Текст книги "Читая между строк ДНК. Второй код нашей жизни, или Книга, которую нужно прочитать всем"
Автор книги: Петер Шпорк
сообщить о нарушении
Текущая страница: 5 (всего у книги 18 страниц)
Конраду Уоддингтону мы обязаны не только метафорой эпигенетического ландшафта. В 1942 году он стал, как принято считать, крестным отцом понятия «эпигенетика». Слово «эпигенотип» он впервые употребил уже в 1939-м – в своем «Введении в современную генетику». Так или иначе, британский ученый не изобрел совершенно новое слово, он составил его из двух уже существовавших терминов «генетика» и «эпигенез».
Идея эпигенеза была известна уже в Древней Греции. По этой теории, любой организм развивается из крошечной единицы первичной материи, зачатой родителями. Немецкий натуралист Иоганн Фридрих Блуменбах (1752–1840), один из учителей Александра фон Гумбольдта, был известным приверженцем этой теории. Как мы сегодня знаем, в основе своей она верна. Однако это учение не сразу вытеснило господствовавший тогда преформизм, который, оглядываясь назад, придется признать довольно абсурдным. Преформисты верили, что организм как целое уже содержится либо в яйцеклетке матери, либо в сперматозоиде отца – только он крошечного размера. Ему остается развиться и увеличиться в размерах.
Блуменбах называл эпигенез также «эпигенетической моделью». Разумеется, Уоддингтон не случайно опирался именно на это понятие. В начале XX века ученые уже гораздо лучше представляли себе физиологические процессы, управляющие физическими и психическими функциями живого существа. Они знали о клеточных ядрах, хромосомах, генах и об основных механизмах наследования. Немецкий биолог Ханс Шпеман (1869–1941) даже выдвинул тезис о том, что в процессе биологического развития клетки дезактивируют все больше носителей информации и таким образом все больше дифференцируются. Однако еще не было известно, как выглядят гены и что у них есть специальные переключатели.
Вплоть до 1980-х годов ученые совершенно в духе Уоддингтона понимали под эпигенетикой прежде всего те процессы, которые оказывают влияние на геном и превращают оплодотворенную яйцеклетку во взрослый организм. Они изучали факторы, сообщающие клетке, откуда она вышла и к чему должна прийти. Сегодня этот термин понимается шире: эпигенетика занимается всеми изменениями функции гена, не явившимися следствием изменений в последовательности ДНК, но передающимися по наследству дочерним клеткам.
Впрочем, руководящая идея о существовании еще одного носителя информации помимо генов, некоего второго кода, – куда старше, чем теория Уоддингтона. Гамбургский биолог Эмиль Хайц в 1928 году обнаружил у мохообразных гетерохроматин – одну из важнейших эпигенетических структур, способную отключать целые отрезки ДНК. В последующие годы он размышлял над возможной целью существования уплотненных отрезков наследственного вещества, структуру которых (нить ДНК и белковый барабан) он еще не мог наблюдать из-за ограниченных технических возможностей. Уже в 1932 году он писал: «Принцип работы генов, вероятно, напрямую зависит от структуры субстрата, в который он вложен».
На эту цитату мое внимание обратил один из самых известных немецких эпигенетиков – Гюнтер Ройтер из Университета Галле. Он подчеркнул, что современные ученые вряд ли смогли бы точнее описать искусство упаковки гистонов, чем это сделал Хайц.
Итак, эпигенетика начинается с изучения процессов, способствующих развитию многоклеточного организма из оплодотворенной яйцеклетки. И для этого есть веские основания. Ибо, как утверждает эссенский генетик Бернхард Хорстхемке, «с момента создания первого многоклеточного существа – и не позднее – природе понадобились эпигенетические системы наследования. Если быть совсем точным, это случилось уже после появления первых одноклеточных, которые должны меняться в течение всей жизни».
Например, двуполые одноклеточные дрожжевые грибки должны изменить свой второй код, чтобы превратиться в мужскую или женскую клетку, прежде чем они смогут размножаться, соединяясь с другими особями. В конечном счете именно изобретение второго кода повлекло за собой появление высокоорганизованных форм жизни.
Вероятно, начало этому процессу положила борьба некоторых бактерий против враждебных вирусов-агрессоров. Последние стремились ввести свой собственный геном в ДНК бактерий. Но те обнаружили его, поскольку модель метилирования ДНК была необычной, так объясняет генетик Йорн Вальтер из Саарбрюккена. «Затем бактерии, вероятно, научились управлять некоторыми функциями через метилирование ДНК и целенаправленно отключать чужие гены, которые они не могли уничтожить», – добавляет ученый.
Впоследствии эволюция делала эпигенетические механизмы все более многослойными. Возникли различные формы гистоновой модификации и РНК-интерференция. «Чем сложнее становились живые существа, тем больше появлялось эпигенетических уровней регуляции», – рассказывает Вальтер. Однако за этот прогресс живым существам пришлось расплачиваться определенными рисками. «Чем более дифференцированную регуляцию осуществляют клетки, тем больше ошибок они могут сделать, – объясняет генетик. – А вследствие этого возрастает вероятность развития таких болезней, как, например, рак».
Эпигенетические манипуляторыМуравьи-листорезы относятся к самым сильным животным на Земле. Они могут перемещать вес, в двенадцать раз превышающий их собственный. Но это не единственный их рекорд: в гнездах этого трудолюбивого племени живут от пяти до восьми миллионов рабочих особей. Подземная часть гнезда огромна, в ней больше тысячи камер, которые могут быть величиной с кулак или даже с футбольный мяч. В Бразилии для сооружения одного такого гнезда насекомые вынули сорок тонн грунта. Как пишет всемирно известный специалист по муравьям, немец Берт Хелльдоблер из Аризонского университета (США), это «приблизительно миллиард единиц муравьиного груза, каждая весом в четыре-пять раз больше, чем сам рабочий муравей. Порции земли транспортировались наверх, в пересчете на человеческий масштаб – с глубины более одного километра».
Своим именем муравьи-листорезы обязаны примечательному свойству: сильными острыми жвалами они отрезают большие куски листьев с деревьев в своей округе и стаскивают их под землю. Там они пережевывают растительный материал и выращивают на этой массе грибы, нити которых пронизывают по пережеванной листовой массе подобно плесневому грибку. Этими нитями питается вся семья. Ежедневно она съедает столько же мицелия, сколько взрослая корова – травы. Одна муравьиная семья может за ночь объесть листву с целого дерева.
Такими невероятными достижениями муравьи-листорезы не в последнюю очередь обязаны своему очень изменчивому второму коду. Именно он обеспечивает проживание в одном гнезде большого количества разных, высокоспециализированных рабочих особей. Они сгруппированы в так называемые касты, сильно отличающиеся друг от друга, – вместе же образуют единый суперорганизм. «Кастовая система муравьев-листорезов – одна из самых сложных среди общественных насекомых», – утверждает Хелльдоблер.
Самые крупные особи – солдаты. У них широкая голова, они достигают шестнадцати миллиметров в длину и охраняют гнездо. Более мелкие муравьи срезают листья и приносят их ко входам в подземное царство. Там они их бросают, а еще более мелкие собратья размельчают добычу и переносят к грибницам. Тут наступает очередь еще более мелкой касты, представители которой пережевывают кусочки листьев, формируют из массы шарики и укладывают их слоями в грибницы. А уж там хлопочут два самых мелких типа рабочих особей. Одни распределяют грибные нити на новые, еще не засеянные шарики, а самые крошечные ухаживают за грибами, подобно садовникам, и поддерживают их чистоту.
Солдаты весят в триста раз больше, чем миниатюрные садовники. Всего есть минимум шесть физически отличающихся друг от друга каст рабочих муравьев. И тем не менее все они – дети одной муравьиной матки и как минимум «единоутробные» братья и сестры. (Прежде чем основать семью, муравьиная мать спаривалась с несколькими самцами и на протяжении всей жизни она сохранит запас их сперматозоидов.) Поэтому, без сомнения, окружающая среда часто определяет, в какую особь разовьется личинка.
Правда, биологи до сих пор не знают, какой именно сигнал перепрограммирует эпигеном юных муравьев. Конечно, питание могло бы играть определенную роль, как это происходит в развитии пчелиной матки, считают некоторые специалисты, например Уильям Хьюз из Лидского университета (Великобритания). Он ставит также на пахучие вещества, которые выделяются взрослыми муравьями или маткой. Даже температура и влажность воздуха в том месте гнезда, где развивается личинка, могут стать решающими факторами. Во всяком случае, в их пользу говорит следующее: мирмекологи наблюдали, как рабочие муравьи переносили личинок внутри гнезда и укладывали в местах с разным микроклиматом.
Тот факт, что насекомые в принципе способны влиять на развитие своего потомства путем целенаправленного изменения температуры, установили биологи из группы Клаудии Гро и Вольфганга Рёсслера из Вюрцбургского университета. Они выяснили, что мозг медоносных пчел развивается по-разному в зависимости от того, при какой температуре они прожили стадию куколки. «Создавая разные температурные режимы вокруг куколок, пчелы-няньки определяют последующее поведение потомства», – утверждает Рёсслер. Между прочим, для большего или меньшего подогрева своего улья пчелы используют мускулатуру крыльев. При сильном дрожании мышцы выделяют тепло.
Как говорит Рёсслер, у медоносных пчел, в отличие от муравьев, нет выраженной кастовой системы. Но взрослые особи покидают улей с разной частотой, некоторые не делают этого никогда. «Совершенно очевидно, что эти различия играют очень большую роль в социальной системе пчел», – считает исследователь. Скорее всего, они тоже эпигенетически обусловлены, поскольку развитие мозга, в свою очередь, управляется программами активизации генов соответствующих клеток.
Муравьи и пчелы со своими восприимчивыми эпигеномами находятся в прекрасной компании: у многих рептилий, например, температура среды, окружающей яйцо в критический период развития, определяет будущий пол особи. У этих животных нет X– или Y-хромосом, так что их роль берет на себя по-разному запрограммированный эпигеном. Поэтому крокодилы, высиженные при 28–32 градусах, становятся самками, а их собратья, на которых воздействовала температура от 31 до 34 градусов, – самцами.
А вот судьба особей пустынной саранчи зависит не от температуры, а от плотности популяции: если эти травянисто-зеленые насекомые, обычно не живущие в сообществе, размножаются настолько, что постоянно натыкаются друг на друга, они приобретают черно-коричневый цвет и сбиваются в огромные колонии. «Черно-коричневые» начисто объедают целые поля и наносят такой колоссальный ущерб, что упоминаются даже в Библии как одна из казней египетских. Раньше эти две формы с абсолютно отличными эпигеномами биологи даже причисляли к разным видам.
Кастовая система. Длина разных типов рабочих особей муравьев-листорезов колеблется от 2 до 16 миллиметров. К какой касте будет принадлежать в будущем личинка, зависит от внешних факторов.
Майкл Энсти из Оксфордского университета недавно обнаружил, что эти насекомые начинают усиленно синтезировать нейромедиатор серотонин, когда не могут избежать соприкосновения с сородичами. Благодаря этому изменяется программирование их генома. Нейромедиатор меняет не только окраску с зеленой на коричневую, но и характер – одиночки становятся стадными насекомыми.
Каждый организм неизбежно подвергается воздействию тысяч различных факторов окружающей среды. И живые существа развили самые разнообразные системы обработки этих сигналов. Для реакции на внезапные события у них есть органы чувств и рефлекторная дуга. Иные факторы окружающей среды воздействуют на организм постоянно в течение лет и десятилетий. В таком случае наиболее адекватна эпигенетическая реакция. Например, если человек живет в засушливый период, идеальный механизм приспособления – перепрограммирование клеток его гормональной системы, чтобы обмен веществ мог долгое время обходиться малым притоком энергии.
Один пример из жизни водяной блохи (дафнии) показывает, как хорошо работает такая модель: как только в воде скапливается слишком много личинок определенного вида мух, основных биологических врагов дафний, у крошечных рачков формируется защитный двустворчатый панцирь (карапакс). Он помогает спастись от личинок. Однако рост панциря поглощает много энергии, и на другие функции ее не хватает.
Живут ли рачки в панцире или без него, зависит в конечном счете от того, какая из двух стратегий создает преимущества в тот или иной момент. А это клетки водяной блохи «понимают» по конкретному сигналу из окружающей среды: если в воде содержится большое количество определенного химического вещества, выделяемого их врагами, они переключаются на формирование панциря; если содержание этого вещества уменьшается, они переключаются обратно, и опять появляется больше водяных блох без карапакса. При небольшом количестве врагов формирование панциря – напрасная трата энергии, при большом – спасительная стратегия.
Людьми окружающая среда тоже управляет, и в гораздо б о льшей мере, чем предполагается. «Через эпигенетику на наши гены влияет практически все: еда, поведение, яды, стресс, возможно, даже климатические изменения», – считает Йорн Вальтер. Через гормональную и нервную системы внешние факторы воздействуют на нашу физиологию, влияя даже на обмен веществ в отдельной клетке. Каждый из этих факторов способен управлять эпигеномом, а следовательно, может со временем изменять нас.
Эпигенетикам уже давно известно, что людей формируют многие процессы, аналогичные тем, что происходят у пчел, муравьев, рептилий или водяных блох. Нам, правда, не нужен панцирь для защиты от личинок мух, и у нас нет чересчур строгой биоморфологической кастовой системы. Но наш мозг, например, может по-разному реагировать на индивидуальный опыт, так или иначе активируя некоторые гены, что в конечном счете меняет наши характер и социальное поведение. Само собой разумеется, что обмен веществ, рост или вес также испытывают влияние эпигенома.
Поэтому бостонский специалист по стволовым клеткам Рудольф Йениш утрирует слова Вальтера. «Сегодняшний обед неизбежно повлиял на ваш геном, мы только не знаем пока, как именно», – говорит он. Обнаружить это самое «как» – иными словами, узнать главные эпигенетические операторы – одна из центральных задач ученых в ближайшем будущем. Попутно они обнаружат много новых способов, как именно мы можем воздействовать на генную активность определенных клеток в интересах собственного здоровья.
До эпигенетической революции господствовало представление, будто такие внешние факторы, как недостаток любви, культура или питание, могут лишь одномоментно влиять на наше поведение, психику или гормональную систему. Прекращаются сигналы – прекращается и их воздействие. Теперь взгляды изменились: клетки обладают памятью, которая благодаря продолжительным изменениям эпигенома хранит различные ответы на импульсы из окружающей среды.
Поначалу многим генетикам трудно было признать это. С 2002 по 2008 год Йорн Вальтер совместно с Бернхардом Хорстхемке руководили специальной программой по эпигенетике в Немецком научно-исследовательском обществе. «Оглядываясь назад, я вижу один из важнейших результатов – благодаря престижу Немецкого научно-исследовательского общества эпигенетика как исследовательская область приобрела большую значимость», – резюмирует Вальтер. За этим последовал одновременный запуск нескольких новых исследовательских программ, аналогичные проекты начали и другие страны.
Эпигенетикам пришлось нелегко. Еще десять лет назад большинство ученых посмеивались над ними. «В воздухе постоянно витал упрек, что мы занимаемся не совсем серьезной наукой, – вспоминает Вальтер. – Нас принимали за чокнутых с эзотерическим налетом». Господство генов в клеточном ядре было догмой – ложной, как стало ясно теперь.
У профессора психосоматики Иоахима Бауэра был аналогичный опыт. «Мою книгу „Память тела“ долго обвиняли в несерьезности из-за утверждения, что образ жизни оставляет отпечаток на геноме», – признается ученый.
Однако это не помешало успеху книги, впервые вышедшей в 2002 году, а ее увлекательное содержание уже тогда было абсолютно верным.
Биология судьбыПочему от рака умирают люди, которые регулярно занимались спортом, никогда не курили и всю жизнь придерживались здорового питания? Почему одни уже в семьдесят лет страдают болезнью Альцгеймера, а другие встречают свой столетний юбилей в здравом уме и трезвой памяти? Что заставляет некоторых неуклонно толстеть и даже заболевать диабетом, хотя они едят не намного больше прочих – стройных и гибких?
Наша конституция, здоровье, обмен веществ или состояние нервной системы не могут произвольно приобретать иные свойства. Многое закреплено наследственностью. Существуют, например, так называемые раковые гены – если они патологически изменены, повышается вероятность развития злокачественной опухоли. Самый известный из них – ген рака молочной железы BRCA1. Если закодированный им белок функционирует неправильно, переродившиеся клетки сами по себе не отмирают. Это повышает риск рака груди, а также рака яичников, кишечника или простаты.
Есть также разновидности генов, из-за которых люди становятся настоящими обжорами. Кажется, они поправляются при одном взгляде на еду, в то время как их спутницы, например, остаются худыми, употребляя в пищу то же самое. Вероятно, эти люди унаследовали разные версии гена INSIG2. Он содержит «монтажную схему» белка, регулирующего жировой обмен и, таким образом, определяющего, насколько эффективно организм превращает пищу в энергию.
Некоторые люди часто перекусывают и едят много сладостей или не наедаются в нужный момент, что потом заставляет их употреблять слишком много пищи. Причиной, как выяснили в 2008 году американские исследователи из команды невролога Эрика Стайса, тоже могут быть гены. Тот, кому достался определенный вариант гена, отвечающего за специальный медиаторный рецептор мозга, съев шоколадный батончик, чувствует удовлетворение не так быстро, как другие, и берет второй. У таких людей хуже работает медиатор дофамин. С помощью именно этого вещества мозг вознаграждает человека, транслируя приятные ощущения.
Череду подобных примеров можно продолжать бесконечно. Правда, болезней или расстройств, за которые отвечает исключительно измененный ген, немного. Все это редкие заболевания. Напротив, массовые болезни – инфекционные пока исключим – возникают вследствие множества причин. Должно сойтись много факторов, чтобы человек заболел раком, болезнью Альцгеймера, ожирением, диабетом или инфарктом миокарда. Роль генов в этом сильно преувеличивается. Например, далеко не у каждой женщины с раком молочной железы обнаруживается мутация гена BRCA1; по оценке разных исследований подобные изменения встречаются у одной из двадцати или двенадцати пациенток. И даже человек, унаследовавший измененный ген, заболевает не всегда. Носителям такого гена врачи рекомендуют всего лишь более интенсивную программу ранней диагностики.
В предрасположенности к полноте гены виноваты тоже лишь отчасти. Вот что говорит венский генетик Маркус Хенгстшлэгер об упомянутом выше INSIG2: «Носители этой разновидности гена страдают от избыточного веса максимум на тридцать процентов чаще, чем другие». Остальные семьдесят процентов приходятся на другие гены и внешние факторы – качество сна, питание, употребление алкоголя, физическую активность, продолжительный прием лекарств, предшествующие болезни и так далее.
Благодаря эпигенетике внешним воздействиям снова стали придавать значение. «Известно, что такие типичные старческие недуги, как болезни Альцгеймера и Паркинсона или рак, развиваются не только благодаря генетической составляющей, но и, скорее всего, из-за влияния окружающей среды», – считает Рудольф Йениш из Бостона. Большую роль играет, например, питание. «То, что мы едим в течение жизни, может изменить эпигенетические системы, – добавляет ученый, – в этом мы убедились, в частности, на примере рака». Так, влияние питания на риск развития рака кишечника уже доказано «абсолютно достоверными данными».
Вопреки тому, что провозглашали научные авторитеты в 1990-е годы, биология судьбы – явно нечто большее, чем чистая генетика. Она прежде всего связана с влиянием образа жизни и окружающей среды на тело и психику. А благодаря второму коду мы знаем, что берет на себя работу посредника – эпигеномы наших клеток.
Бесчисленные исследования доказывают, как полезно есть меньше животных жиров, много рыбы и вдоволь свежих фруктов и овощей, а также несколько раз в неделю продолжительное время двигаться и высыпаться. Никаких сомнений – здоровый образ жизни поможет нам изменить свою биологическую судьбу.
Впрочем, власть второго кода простирается еще дальше. Эпигенетические переключатели могут обезвреживать мутировавшие гены. С одной стороны, этим они снижают до обычного уровня риск таких заболеваний, как рак или сердечная недостаточность, а с другой – иногда наносят вред, выключая те гены, активность которых защищает наши клетки от разрушения и перерождения. Тем не менее поставленные в начале этой главы вопросы пока остаются без ответа. Почему часто получается так, что люди тяжело болеют, хотя следуют всем рекомендациям современной медицины касательно здорового образа жизни? Наряду с генетикой решающую роль здесь играет эпигенетика. Большинство программ активации генов блокируется уже в утробе матери или в первые годы после рождения. Как у всех прочих живых организмов, подготовка к последующей жизни начинается у нас заблаговременно.
Самые первые эпигенетические решения наших клеток запускают программу биологического развития нормального человека. Но все последующие уже имеют целью как можно лучше приспособить нас к специфическим условиям окружающей среды. Они меняют нашу психологию так, чтобы та была как можно лучше адаптирована к предстоящей, по возможности долгой, жизни. Очевидно, пути развития, проложенные эпигеномом на ранней стадии, в большинстве своем гораздо устойчивей, чем позднейшие изменения. Долины эпигенетического ландшафта со временем только углубляются.
Это означает, что в преклонных годах на наше здоровье порой гораздо сильнее влияет рацион нашей матери в период беременности, чем пища в текущий момент жизни. А смесь сигнальных веществ, поступавших в наш мозг за несколько месяцев до рождения и уже после нашего появления на свет, часто определяет личность сильнее, чем воспитание, которое мы получаем в течение многих последующих лет.
Как поясняет базельский молекулярный биолог Ренато Паро, прямая цель эпигеномов – сразу предельно качественно и надолго «заморозить» реакции на окружающую среду. «Природа сформировала эпигенетическую систему с определенной целью: она гарантирует, что решения, однажды принятые в процессе развития, сохранятся как можно дольше», – считает ученый.
Из этого не следует, что уделять внимание здоровому образу жизни не стоит. Напротив, для некоторых он особенно важен – тем, кто унаследовал как генетическую, так и эпигенетическую предрасположенность к какому-либо заболеванию, необходимо предпринимать очень большие усилия, чтобы правильно перепрограммировать свой геном. Попасть в долину здоровья и долголетия на своем эпигенетическом ландшафте шарик таких людей сможет, лишь преодолев очень высокие хребты.
То, что эпигенетическая предрасположенность достаточно часто формируется уже в колыбели, хотя и не наследуется, особенно наглядно демонстрируют новейшие результаты исследований группы под руководством психобиолога Дирка Хельхаммера из Трирского университета. Как говорит Хельхаммер, организм и психика людей по-разному реагируют на чрезвычайные нагрузки. В результате обследования 1200 человек выяснилось, что «приблизительно на семьдесят процентов степень чувствительности закрепляется в эпигенетической модели мозга и гормональной системы незадолго до рождения и в течение нескольких месяцев после появления на свет».
Загадочное заболевание фибромиалгия, например, поражает преимущественно женщин. Трирские исследователи обнаружили, что большинство из них были рождены преждевременно. «Вероятно, их матери в последнем триместре беременности пережили слишком сильный стресс», – объясняет психобиолог. Во-первых, он спровоцировал преждевременные роды. Во-вторых, из-за него в кровь плода попало слишком много материнского стрессового гормона кортизола. А собственные синтезирующие кортизол клетки в коре надпочечников предположительно были перепрограммированы эпигеномом таким образом, чтобы синтезировать сравнительно небольшое количество гормона.
Пока не возникнет чрезвычайной нагрузки, эта особенность, скорее всего, никак не скажется в последующей жизни. Вероятно, в процессе эволюции – много миллионов лет назад – подобная реакция эпигенома показала себя как вполне целесообразная адаптация к богатой стрессом среде. Однако для современного человека, предполагает Хельхаммер, это иногда чревато серьезными последствиями.
Вероятно, в ситуации экстремального физического или душевного напряжения – например, в результате смерти сестры от рака, во время ухода за супругом, страдающим болезнью Альцгеймера, из-за своей собственной серьезной болезни, тяжелой аварии и тому подобного – у этих людей защитная функция кортизола не включается на полную мощность. Наряду с другими заболеваниями это может стать толчком к развитию фибромиалгии. «Мужчины страдают от этого реже, потому что, вероятно, плод мужского пола получает меньше материнского кортизола», – считает Хельхаммер.
Так что для дальнейшей жизни весьма желательно, чтобы наши клетки как можно раньше убедились в том, что попали в благоприятную среду.
