аконитового растения тоже свидетельствует о их влиянии на дыхательные функции животных.
С. В. Муксинова (1970) установила ясно выраженную стимуляцию дыхания у кроликов под влиянием лаппаконитна дозах 0,1—0,4 мг/кг, при этом характерным было учащение темпа, тогда как глубина изменялась кратковременно и не постоянно. У ваготомированных животных препарат резко увеличивал глубину (в 2—2,5 раза) но замедлял темп (в 2—3 раза) дыхания. На основании этих опытов автор предполагает, что лаппаконитнн оказывает возбуждающее действие на дыхательный центр не только рефлекторно, но и непосредственно. X. У Алиев, М. Б. Султанов (1971) при внутривенном введении мышам лаппаконитина в дозах 7—10 мг/кг заметили первоначальное учащение дыхания, с последующим урежением его. Оно становилось глубоким и затрудненным. У кошек 0,5—1 мг/кг лаппаконитина внутривенно вызывает урежение и затруднение дыхания, в дозе 3 мг/кг животные погибают от первичной остановки дыхания. Ф. Н. Джахангиров (1974) отмечает кратковременное учащение дыхания у кошек находящихся под уретановым наркозом, при внутривенном введении зонгорина и диацетилзонгорина в дозах 15—20 мг/кг.
Обсуждение результатов. Эксперименты, проведенные автором, и ряд литературных источников говорят об изменении дыхательной функции животного под влиянием аконитов и их алкалоидов. Среди них алкалоиды типа аконитина даже очень малых дозах оказывают влияние на дыхание, при этом еще не наступает аритмия сердца, а незначительная передозировка ведет к серьезному нарушению функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группа алкалоидов атизинового типа, стимулируя дыхание, не нарушает функциональной деятельности сердечно-сосудистой системы.
Обе группы алкалоидов в терапевтических дозах стимулируют дыхание. Стимуляция идет за счет увеличения его объема, при этом ритм дыхания существенно не изменяется или имеет тенденцию к замедлению. В токсических и смертельных дозах действие алкалоидов аконитиновой группы резко отличается от действия атизиновой.
Под влиянием минимально смертельных доз аконитина и его содержащих сумм алкалоидов отмечается четырехфазное изменение дыхательной функции: а) кратковременная (10—60 секунд) остановка дыхания вслед за введением препарата, причем она происходит после полного выдоха перед началом очередного вдоха, б) кратковременное (10—60 секунд) усиление дыхания за счет глубоких вдохов и выдохов, причем в большинстве случаев амплитуда каждого последующего вдоха меньше предыдущего; в) редкое, аритмичное дыхание различной продолжительности и г) прекращение дыхания за 1—3 минуты до наступления клинической смерти. Однако последняя фаза не обязательна для всех случаев. В некоторых опытах имели место несколько одиночных дыхательных движений и в тот момент, когда кривая уровня артериального давления уже достигала нулевой линии.
В опытах В. Анрепа (1881) тоже отмечались примерно такие же изменения. Однако он не разделял их на фазы.
Изменение дыхательной, функции, по-видимому, объясняется как рефлекторным (Закусов, 1938), так и непосредственным действием аконитина и ему подобных алкалоидов на дыхательный центр (Анреп, 1881, Fühner, 1911; Scherif, 1929 и др.).
По мнению автора настоящих исследований, наступление первоначального апное объясняется тормозящим действием алкалоидов в токсических дозах на холинореактивные рецепторы синокаротидных клубочков и окончаний афферентных волокон блуждающих нервов в легких, что согласуется с данными опытов, в которых применение цитизина и лобелина на фоне аконитинового отравления не восстанавливало остановившегося дыхания. А названные дыхательные аналептики, как известно, способны восстанавливать дыхание только рефлекторно, возбуждая дыхательный центр через посредство этих клубочков (Heymans и др., 1931, Аничков, 1935). Вторая фаза обусловлена непосредственным возбуждением дыхательного центра высокой концентрацией углекислоты, накопившейся в крови в период апное и, возможно, первоначальным возбуждающим действием алкалоидов на него в малых токсических дозах. По мере развития токсических процессов яды сильнее и продолжительнее раздражают рецепторы в легких. Возникшие здесь импульсы аконитинового раздражения, направляясь по афферентным волокнам, находящимся в составе ствола блуждающих нервов, поступают в ядро одиночного пучка (nucleus fasciculi solitarii) продолговатого мозга, где локализован и «автоматический» дыхательный центр (Ройтбак, 1959) Последний, как было доказано В. В. Закусовым (1938), отвечает на эти ноцинептивные раздражения рефлекторным торможением. Результаты реакции дыхательны центра сказываются на дыхательной функции в виде урежения и аритмии вдохов (третья фаза), нередко заканчивающиеся полной остановкой дыхания (четвертая фаза).
Аконитиносодержащие алкалоиды в массивных смертельных дозах не только рефлекторно, но, вероятно, и непосредственно угнетают дыхательный центр.
Таков представление механизма токсических действий алкалоидов группы аконитина на дыхательную систему согласуются с результатами наших экспериментов.
