Текст книги "Секреты наследственности человека"

Автор книги: Сергей Афонькин

сообщить о нарушении

Текущая страница: 20 (всего у книги 26 страниц)

Эпилепсия и эпилептоидность

Как известно, сила сокращения мышц зависит от числа мышечных волокон, входящих в состав мышцы, и от интенсивности проходящих к ним нервных сигналов. Такие сигналы поступают к мышцам всегда, даже во время сна. В результате каждая наша мышца постоянно находится в состоянии тонуса (греч. tonos – напряжение), то есть слегка напряжена. Тонус мышц исчезает только после кончины человека. Если число проходящих к мышце сигналов увеличить, произойдет ее сокращение. Чем больше сигналов и чем они интенсивнее, тем сильнее сокращается мышца. После сокращения мышцы следует период ее расслабления, тонус мышцы уменьшается.

Интенсивность прохождения к мышцам нервных сигналов зависит от двух типов нервных клеток – нейронов. Одни нейроны действуют как возбуждающие. Они усиливают проходящие по ним нервные сигналы. Веществом, способствующим передаче сигнала от одного возбуждающего нейрона другому, является ацетилхолин. Другие нейроны работают как тормозящие. Они гасят проходящий по ним нервный импульс. Веществом, которое необходимо для такого «тушения» нервных сигналов, является ГАМК – гамма-аминомасляная кислота. Образно говоря, ацетилхолин и ГАМК являются для мышц «кнутом» и «вожжами». Соотношение между этими двумя веществами определяет совместную и согласованную работу возбуждающих и тормозящих нейронов.

В критических ситуациях, вызванных страхом или резким возбуждением, сила мышц может резко возрасти. Все дело в дополнительных нервных сигналах, которые они в этот момент получили. Если к мышцам поступит чрезмерный, резкий «залп» импульсов, начнутся их непроизвольные сильные сокращения – судороги. У людей, страдающих эпилепсией (греч. epilepsia – схватывание) они возникают как бы самопроизвольно.

Медицинские справочники приводят более 80 различных разновидностей эпилепсии, среди которых различают утренние, дневные и ночные приступы. Бывает акустическая эпилепсия, начинающаяся в результате сильного звукового воздействия. Припадки у подверженных эпилепсии людей могут быть вызваны алкогольным отравлением, сифилисом, менструациями, травмами и наркотиками. Описаны случаи эпилепсии, начинающейся в старости. Бывает даже музыкальная и телевизионная разновидности эпилепсии.

Некоторые формы эпилепсии передаются в ряду поколений. В последнем случае говорят о семейной эпилепсии. На роль генетических факторов в предрасположенности к эпилепсии указывают наблюдения над однояйцовыми близнецами. Если один близнец подвержен припадкам, то и второй, с очень большой долей вероятности, будет страдать от этого недуга.

Вероятно, в этой ситуации происходит разлад работы тормозящих и возбуждающих нейронов. Однако такой разлад не всегда приводит к судорогам. Нередко его следствием является неспособность четко контролировать на уровне сознания множество нервных провесов, одновременно протекающих в коре больших полушарий мозга. В результате, у людей с такими проблемами проявляется так называемый эпилептоидный характер. Они вспыльчивы, легко идут а конфликты, порой до занудной педантичности сверхаккуратны, навязчивы, злобны и одновременно сентиментальны, напористы в преследовании своих целей, и в то же время им трудно сосредоточиться и контролировать проявления своих эмоций.

Каждый из перечисленных признаков может являться чертой характера, никак не связанной с эпилептоидностью. Мало ли на свете педантичных, аккуратных людей! Однако, как показали специальные исследования лаборатории генетики Московского НИИ психиатрии Минздрава РСФСР, вместе они образуют четкий комплекс, который может передаваться по наследству. Исследователи изучали 43 семьи с проявлениями эпилепсии-эпилептоидности. При этом выяснилось, что из 12 признаков эпилептоидности 6–9 обычно передаются в чреде поколений единым блоком! При этом эпилептоидность может проявляться одновременно с эпилепсией или независимо от нее.

Характерный пример наследуемой эпилепсии-эпилептоидности демонстрирует род классика русской литературы Ф. М. Достоевского. Его отец М. А. Достоевский, врач по образованию, был настоящим тираном как для своих домашних, так и по отношению к собственным крестьянам, коих имел более 500 душ. Он преследовал своих дочерей, выискивая в их комнатах несуществующих любовников; требовал от сыновей почти дословного зазубривания уроков и устраивал настоящее следствие по поводу пропавшей ложки. Излюбленной его шуткой было подкрасться к работающему крестьянину и первым низко поклониться ему в пояс. Поскольку же по рангу работнику следовало первым приветствовать своего барина, «провинившегося» немедленно посылали на конюшню для порки. В конечном счете, доведенные до отчаяния крестьяне убили своего мучителя, связав и насильно влив в него объемистую бутыль самогона.

Сестра писателя В. М. Достоевская, будучи владелицей 6 домов, отличалась ничем не оправленной скупостью. Зимой она почти не топила свою комнату и покупала самые дешевые продукты. Своего сына-студента она донимала мелочной опекой, граничившей с самодурством. Кстати, жизнь она закончила, как и старуха-процентщица из романа «Преступление и наказание» – была убита дворником, предполагавшим у старухи несметные сокровища. Эпилептоидными чертами характера обладал брат писателя – инженер А. М Достоевский. Он отличался крайней вспыльчивостью и в то же время педантичностью, болезненной пунктуальностью.

Факт тяжелых эпилептических припадков у Федора Михайловича хорошо известен. Один из его сыновей, Алексей, скончался еще в юности от тяжелых судорог. Другой сын, Федор, воспроизвел тяжелый характер своего деда по отцовской линии. Вместе с тем, дочь писателя Л. Ф. Достоевская, по счастью, не унаследовала эпилептоидный характер, отклонений в ее поведении не отмечено. В целом, наследование эпилепсии-эпилептоидности прослеживается в роду Достоевских на протяжении четырех поколений.

Тяжелое генетическое бремя, доставшееся Федору Михайловичу от своих предков, оказало глубокое влияние на все его литературное творчество. Многие персонажи его произведений ярко иллюстрируют, что собой представляют люди с эпилептоидным характером. В сознании многих читателей Достоевский предстает как певец «униженных и оскорбленных», однако не всем он казался защитником «маленьких левшей». Скорее, его персонажи – лишь демонстрация болезненного состояния человеческого разума. Литературный критик Н. Михайловский еще в 1882 г. в своей статье «Жестокий талант» так писал по этому поводу: «Мы… пришлем за Достоевским огромное художественное дарование и вместе с тем не только не видим в нем боли за оскорбленных и униженных, а, напротив, видим какое-то инстинктивное стремление причинить боль этому униженному и оскорбленному». Возможно, впрочем, что подобные портреты появлялись из-под пера Ф. М. Достоевского в силу болезненной противоречивости его собственной натуры.

Психологи в своих трудах нередко употребляют термин «подсознание». Для биолога он означает программы поведения, основа которых досталась нам от животных предков. Множество этих программ без ведома нашего сознания постоянно работают в мозгу человека. Мы лишь пытаемся находить их проявлениям разумные объяснения и как-то сдерживать с помощью воли этот «табун скакунов», тянущих нас в разные стороны. Помните, как пел по этому поводу Олег Газманов: «Эскадрон моих мыслей шальных, ни решеток ему, ни преград…» Обычно попытки обуздать «эскадрон мыслей» более-менее удаются. В сознании возникает определенная «доминанта» – главное направление действий, которое определяется разумно поставленной целью. Психика человека, страдающего эпилептоидным комплексом, часто не способна справиться с такой задачей. Она похожа на лишенную эпидермиса кожу. Без защиты от внешних воздействия она болезненно чувствительна и остро реагирует на любое прикосновение. В то же время, эпилептоида буквально раздирают внутренние противоречивые импульсы, которым он часто слепо следует, уподобляясь лодке, которую швыряют в разные стороны волны жестокого шторма.

В. П. Эфроимсон в статье «Генетика Достоевского и его творчество» отмечал следующее: «Секрет творчества: персонажи действуют так, как если бы слова и поступки не рождались как равнодействующая множества перекрещивающихся мотивов, не контролировались бы задерживающими центрами. Более того, важнейшие мотивы тут же забываются, сменяются совсем иными, возникают совершенно алогичные ситуации. Но именно способность Достоевского увидеть первичные импульсы (в норме погашаемые), возможность претворить их в действие, раскрыла бездны подсознательного и сделала его пророком событий XX века, когда эти первичные импульсы жестокости, господства, подавления, самопоказа, стяжательства вышли из-под власти разума, закона, и в мире начали командовать подонки типа Муссолини, Гитлера с их бесчисленными помощниками разного ранга… Достоевский был Колумбом черных импульсов и оказался в своих „Бесах“ провидцем».

Действительно, XX век не раз демонстрировал нам, к каким последствиям может привести практически неограниченная власть, оказавшаяся в руках человека с эпилептоидным характером.

Генная терапия

В эпоху Второй Биотической Революции они проявили максимализм и оптимизм, типичный в истории науки. Подобные надежды возлагали на каждую эпохальную технологию… Идеалы здоровья, гармонии, духовно-телесной красоты широко воплощались в жизнь; конституции гарантировали каждому право обладания наиболее ценными психосоматическими свойствами. Очень скоро любые врожденные деформации и увечья, уродство и глупость стали не более чем пережитками.

Станислав Лем. Звездные дневники Ийона Тихого

– Ликвидация генетических дефектов возможна

– Вирусно-генетические пилюли

– ДНК в жировых шубках

– Возможны ли инъекции генов?

Причины – в генах

Современное содержание термина «терапия» давно не соответствует значению древнегреческого слова терапейя – ухаживание, уход. Терапевтическое вмешательство в наши дни предполагает поиск и ликвидацию причин заболевания. За последние несколько столетий медицина сделала в этом направлении решающий рывок от носового платка как средства для ликвидации последствий простуды до вакцин и производимого биотехнологическим путем интерферона для уничтожения ее истинных виновников – вирусов гриппа. В начале двадцать первого века мы стоим на пороге новой эры в медицине, когда станет возможным эффективно лечить не только приобретаемые, но и врожденные недуги такие как фиброз легких, мышечную дистрофию, приводящую к раннему склерозу семейную гиперхолестеролемию, серповидно-клеточную анемию, гемофилию и наследственный диабет. Речь идет о разработке и внедрении в практику методов генной терапии, способной корректировать, а в идеале и полностью ликвидировать дефекты в молекулах дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), определяющих все наследственные свойства организмов.

Именно такие дефекты, кстати, являются причиной и ненаследственных раковых заболеваний. В результате мутаций, которые могут быть вызваны повышенными дозами радиации, избытком ультрафиолета или действием особых канцерогенных веществ, в ДНК клетки возникают те или иные повреждения. Если эти участки (гены) кодируют важные для жизнедеятельности клетки белки, последствия такого повреждения могут быть драматическими. В лучшем случае клетка окажется неспособной выполнять необходимую работу, а в худшем – начнет при этом еще и бесконтрольно размножаться, что послужит началом образования опухоли. Составляющие ее клетки будут нести какой-либо поврежденный мутантный ген. В остальных же к метках тела этот ген будет работать нормально. В случае врожденных, теистических заболеваний все клетки тела, включая и половые несут дефект в определенном гене, поскольку его копия была поручена от одного или даже обоих родителей еще при оплодотворении.

Классический пример врожденного генетического заболевания – фенилкетонурия. Повреждение одного единственного гена приводит к неспособности организма перерабатывать продукты разложения одной из 20 аминокислот – фенилаланина. В результате продукты ее распада накапливаются в избыточном количестве, что может принести в раннем возрасте к задержке умственного развития ребенка. До сих пор врачи предписывали больным с таким пороком определенную диезу, снижающую количество вредных метаболитов. В идеале же следует «вырезать» дефектный ген и «вставить» на его место нормальный, неповрежденный. На первый взгляд такая задача представляется абсолютно нереальной. Фенилкетонурия, как уже говорились, – заболевание врожденное, а это означает, что все клетки такого пациента, включая клетки кончика его носа, аппендицита и сердца, несут поврежденный ген. Общее же количество клеток взрослого человека оценивается в несколько десятков миллиардов, и каждая из них содержит десятки тысяч генов.

Умелые помощники

Ясно, что задача подобной глобальной генной коррекции – дело неблизкого будущего. Пока же биологи задаются целью поскромнее. Не вырезая дефектный ген, ввести нормальный хотя бы в некоторые клетки тела. Такая процедура уже в наши дни является объективной реальностью. Своеобразными почтовыми агентами, способными доставить миниатюрный генный груз по назначению, являются вирусы. Как известно, в процессе своего размножения они нападают на и вводят в них свою собственную ДНК, заставляя их таким образом производить новые вирусные частицы. Более того, группа ретровирусов этим не ограничивается. Ее ДНК проникает в ядро, где и встраивается в ДНК клетки-хозяина. Таким образом сама природа создала уникальный механизм, который можно использовать в генно-терапевтических целях. Для этого необходимо вставить нужный, «терапевтический» ген в геном вируса (эта процедура уже не представляет проблемы для молекулярных биологов) Затем надо ввести тем или иным способом нафаршированные нужными генами вирусы в тело человека и положиться далее на естественное течение процессов. Правда, хорошо бы при этом заранее вырезать некоторые гены вируса, чтобы препятствовать его собственному размножению в организме человека. Иначе, вместо терапевтического эффекта, пациент заработает какую-либо вирусную инфекцию. Достаточно сказать, что к группе ретровирусов относится печально известный ВИЧ, вызывающий у человека синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Разумеется, вирусы ВИЧ в качестве таких генно-терапевтических векторов пока никто использовать не собирается, а вот другие ретровирусы в лабораторных условиях уже с 80-х годов вполне успешно доносят нужные гены до соответствующих клеток-мишеней. Правда, и у столь умелых помощников, как ретровирусы, есть свои недостатки. Например, они не способны встраивать свело ДНК в неделящиеся клетки, а следовательно, нервные или мышечные клетки остаются пока недоступными для генной терапии, использующей ретровирусы в качестве векторов. Впрочем, бывают и подающие надежды исключения. Тот же спидоносный ВИЧ, например, вполне успешно атакует клетки мозга, а нейроны взрослого человека, как известно, не делятся. Следовательно, изучив в будущем причину такой способности, можно научить подобному трюку иные вирусы, которые уже используются в качестве генных носителей.

Молекулярно-генетическая «дрессировка» вирусов, способных работать в качестве генетических векторов, только начинается. В США такой вид терапии исследуется и практикуется менее 10 лет. Для разработки столь сложных новых методов лечения это ничтожный срок. И тем не менее определенные успехи уже налицо. Например, удается нащупать экспериментальные подходы, позволяющие принудить вирусы атаковать только определенные, нужные клетки.

Группа исследователей во главе с профессором педиатрии, директором программы генной терапии в Сан-Диего Теодором Фридманом сумела «выдрессировать» таким образом вирус, вызывающий у мышей рак крови – лейкемию. С поморью генно-инженерных методов белок оболочки этого вируса, ответственный за связывание с клетками мыши, был заменен на поверхностный белок вируса стоматита человека. Теперь «мышиный» вирус может атаковать эпителиальные клетки человека, способные акцептировать вирус герпеса. При этом точно известно, что для человека вирус мышиной лейкемии абсолютно безопасен, и, следовательно, он может быть использован в качестве вектора-носителя для доставки нужных генов при генной терапии.

Биологи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско присоединили к этому мышиному вирусу один из гормонов человека. В результате вирус стал садиться на человеческие клетки, у которых есть рецепторы к данному гормону. Действуя подобным образом, можно заставить любые вирусы-векторы работать в качестве своеобразных почтовых голубей, способных доносить свой миниатюрный и бесценный генетический груз точно к нужным клеткам тела.

Липоплексы Фелгнера

Вирусы, даже соответствующим образом прирученные и измененные, представляю гея для многих исследователей либо слишком ненадежными, либо просто опасными соратники в деле осуществления генно-терапевтических хитростей. Достаточно сказать, что встраивая свою ДНК в ядро клетки-хозяина, они могут случайным братом разрывать важные для функционирования клетки гены. К тому же, практически все вирусы распознает иммунная система пациента. Ясно, что атаки с ее стороны могут свести на нет все предварительные ухищрения молекулярных биологов, тщательно готовивших вирусно-генетическую «пилюлю». Не удивительно поэтому, что некоторые исследователи уже довольно давно пытаются вводить ДНК в клетки без помощи вирусов.

Еще в 50-х годах XX века Джон Холланд в Калифорнийском университете показал, что клетки могут поглощать ДНК, выделенную из вирусов и экспрессировать затем некоторые вирусные белки. Следовательно, такой трюк в принципе возможен. Единственное препятствие к совершенствованию подобной процедуры биологи видели в следующем. Молекула ДНК в растворе несет на себе отрицательный заряд. Внешние мембраны большинства клеток также заряжены отрицательно. Следовательно, по законам электростатики ДНК должна отталкиваться от клеточных мембран. Раз так, то для повышения проходимости ДНК через мембраны к этой макромолекуле надо пристегнуть положительно заряженный довесок. Исследователи так и стали поступать, добавляя к подготовленным для введения фрагментам ДНК положительно заряженные фосфат кальция или органический полимер декстран.

Результаты подобных ухищрений радовали, ДНК бодро лезла в клетки, и норой даже, к радости ученых, самостоятельно встраивалась в хромосомы клеток-мишеней. Таким образом, например, еще на заре разработки первых генно-терапевтических методик в клетки человека был введен ген тимидинкиназы, выделенный из вируса герпеса.

В 70-х годах XX века молекулярные биологи научились встраивать нужные гены в небольшие кольцевые молекулы ДНК, обнаруженные у бактерий – так называемые плазмиды. Эти колечки самой природой были устроены так, что могли очень легко присоединяться к основной нити ДНК бактерий или же внедряться в ДНК хромосом высших организмов. С разработкой плазмидной технологии дело введения нужных генов в культивируемые вне организма клетки высших животных и человека было поставлено на поток. Одним из пионеров применения подобных методик был Поль Берг из Стэнфордского университета. Совместно с Деметриосом Пападопулосом ему удавалось помещать плазмиды в сферические жировые оболочки – так называемые липосомы (греч. lipos – жир, soma – тело). При этом составляющие их липидные молекулы были практически такими же, как и в мембранах клеток. В результате липосомы могли сливаться с мембранами клеток-мишеней, вываливая внутрь свое плазмидное содержимое. Аналогичные методики введения генов в липосомной упаковке разрабатывал и Клод Николау из Гарвардской медицинской школы.

В принципе, ничего особо сложного в такой технологии не было. Дело в том, что липосомы образуются спонтанно в суспензии липидов, что еще в 60-е годы было показано Алеком Бенгхемом, работавшим в то время в Кембридже. Вы сами можете легко в этом убедиться, хорошенько встряхнув наполненную водой бутылку, которой до того было налито растительное масло. Конечно, образовавшиеся в воде капли жира не крошечные липосомы, но принцип их появления тот же. Объяснить этот феномен несложно. Молекулы липидов похожи на змей о двух хвостах – они состоят из несущей заряд головки и двух незаряженных длинных углеродных цепочек. Головки гидрофильны – то есть смачивают водой, а хвосты гидрофобны – отталкивают от себя воду. Именно поэтому в водных растворах молекулы жира образуют капли, стенки которых составлены из двух слоев липидов, обращенных друг к другу гидрофобными хвостами (а куда их еще девать?). Полю Бергу было достаточно поместить в водный раствор липиды, из которых состоят мембраны клеток, добавив нужные отрезки ДНК, затем хорошенько потрясти (не вручную, конечно) получившуюся смесь, и липосомы с ДНК-овой начинкой появлялись сами собой!

У новой методики был только один недостаток – липосомы оказывались слишком маленькими для крупных плазмид. Размер липидных миникапель колеблется от 1/10 до 1/25 микрона, в то время как большие плазмиды достигают в длину двух микрон. Устранить это препятствие решился Филип Фелгнер, работавший в Сан Диего (Калифорния). Он создал модифицированные липиды, несущие на своем гидрофильной головке положительный заряд. В результате полученные молекулы легко взаимодействовали с отрицательно заряженными молекулами ДНК, одевая их в своеобразную липидную шубку. Более того, обволакиваемые жирком ДНК спонтанно соединялись при этом в группы, которые, в конце концов, оказывались внутри мембраноподобной оболочки. В результате возникали образования несколько более сложные, чем липосомы. Фелгнер назвал свое детище липоплексами и, со свойственным американцам практицизмом, наладил коммерческое производство модифицированных липидов.

Дело того стоило, поскольку именно с помощью липоплексов Фелгнера в клетки опухолей человека удалось ввести ген HLA-B7, который кодирует белок, помогающий иммунной системе распознавать раковые клетки с такой меткой и уничтожать их. Подобная процедура была произведена на 60 пациентах со злокачественными меланомами (рак кожи), и в трети случаев происходило уменьшение и даже рассасывание опухолей! Положительные эффекты липоплексных инъекций ДНК с геном HLA-B7 ожидаются также в случае неоперабельных раковых опухолей кишечника, почек и молочных желез. В виде аэрозолей липоплексы с «терапевтической» ДНК можно также вводить непосредственно в легкие в случае врожденных фиброзных заболеваний.

Следующий шаг, который предполагает предпринять Филип Фелгнер и его коллеги, – присоединить к поверхности его любимых липоплексов белки, способные специфически связываться с метками на поверхности определенных клеток. Если такой прием удастся, липоплексы начнут напоминать вирусы, которые поражают только определенные клетки-мишени.