Текст книги "Акониты [фармакология, токсикология и применение]"
Автор книги: Абдулхай Алдашев
сообщить о нарушении
Текущая страница: 6 (всего у книги 12 страниц)
Методика исследования. Учитывая факты сильной вспышки отравления после резкого похолодания воздуха, сопровождаемого обильными осадками в виде дождя, града и снега, в данной серии опытов кроме постановки токсикологических экспериментов на животных проводилось метеорологическое наблюдение на пастбищах. Ежесуточно четыре раза (в 6 ч утра, 12 ч дня, 8.30—9 ч вечера, 1 ч ночи) измерялась температура воздуха на уровне 1,5 м от поверхности земли, на уровне стеблей растения, в почве на глубинах 5—10—20 см, относительная влажность воздуха определялась психрометром А манна. Трава аконита круглолистного собиралась в разное время суток при разной температуре внешней среды. В момент сбора травы авиационным альтиметром определялась высота местности над уровнем моря, а также отмечались показатели влажности воздуха и температурные данные.
Свежая трава тут же задавалась животным, а если она предназначалась для химических исследований, то с целью прекращения в ней ферментативного процесса обрабатывалась абсолютным этиловым алкоголем, затем сушилась в тени.
Методика полевых наблюдений, определение количество свободно поедаемой травы и насильственной дачи ее животным такая же, как и в предыдущих опытах.
Результаты исследования. Путем длительного обследования пастбища установлено множество объеденных скотом стеблей аконита круглолистного.
Визуальное наблюдение за пасущимися животными дал возможность констатировать, что овцы при обилии на пастбище других съедобных трав, особенно злаковых (типчак и др.) и бобовых (горная вика и др.) предпочитают их аконитам, но в небольшом количестве едят и акониты. Лошади в этом отношении менее «привередливы», некоторые даже с аппетитом пасутся на участках с густым произрастанием аконита круглолистного По-видимому, и крупный рогатый скот ест эту траву, однако мы не располагаем достаточными данными для категорического утверждения.
Опыты с вольным кормлением на трех овцах показали, что они без принуждения едят аконит круглолистный, однако в наших экспериментах вес поедаемой травы никогда не достигал 200 г. Одна овца съела 85 г, вторая – 127, а третья – 155 г и ни в одном из трех случаев не отмечалось признаков отравления.
Кроме того ставились опыты с испытанием активности аконита круглолистного на 10 овцах путем насильственного их кормления свежей травой растения. Испытывались две дозы (20 и 40 г/кг).
Методика подготовки подопытных животных и дача травы общепринятая в наших исследованиях. До постановки опыта проводилось и копрологическое исследование овец на гельминтоносительство. Этим мы хотели выяснить, существует ли связь между кормовыми отравлениями и гельминтоносительством животных.
Результаты исследования. Первая группа из 5 овец получала 20 г/кг свежих листьев аконита. Из них 4 животных, по результатам копрологических исследований, были свободны от кишечных гельминтов. Всем подопытным овцам задавалась, трава аконита круглолистного, собранная при температуре воздуха на уровне стеблей растения в пределах 5—20°.
Тщательное наблюдение, своевременное периодическое измерение параметров клинических показателей у подопытных животных в процессе постановки опытов выявили, что свежая надземная часть аконита круглолистного в данной дозе для свободных от гельминтов овец не является опасной; признаков отравления у них не наблюдалось.
Пятая овца по копрологическим данным в кишечнике имела авителлины. После дачи ей свежих листьев аконита круглолистного, собранного в 8 часов утра при температуре воздуха на уровне стеблей растения 4-5,2°, наблюдались некоторые признаки отравления.
Вторая группа опытов проводилась на 5 взрослых (3—5-летних) овцематках. Овцы были клинически здоровыми. При копрологическом исследовании до опытов в кале у одной овцы обнаружены членики тизаниезий и авителлин. Гельминтоларвоскопия по Фюллеборну установила у трех овец, в том числе и у зараженной анопоцефалидами, яйца нематодируса с подвижными личинками внутри.
Условия опытов были такие же, что и в первой группе. Каждый раз задавалась свежая трава аконита круглолистного, собранного при температуре воздуха в пределах 6—20°.
Как и в первой группе, здоровые овцы, получавшие аконит, в дозе 40 г/кг не проявляли признаков отравления, хотя зеленая масса аконита задавалась в количестве 2000—2500 г на голову животного. А овца, носившая в кишечнике тизаниезий и авителлин, внешне не отличавшаяся от остальных овец данной группы, после получения аконита заболела с признаками отравления. Однако смерть у животного не наступила. Несколько интенсивнее было слюнотечение из ноздрей. Угнетение общего состояния животного длилось дольше (около шести часов). Аппетит отсутствовал в течение 8 часов, аритмия желудочков сердца, начавшаяся через 1.5 часа после дачи овце травы, восстановилась только по истечении одних суток от начала опыта. В дальнейшем овца выздоровела. Через 7 дней она была убита для общественного питания и в тонким отделе кишечника были обнаружены тизаниезии и авнтеллины, вес которых составил 104 г.
Обсуждение результатов. Наблюдения и опыты показали что все виды домашних животных поедают аконит круглолистный в естественных условиях. Следовательно, к нему не выработан оборонительный рефлекс. Отсутствие признаков отравления у овец, получавших сравнительно большие дозы (2—2,5 кг) свежей травы аконита круглолистного подтверждает его неядовитость для здоровых животных.
Овцы, страдающие кишечными цестодозами, вероятно, более чувствительны к акониту круглолистному, так как в обеих группах опытов проявляли признаки отравления именно и овцы, которые заведомо были цестодозными.
Попытки выяснить вопрос о том, является ли указанный факт случайным совпадением или представляет собой закономерность, привели нас к постановке специальной серии опытов, которые описываются в отдельной главе.
6. Изменение биологических свойств аконитовых алкалоидов
Установившееся в киргизской народной медицине и ветеринарии строгое правило, рекомендующее пить только горячий отвар клубней ядовитого аконита джунгарского или каракольского, по всей вероятности, основано на разрушающем действии высокой температуры на их яды.
А. П. Орехов (1955), Т. Генри (1956) и многие другие исследователи аконитовых алкалоидов пишут, что под влиянием высокой температуры в присутствии кислот или щелочей от сложных аконитовых алкалоидов, состоящих из аминоспирта и кислот отщепляется уксусная кислота, при этом заметно снижается их токсичность. Дальнейший гидролиз приводит к отщеплению ароматических кислот, а оставшийся простой аминоспирт почти теряет первоначальную токсичность алкалоида.
Исходя из этих данных, мы поставили перед собой задачу выяснить факторы, влияющие на биологическую активность аконитовых алкалоидов. Для этого была проведена серия опытов на 334 лабораторных животных (214 крысы, 120 мышей).
Методика исследования. Первая серия опытов была проведена на 94 крысах. Ставилась задача выяснить влияние температуры на токсичность алкалоидов. Металлическим зондом в желудок животных вводились LD100 сумм алкалоидов аконита джунгарского (СААД), каракольского (СААК), а также бромгидрата аконитина в четырех группах опытов.
В первую группу входили животные, получавшие растворы сумм алкалоидов, приготовленные при комнатной температуре (16—18°), во вторую группу – животные, которым вводились растворы, подвергнутые кипячению при 98—100° в течение 10 мин затем остуженные до 38—40° Крысы третьей группы получали растворы сумм алкалоидов после 30-минутного кипячения. Крысам же четвертой задавались растворы, обработанные таким же способом на протяжении 30 мин, но затем медленно охлажденные при комнатной температуре и дополнительно помещенные в холодильник с температурой + 7° на 20—30 мин.
Вторая серия опытов посвящена выяснению влияния низкой температуры окружающей среды на организм животного, получавшего токсические дозы аконитовых алкалоидов. Опыты ставились в зимнее время на 20 крысах. Группа из 10 крыс помещалась в холодильник (температура в нем +7°) на 2 часа до введения, затем оставалась еще на 4 часа после введения препарата, 10 крыс второй группы, получавших ту же дозу препарата, содержались при комнатной температуре (16—18°) Обе группы получали по 15 мг/кг СААН, что соответствует ее LD50. За обеими группами велось одновременное беспрерывное наблюдение 8—10 часов, а затем ежедневно на протяжении последующих 10 дней.
В обеих сериях опыты для каждого препарата проводились в один и тот же день. Каждый раз готовился общий раствор алкалоидов в день опыта, а затем часть препаратов подвергалась температурному воздействию.
Результаты исследования. После 10-минутного кипячения растворов сумм алкалоидов, а также аконитина наблюдалось заметное снижение токсичности. А при воздействии высокой температурой (98—100°) в течение более продолжительного времени (30 минут) все препараты теряли свою токсичность. При этом в наших опытах не было ни одного случая смерти животных, тогда как такие же дозы растворов, но некипяченые, вызывали смертельное отравление у всех животных.
Очень любопытная картина наблюдалась в четвери группе опытов. Кипяченые растворы СААД, СААН и СААК после охлаждения снова восстанавливали прежнюю токсичность, вызывая смертельное отравление у большинства опытных животных. А водные растворы бромгидрата аконитина, подвергнутые воздействию холода, не достигали прежнего уровня своей активности, хотя и имели тенденцию к некоторому повышению токсичности относительно горячих растворов. При этом из шести подопытных крыс пала 1 спустя 25 мин после дачи охлажденного раствора алкалоида, что видно из табл. 20.
По результатам второй серии опытов сделать какие-либо выводы не представляется возможным, хотя количество павших в первой группе больше на одно животное. Заметная разница в средней продолжительности жизни смертельно отравленных крыс наводит на мысль о том, что в условиях холода, яд действует на организм более медленно и продолжительнее, чем при нормальной температуре (табл. 21).
Обнаруженный нами факт спонтанного повышения токсичности экстракта аконита круглолистного в присутствии уксусной кислоты привел к постановке специальных опытов на 10 крысах и 120 мышах. При проведении опытов была применена следующая методика.
Методика исследования. В первой серии опытов, состоят из 8 групп белых мышей, испытывался настой (1 10) свежих листьев аконита круглолистного в дозах от 25 до 75 мл/кг. Первая группа подопытных мышей в количестве 6 животных получала по 25 мл/кг свежеприготовленного (ex tempor) настоя без примеси уксусной кислоты. Температура настоя в момент перорального введения 20—22°. Второй группе животных вводился тот же настой в той же дозе и температуре, и с содержанием 1% уксусной кислоты, или в 25 мл/кг настоя содержалось 0,25 мл ледяной уксусной кислоты. Третья группа (12 мышей) получала по 50 мл/кг настоя свежих листьев аконита круглолистного при той же температуре без примеси уксусной кислоты. Четвертая группа, состоящая из 10 мышей, получала ту же дозу, при той же температуре с примесью 1 % уксусной кислоты. Животные пятой и шестой групп по 6 мышей в каждой, получали по 75 мл/кг свежего настоя при вышеуказанной температуре, разница в условиях опытов заключалась только в том, что в испытуемом настое у шестой группы содержалось 1% уксусной кислоты. Мышам седьмой и восьмой групп, по 6 животных в каждой, вводился настой суточной давности изготовления при его температуре 17-18° в дозе по 50 мг/кг, причем настой восьмой группы содержал 1 % уксусной кислоты.
Таблица 20
Влияние температуры на токсичность аконитовых алкалоидов. Опыты на крысах
Таблица 21
Влияние холода на организм крыс, получавших 15 мг/кг суммы алкалоидов аконита киргизского
Во второй серии опытов было 6 групп мышей по 6 животных в каждой. В первой и второй группах испытывался свежеприготовленный настой в дозе по 25 мл/кг при температуре 17—18°, причем испытуемый настой второй группы содержал 2,5% уксусной кислоты. Животным третьей и четвертой групп вводился тот же настой в дозе по 50 мл/кг, только для четвертой группы применялся настой, содержащий 2,5% уксусной кислоты. Животные пятой группы получали свежий настой с содержанием 5% уксусной кислоты по 25 мл/кг, животным шестой группы – тот же настой в дозе по 50 мл/кг.
В третьей серии опытов испытывался настой из сухих листьев аконита (1 30). В трех группах опытов было испольвано 30 (по 10 в каждой) белых крыс. Первой группе опытных животных задавался свежеприготовленный настой без примеси уксусной кислоты в дозе по 50 мл/кг при температуре препарата 17—18°, второй группе – настой суточной давности изготовления в той же дозе, а животным третьей группы – такой же настой, но содержащий 2,5% уксусной кислоты, в дозе по 50 мл/кг.
В четвертой серии в шести группах опытов изучалось воздействие спиртового экстракта из листьев аконита круглолистного. Первая группа животных из 10 крыс получала свежеприготовленный экстракт при температуре 20—21° по 25 мл/кг. 20 крысам второй группы задавался тот же экстракт при температуре 15—16° в дозе по 50 мл/кг; животным третьей группы (10 крыс) – экстракт 17-суточной давности изготовления содержащийся в холодильнике при температуре +7 и 8° в дозе по 25 мл/кг; крысы четвертой группы (10 голов) получили тот же экстракт в дозе по 50 мл/кг; в пятой группе (10 голов применялся такой же экстракт, но с примесью уксусной кислоты в концентрации 2,5% в дозе по 25 мл/кг, шестая группа животных (10 крыс) получала этот же экстракт в дозе 50 мл/кг.
Пятая контрольная серия опытов проводилась на 24 белых мышах по 6 животных в каждой группе. Здесь испытывались свежие растворы уксусной кислоты в дозах от 25 до 50 мл/кг с концентрацией 2,5% при их температуре 17—18°.
Результаты исследования. В первой серии опытов с применением свежеприготовленного чистого водного настоя из свежих листьев в дозах от 25 до 75 мл/кг среди подопытных животных не отмечалось явных признаков отравления. В типах опытов с применением свежего настоя с примесью уксусной кислоты в количестве, равном 1% к общему объему испытуемой жидкости и в дозе 50—75 мл/кг отмечалась легкая степень отравления у мышей. Наблюдалось увлажнение морды, кратковременная активизация движений с последующей депрессией. У отдельных животных дрожало все тело, они забивались в кучу. Однако эти признаки проходили в течете 20—45 минут бесследно, и мыши принимались за корм, как обычно. В группе мышей, получавших настой с суточной давностью изготовления в дозе 50 мл/кг, отмечались явные признаки отравления, к вышеуказанным прибавилось и увлажнение всего шерстного покрова животных. Мыши после кратковременной гиперкинезии, на протяжении 40—80 минут находились в сонно-дремотном состоянии, но отмечался тремор скелетной мускулатуры.
При повышении концентрации уксусной кислоты в свежем настое до 2,5% его токсичность резко усиливалась. Так, во второй серии опытов во второй группе из 6 мышей, получавших такой настой в дозе 25 мл/кг, смертельно отравилась одна мышь, которая жила 3 часа после дачи ей препарата. С увеличением дозы настоя до 50 мл/кг и повышением концентрации уксусной кислоты до 5% число смертельных случаев возрастает и сроки жизни у отравленных животных соответственно сокращаются. Для наглядности приводим табл. 22, характеризующую опыты по данному разделу.
Почти такая же закономерность установлена относительно водного настоя из сухих листьев и спиртового экстракта из свежих листьев аконита круглолистного. Однако по мере удлинения сроков хранения препаратов в холоде их токсичность повышается и без добавления уксусной кислоты, что видно из четвертой серии опытов. А с повышением кислотности препаратов их токсичность повышается еще больше (табл. 22).
Таблица 22
Влияние уксусной кислоты на биологическую активность препаратов аконита круглолистного
Обсуждение результатов. Факты изменения токсических свойств аконитовых алкалоидов под влиянием температуры и химических веществ представляют большой теоретический интерес и помогут разрешить ряд практических вопросов, направленных на ликвидацию пастбищных токсикозов овец.
Как уже говорилось вначале, сложные аконитовые алкалоиды снижают свою токсичность под влиянием высокой температуры. Наши опыты с суммами алкалоидов аконита джунгарского, каракольского, киргизского, а также с аконитином подтвердили справедливость такого утверждения.
Вместе с тем обнаружилась новая закономерность. Установлено, что с понижением температуры среды восстанавливается прежняя токсичность ядовитых препаратов аконита. Кроме того, неядовитые в обычных условиях алкалоиды при низкой температуре приобретают токсическое качество. Как было замечено в опытах, такое качественное превращение более выражено у тех алкалоидов, у которых меньше нарушено природное сочетание (чистые суммы алкалоидов), тогда как индивидуальные алкалоиды (аконитин) менее лабильны воздействиям физических факторов окружающей среды.
Таким образом, установленный прежними исследователями факт детоксицирующего влияния высокой температуре по мнению автора настоящих исследований, является лишь одним из звеньев общей закономерности качественного изменения аконитовых алкалоидов в зависимости от температуры среды, причем оно более полно проявляется в природных комплексах веществ.
И если это так, то можно допустить наличие подобных изменений токсических свойств алкалоидов в природе, в живых организмах растений и животных, где ферменты-катализаторы во много раз сильнее и быстрее могут оказать свое действие на ход реакции алкалоидов, чем 98—100° тепла в лабораторных условиях.
Теоретическим подспорьем к объяснению этиологии пастбищных токсикозов овец может служить и другой не менее важный факт, полученный в наших экспериментах, когда неядовитые аконитовые алкалоиды в присутствии уксусной кислоты приобретают новые токсические качества. При этом, как подчеркивалось выше, проявляемые симптомы у отравлении животных такие же, как при отравлении аконитином или ядовитыми суммами аконитовых алкалоидов.
Оставляя в этом деле последнее и решающее слово за химиками, сущность этого явления нам представляется так.
Естественные атизиновые алкалоиды – простые аминоспирты, находясь в природном комплексе с другими веществами растения, даже при низкой температуре способны этерофицироваться с органическими кислотами, в том числе и с уксусной, и вследствие этого приобретают токсические свойства сложных аконитиноподобных алкалоидов.
Образование вторичных, несравненно более активных и алкалоидов типа аконитина в пищеварительном тракте жвачных животных более чем вероятно, так как в преджелудке последних высокомолекулярные углеводы, расщепляясь, превращаются не в моносахариды, а в жирные кислоты, из которых 3/5 частей составляет уксусная кислота (Spörri, 1958).
Следовательно, при нарушении химизма пищеварения когда в тонком отделе кишечника вместо нормальной слабощелочной реакции (pH = 7,2—7,4) преобладает кислая среда, обусловленная каким-нибудь патологическим агентом, создаются условия для дальнейшего накопления энтерогенных алкалоидов – сложных эфиров аминоспиртов с органическими кислотами и условия для их резорбции. Они, как известно из предыдущих опытов, в 200—1000 раз токсичнее исходных алкалоидов – простых аминоспиртов атизинового типа.
Возможность подобного химического превращения активных начал выдвигает в число потенциально ядовитых представителей акониты (круглолистный, лесной, дубравный, таласский и др.), в которых даже не содержится аконитина. В этом отношении могут стать потенциально опасными для жвачных, в том числе для овец, некоторые неядовитые виды живокостей (живокость спутанная, дважды тройчатая, илийская и др.), содержащие делофамин (М. С. Рабинович, Р. А. Коновалова, 1942) кондельфин (М. С. Рабинович, Р А. Коновалова, 1942) дельфатин (С. Ю. Юнусова, Н. К. Абубакирава, 1949) делартин (М. С. Рабинович, Р. А. Коновалова, 1949) и другие малоактивные алкалоиды атизинового типа. Перечисленные виды растений широко распространены на многих высокогорных пастбищах Киргизии. Они поедаемы животными, так как не содержат ядовитых алкалоидов, и к ним, естественно, не мог выработаться безусловный отрицательный пищевой рефлекс у животных.
Учитывая сказанное, не следует забывать доминирующую роль самого организма животных. В нормальном организме, где биохимические процессы пищеварения у овец протекают естественно установившимся путем с преимущественным молочно-кислым брожением, возможность образования энтерогенных ядов маловероятна и, наоборот, при диспепсии, обусловленной кетозом, ацидозом, инвазией и инфекцией, создадутся для этого благоприятные условия.
Поэтому, говоря об этиологических факторах весенних и летних пастбищных отравлений овец, не следует изолированно рассматривать роль ядовитых трав, придавать им исключительное значение, основываясь лишь на данных экспериментальной токсикологии. Наши опыты показывают, что самые ядовитые виды аконита (да и не только аконита) не столь опасны для животных, сколь «невинные» в обычных условиях представители этого растения.
Для экспериментального подтверждения роли болезней в вспышке пастбищных токсикозов овец необходимы специальные исследования, выходящие за пределы компетенции токсиколога.
Данные опытов позволяют сделать следующие краткие выводы.
1. Аконитовые алкалоиды меняют свою активность в зависимости от температуры среды.
2. При длительном воздействии (не менее 30 минут) высокой температуры (98—100°) сильно токсичные алкалоиды аконита джунгарского, каракольского, киргизского и аконитин лишаются токсических качеств.
3. При охлаждении растворов сумм алкалоидов аконита джунгарского, каракольского и киргизского снова восстанавливаются их первоначальные токсические качества.
4. Этот обратимый процесс более четко проявляется там где по возможности сохранено природное сочетание алкалоидов, тогда как изолированные от природного комплекса алкалоиды (аконитин) при охлаждении не полностью восстанавливают утраченные токсические свойства.
5. Более низкая температура (ниже +7°) способствует повышению токсичности также у малоактивных алкалоидов аконита круглолистного.
6. Прибавление уксусной кислоты к настою и спиртовому экстракту аконита круглолистного резко повышает их токсичность.
Глава IV. Фармакотоксикологический анализ аконитовых препаратов
1. Влияние аконитов и их алкалоидов на сердечно-сосудистую систему
Еще первые исследователи аконита (A. Störk, 1762, Turnbull, 1834, С. Schroff, 1857 и др.) отмечали изменение пульса у человека и животных после приема аконитовых препаратов, а гомеопат С. Ганеманн (S. Hahnemann, 1811) и его последователи наблюдали усиление сердечной деятельности с полным, твердым и учащенным пульсом, повышение кровяного давления. Шнеллер (Schneller, 1846), затем Шнеллер и Флехнер (Schneller, Flechner, 1847), испытавшие аконит на себе, сообщают, что токсические дозы его вызывают сильные боли в области сердца и ускоряют пульс. Первым экспериментатором, изучавшим аконитовые препараты на сердце, является русский фармаколог В. И. Дыбковский (1861). По его данным, «аконитин не может быть причислен к числу специфически действующих сердечных ядов».
В дальнейшем влияние аконитина и других аконитовых препаратов на сердце и сосуды изучалось многими исследователями (Д. Ахшарумов, 1866; А. Повержо, 1866; Duquesnele, 1873: Boehm u. Wartmann, 1872; Boehm u. Ewers, 1873 и др.).
Левин (Lewin, 1875) отмечал кратковременное замедление ритма сердца, затем учащение, аритмию и остановку его в диастоле под влиянием аконитина. Причем непосредственное электрическое раздражение остановившегося сердца иногда вызывало сокращение. Он предполагал, что остановка сердца зависит не от поражения продолговатого мозга, а от раздражения и паралича окончаний блуждающих нервов и от паралича мускулатуры сердца. В его опытах своевременно предпринятое искусственное дыхание удлиняло срок жизни отравленного животного, а иногда и спасало от смерти. Гиулини (Giulini, 1876) установил пять стадий действия аконитина на сердце теплокровных животных при подкожном его введении и, основываясь на данных физиологии своего времени, пытался объяснить их.
По Рингеру (Ringer, 1876), аконитин ослабляет деятельность сердца, действует на желудочки сильнее, чем на предсердия. Рингер обнаружил также антагонизм между атропином и аконитином в действии на функциональную деятельность сердца. Остановленное аконитином изолированное сердце начинало сокращаться при пропускании атропина. Анреп (1881) визуально наблюдал за работой обнаженных сердец лягушек, отравленных различными дозами аконитина. По его данным, в малых дозах алкалоид останавливал сердце через 12 часов, а в больших – через 35 минут после введения в лимфатический мешок животного. Перед остановкой сердца отмечалось урежение его частоты, нарушение ритма и синхронности сокращений предсердий с желудочком. Предсердия останавливались в фазе диастолы, а желудочек – в фазе систолы.
Пытаясь выяснить механизм действия аконитина на кровяное давление, В. Анреп ставил в свое время оригинальные опыты: у кролика на одной стороне шеи перерезался симпатический нерв и головной конец его контактировался с электродом. Оба уха кролика неподвижно фиксировались и при помощи лупы и миллиметровой шкалы измерялся диаметр средней ушной артерии. Затем подкожно вводился аконитин. Под действием алкалоида наступало сужение просвета сосуда иннервируемого неповрежденным симпатическим нервом, оно по времени совпадало с повышением кровяного давления, то же время сосуды уха на стороне перерезанного симпатического нерва не изменяли свой диаметр. Раздражение головного конца перерезанного нерва электрическим током постоянной силы всякий раз вызывало отчетливое сужение просвета среднеушной артерии На основании этого автор заключил, что аконитин влияет непосредственно на сосудодвигательный центр, а не на периферическое окончание сосудодвигательных нервов или мускулатуру сосудов. «Деятельное состояние симпатического нерва на всем протяжении опыта свидетельствует о том, что аконитин не угнетает его» (Anrep, 1887).
Для доказательства того, что аконитин угнетает сосудодвигательный центр, В. Анреп проводил серию опытов с перерезкой седалищного нерва и последующим раздражены электрическим током его центрального конца.
Раздражение нерва в начале опыта всегда вызывало значительное повышение кровяного давления, затем, по мере углубления действия аконитина, этот эффект уменьшался вплоть до исчезновения. Из этого он делал вывод, что изменения в состоянии кровяного давления при отравлении аконитином зависят главным образом от его влияния на сосудодвигательный центр. Аконитин, как он говорит, сперва кратковременно возбуждает сосудодвигательный центр, затем значительно угнетает его и, наконец, парализует.
По П. Вагнеру (Р. Wagner, 1887), при отравлении аконитином учащение ритма сердца связано с парализующим его действием на нреганглионарные окончания парасимпатического нерва.
Фюнер (Füner, 1911) пишет, что алкалоид действует главным образом на проводящую систему сердца и на окончания его экстракарднальных нервов, а сама сердечная мышца мало чувствительна к нему. По его данным, характерным изменением в деятельности сердца является появление групповых аритмий типа би– или тригеминий, а также перистальтизма. Этот феномен Бранд (1930) предложил использовать в качестве биологического метода стандартизации аконитовых препаратов и обнаружения аконитина в исследуемых материалах. Однако К. Д. Саргин (1938) отрицает специфичность этой методики для аконитина, так как сердце лягушки сравнительно легко реагирует перистальтическими сокращениями на многие другие вещества.
Такахаси (Takahashi, 1953), в противоположность утверждению Фюнера, в опытах на автоматически сокращающихся полосках желудочка сердца лягушки показал, что эти, лишенные нервов, ткани чувствительны к аконитину, причем внутренние полоски ускоряют ритм и уменьшают амплитуду сокращений при концентрациях аконитина 1 200000, тогда как наружные полоски проявляют подобную реакцию только при концентрации алкалоида 10—5.
А. Крема (А. Crema, 1957), посвятив свои исследования вопросу о возможности использования сердца лягушки для диагностики аконитового отравления, пришел к убеждению что ввиду значительного разброса результатов при малых дозах аконитина (менее 0,75—0,5 мкг/мл) этот метод ненадежный, так как алкалоид в данном случае действует как на мышечные волокна, так и на иннервацию сердца. Более надежным методом для количественного определения аконитина он считает воздействие испытуемого вещества на изолированную верхушку сердца лягушки.
К. Гартунг (С. Hartung, 1912) на изолированных сердцах лягушек показал, что аконитин еще в концентрации 10—6 вызывает расстройство сердечной деятельности, причем, как и Фюнер, он объяснил эти явления действием аконитина на проводящую систему и экстракардиальные нервные окончания.
Мецей и Штауб (Mezey u. Staub, 1936) также отмечали повышение возбудимости мышцы сердца лягушки при воздействии аконитина. Причем сердечная мышца, по их данным на редкие раздражения не реагировала, тогда как на частые раздражения отвечала сокращениями различной интенсивности.
По Экерфорсу (Ekcrfors, 1928), аконитин действует на сердце замедляюще, уменьшая число ударов, понижает кровяное давление, вызывает аритмию пульса и «перикардиальный страх». Это происходит, по его мнению, вследствие блуждающего действия алкалоида на парасимпатические нервные окончания и мышцы.
Разноречивость приведенных данных можно объясним пользованием в экспериментах различных препаратов, в различных дозах и концентрациях и, наконец, примитивностью их методик. Более серьезные работы но изучению аконитного воздействия начинают появляться после внедрения методики электрокардиографии (ЭКГ). Пионером в этом вопросе можно считать Д. Шерфа. Он впервые в 1929 г применил методику ЭКГ для выяснения механизма действия аконитина на сердце (Scherf, 1929). По его данным, в начальной стадии действия аконитина наблюдается длительное угнетение предсердий и замедление ритма, но с сохранением зубца Р в пределах нормы. При дальнейшем отравлении алкалоидом синусный узел терял свое ведущее значение в ритме сердечных сокращений и уступал место атриовентрикулярному, вследствие чего наблюдалась диссоциация между синусным атриовентрикулярным ритмами. Это явление автор объяснил раздражением окончаний блуждающего нерва, так как диссоциация ритмов снимается и предупреждается атропинизацией. И наоборот, они еще сильнее проявляются при электрическом раздражении блуждающего нерва или внутривенном введении ацетилхолина и хлористого калия. Электрическое раздражение симпатических нервов сердца или внутривенное введение хлористого кальция уменьшает нарушение ритма и отодвигает время наступления синусо-атриовентрикулярной диссоциации. При дальнейшем развитии отравления окончания блуждающего нерва в сердце парализуются. В силу и обстоятельств и вследствие возбуждения гетеротопных узлов проводящей системы сердца, учащаются его сокращения и нарушается ритм. В конце концов сердце останавливается в результате паралича всех его нервных элементов при сохранении сократительной способности мышцы. К подобным заключениям пришли и другие ученые (Е. Hueber u. D. I 1938; Н. Geilenkirchen, 1941).
