Текст книги "Читая между строк ДНК. Второй код нашей жизни, или Книга, которую нужно прочитать всем"
Автор книги: Петер Шпорк
сообщить о нарушении
Текущая страница: 15 (всего у книги 18 страниц)
«В конце концов, гены – всего лишь марионетки в руках ферментов, которые могут включать и отключать их», – сказал еще в 2002 году в интервью «Шпигелю» Гуннар Коти, шведский специалист в области социальной медицины. Через ферменты факторы окружающей среды изменяют наследственный материал. «Эти изменения также могут передаваться затем по наследству», – добавил Коти. Причем он однозначно относил это к человеку, что в то время было еще очень смело.
Однако Гуннар Коти мог предъявить две работы, привлекшие внимание мировой общественности, которые он незадолго до этого опубликовал в соавторстве со своим коллегой Ларсом Олафом Бюгреном. В основу исследования были положены данные о 239 жителях небольшого городка Эверкаликс на севере Швеции. Эти люди родились в 1890, 1905 или 1920 годах, и о них сохранилась подробная медицинская документация. В дополнение к этому ученые установили даты рождения родителей, бабушек и дедушек испытуемых.
Поскольку имелись также документы о размерах урожая в этой местности в XVIII и XIX веках, после кропотливой розыскной работы Коти и Бюгрен весьма точно установили, насколько хорошо или плохо питались жители Эверкаликса в определенные периоды своей жизни. И получили потрясающий результат: если отцы и дедушки мужского населения в период, предшествующий наступлению половой зрелости (то есть когда им было около десяти лет), питались особенно хорошо, их дети и внуки жили меньше и страдали диабетом или инфарктом миокарда чаще, чем обычные жители городка.
Если же, напротив, отцам и дедушкам в возрасте около десяти лет приходилось довольствоваться скудной едой из-за бедного урожая, их потомки мужского пола достигали преклонного возраста, а также реже и позже заболевали старческими недугами. Само собой возникает подозрение, что мы можем передавать по наследству своим детям и внукам эпигенетические программы продления жизни, о которых шла речь в пятой главе. Вероятно, при определенных обстоятельствах потомкам могут передаваться также и негативные последствия «переедания».
Особое значение препубертатного периода и решающая роль предков мужского пола прекрасно вписываются в общую картину. Именно в этот период созревают мужские половые клетки. Очевидно, их второй код в этой фазе особенно восприимчив к информации, поступающей из окружающей среды. Эти данные он затем передает потомкам через переключатели на геноме.
Попутно эта теория объясняет, почему влияние матерей и бабушек из Эверкаликса было значительно слабее. Женские половые клетки созревают большей частью уже в стадии плода и в период сразу после рождения. Это согласуется также с результатами Ламбера Люмэ по нидерландской голодной зиме. Там с недостаточным весом рождались как раз дети, голодавшие в стадии плода. В их случае эпигенетическая программа передавалась, вероятно, по материнской линии, то есть через яйцеклетки. Похоже, отрицательное влияние голода из-за его экстремального характера сказалось на них иначе, чем на жителях Эверкаликса. Убедительно также и то, что младенцы, родившиеся с недостаточным весом, когда голод уже закончился, слишком быстро поправлялись, что приводило к ожирению.
Очень четко резюмировал эти данные британский эпидемиолог и генетик Маркус Пембри из Университетского колледжа (Лондон). Решающий фактор передачи эпигенетической информации следующим поколениям – фаза жизни, в которую она была запрограммирована. «Если голод или время избыточного питания случаются в фазе формирования половых клеток, условия внешней среды влияют также на детей и внуков», – говорит он. Поскольку в то время, когда образуются яйцеклетки или клетки, вырабатывающие сперму, эпигеном может собирать информацию из окружающей среды и транслировать следующему поколению.
Если теория подтвердится, родителям придется особенно тщательно следить за тем, чтобы их дети мужского пола в препубертатный период активно двигались, ели много фруктов и овощей и не набирали лишний вес. Эта фаза характерна тем, что мальчики, перед тем как вступить в период полового созревания, год-два почти не растут. У детей женского пола, напротив, именно внутриутробный период и время сразу после рождения представляются самыми значимыми для наследования компонентов второго кода.
Несмотря на пока еще скудные данные, Маркус Пембри абсолютно уверен, что механизм эпигенетического наследования существует также у человека. По его мнению, это совершенная стратегия адаптации к окружающей среде, которую в ходе эволюции должны были выработать практически все организмы. «Когда новорожденный появляется на свет, его обмен веществ уже приспособлен к условиям жизни предков», – поясняет ученый. Благодаря эпигенетическому наследованию – если оно все-таки существует – второй код хранит информацию, не только усвоенную в период собственного эмбрионального и фетального развития, но и восходящую к прародительскому поколению.
Курение вредит вашему незачатому ребенку!«Пришло время серьезно отнестись к эпигенетическому наследованию», – так прокомментировал британский ученый Маркус Пембри работу своих шведских коллег сразу после публикаций 2002 года, а четыре года спустя сам предоставил еще одно доказательство. Он проанализировал данные большого опроса, в котором принимали участие отцы почти 14 тысяч детей, появившихся на свет в трех районах Великобритании в течение 20 месяцев. Одновременно было зафиксировано состояние здоровья детей после рождения и в возрасте девяти лет.
Вот один из вопросов: «Вы когда-нибудь курили?» Почти половина ответила утвердительно; большинство отцов начали курить в 16 лет. Небольшая группа из 116 мужчин пристрастились к курению уже в десятилетнем возрасте. Маркус Пембри и его коллеги пытались выяснить, не оказало ли раннее курение влияние на детей, хотя они были зачаты много позже – спустя несколько лет или даже десятилетий.
Эффект действительно обнаружился. Во всяком случае, у сыновей он выдержал испытание точной статистической проверкой, которая учитывала другие возможные факторы воздействия: если отцы курили уже в возрасте десяти лет или ранее, их девятилетние дети были в среднем толще, чем дети отцов, начавших курить лишь в одиннадцать или двенадцать лет. И даже дети последних были, в свою очередь, несколько толще мальчиков, отцы которых попали в никотиновую зависимость еще позже.
Эти данные согласуются с результатами из Эверкаликса и еще раз подтверждают, что мы с высокой степенью вероятности наследуем эпигенетические программы. Маркус Пембри считает, что условия жизни, в которых находились мужчины в возрасте десяти лет, определенно повлияли на обмен веществ их детей через эпигеномы половых клеток.
Так что в качестве предупреждения на сигаретных пачках следовало бы печатать следующее: «Курение может навредить здоровью детей, которых вы когда-нибудь произведете на свет!» Конечно, курильщики вредят прежде всего самим себе. Никотин и смолы вызывают тяжелые соматические и генетические нарушения. Последствия для следующего поколения, фиксируемые чисто статистическими методами, по сравнению с этим скорее второстепенны. Тем не менее ответственность курильщиков растет.
Итак, влияние образа жизни на второй код наших клеток, по всей вероятности, формирует программы активации генов также у всех наших потомков. Причем зафиксированные до сих пор наблюдения представляют собой лишь вершину гигантского айсберга, поскольку большая часть последствий от унаследованных адаптаций наших клеток, вероятно, не столь важна или не так хорошо распознается, как уже обнаруженная.
Ввиду этих новых данных мы должны внимательней отнестись к образу жизни своих детей. Нужно следить, чтобы начиная с внутриутробного и до пубертатного периода они вели здоровый образ жизни без излишеств, а также не подвергались воздействию каких бы то ни было ядовитых веществ. В этом случае мы проявляем заботу не только об их здоровье, но также о благополучии их потомков, то есть наших внуков и правнуков.
Разумеется, для стопроцентного подтверждения этого тезиса необходимо провести еще несколько обширных надежных обследований с участием людей. Но эпигенетики во всем мире не жалеют усилий для прояснения этого ключевого вопроса. Одно недавнее исследование на Тайване показало, например, что повлиять на эпигеномы половых клеток могут не только никотин и неправильное питание, но и жевание бетеля – смеси, включающей семена арековой пальмы.
Плоды арековой пальмы, которые жители Азии любят использовать в качестве возбуждающего средства, содержат большой набор биоактивных ингредиентов, например ареколин, оказывающий стимулирующее действие. По меньшей мере один из них, с большой вероятностью, влияет на эпигенетические переключатели в половых клетках. Если родители в молодом возрасте регулярно жевали бетель, у их детей может рано развиться метаболический синдром.
Симптомы этого заболевания в относительно короткое время развивались у мышей, которых исследователи кормили плодами арековой пальмы. Более того, самцы, шесть дней поедавшие бетель, в течение последующих четырех недель спаривались и порождали потомство с повышенным риском развития метаболического синдрома, несмотря на то что детеныши за всю последующую жизнь ни разу не ели плодов арековой пальмы. Этот эффект наблюдался у трех поколений.
Ошибка Дарвина – возвращение Ламарка?Тезис о транспоколенческой – то есть преодолевающей границы поколений – эпигенетике поражает самую сердцевину биологии. Поскольку пробуждает подозрение, что идеи Жана Батиста Ламарка, единственного противника великого Чарльза Дарвина, в какой-то мере верны. Ламарк утверждал, что живые существа могут целенаправленно приспосабливаться к окружающей среде и затем передавать приобретенные навыки по наследству. Самое известное, часто цитируемое и еще чаще высмеиваемое утверждение Ламарка касалось жирафов – мол, у них потому такая длинная шея, что они постоянно тянулись к самым верхним листьям на деревьях.
Возможная реабилитация французского ученого подоспела в самый неподходящий момент, ибо 2009 год объявлен годом Дарвина. Патриарху биологии и гениальному создателю эволюционной теории в этом году исполнилось 200 лет, а с момента первой публикации его революционной работы «Происхождение видов» прошло ровно 150 лет.
Эпигенетика покушается на один из центральных тезисов дарвиновской теории – целенаправленной эволюции а-ля Ламарк не существует. И это не очень вписывается в праздничную атмосферу. Непрерывное развитие видов есть не что иное, как результат многочисленных мельчайших и случайных изменений, благодаря которым некоторые особи получают преимущество в борьбе за ограниченные ресурсы окружающей среды или в защите от опасностей. Благодаря своему преимуществу эти особи в дальнейшем дают более многочисленное потомство, чем другие представители того же вида, так что признак в течение долгого времени закрепляется, а в предельном случае ведет к образованию новых видов.
Это верное основное положение Дарвина и по сей день находит все больше подтверждений и позволяет объяснить развитие жизни на Земле – от бактерии и червя до обезьяны и человека. Обоснование происхождения видов было незаурядным достижением британского ученого. И все современные псевдотеории – например, креационизм или разумный замысел, ставящие под сомнение это основополагающее биологическое открытие, не приводят сколько-нибудь веских научно подтвержденных данных. Они совершенно ненадежны и не выдерживают рациональной критики.
Гораздо больше внимания заслуживают аргументы группы исследователей, провокационно называющих себя неоламаркистами. Они утверждают, что Дарвин, как минимум, немного ошибался, а Ламарк был немного прав.
Разумеется, они не верят в теорию Ламарка о сознательном вытягивании шеи у жирафа. Но полагают, что эпигенетические коды иногда могут передаваться по наследству, а вместе с ними и целенаправленные, неслучайно приобретенные механизмы приспособления к окружающей среде.
Одна из самых горячих поборниц этих идей – израильский генетик и философ Ева Яблонка. Многие годы она собирает доказательства эпигенетического наследования и защищает тезис о том, что второй код оказывает непосредственное влияние на эволюцию. Разумеется, это выходит далеко за рамки того простого факта, что родители передают по наследству в том числе и эпигенетически закрепленные модели активации генов. Если Ева Яблонка права, придется допустить, что эпигенетическая информация может в долгосрочной перспективе изменять гены, а следовательно, и генетические «монтажные схемы» целого вида. Она сама так описывает эту дилемму: «Ученые готовы поверить в некое наследование по Ламарку, но противятся идее о существовании Ламарковой эволюции».
Эпигенетические модификации до сих пор считаются причиной сравнительно кратковременных, но резких изменений внутри одного вида, для которых не находится генетического объяснения ввиду невероятной скорости приспособления. Так, предположительно вследствие значительного улучшения питания голландцы в течение 150 лет превратились из самого низкорослого в самый высокий народ Европы. Но представляется невероятным, чтобы это изменение повлияло также на их ДНК – что, выражаясь словами Яблонки, и было бы «Ламарковой эволюцией». Скорее, модификации второго кода помогли им максимально эффективно использовать генетический потенциал наследственного материала.
Тем не менее базельский эпигенетик Ренато Паро намерен доказать, что эпигенетические механизмы приспособления в долговременной перспективе способствуют также изменениям самого генетического текста. В этом случае Ламарк в каком-то смысле был бы окончательно реабилитирован. «Мы хотим повторить эксперимент Уоддингтона пятидесятых годов и показать, что эпимутация создала базу для закрепления генетической мутации», – заявляет Ренато Паро. Конрад Уоддингтон, основатель эпигенетики и автор метафоры «эпигенетический ландшафт», на протяжении 20 лет подвергал мух воздействию эфира. Это привело к изменениям в строении насекомых. Некоторые перемены закрепились и постоянно передавались по наследству следующему поколению.
Сейчас Ренато Паро повторяет этот эксперимент. Но, в отличие от Уоддингтона, он может изучать последствия непрерывного трансгенетического воздействия также методами молекулярной биологии. В первую очередь он сосредоточил внимание на генах, которые настраивают биохимические реакции на длительный биологический стресс. Так он хочет доказать, что эпигенетика этих генов изменяется. Кроме того, он намерен показать, что экстремальные нагрузки в долгосрочной перспективе приводят к тому, что гены мухи, испытавшие эпигенетическое воздействие, также мутируют. Это стало бы первым неопровержимым доказательством влияния внешнего фактора на модификацию генома посредством изменений в эпигенетическом коде.
Импринтинг: борьба половВ то время как эволюционная биология по-прежнему отстаивает свою любимую догму, генетика еще с 1984 года наблюдает, как разрушается одна из ее основ – законы Менделя. Ровно 25 лет назад выяснилось, что они действуют не всегда. И виной тому снова эпигенетика.
Эта история началась в XIX веке. Тогда монах-августинец Грегор Мендель скрещивал сорта гороха с цветками разного цвета. На основании полученных результатов он сформулировал закономерности, в соответствии с которыми высшие организмы передают наследственную информацию своим потомкам. Это принесло ему звание «отца генетики» и заставило несколько поколений школьников, изучающих биологию, зубрить понятия «рецессивный» и «доминантный». В среднем от обоих родителей растения и животные наследуют по одному гену с одинаковой функцией. Если гены не идентичны, один из них, доминантный, подавляет другой, который называют рецессивным. Например, многочисленные «монтажные схемы» белков, которые обеспечивают темный цвет волос или кожи, в большинстве случаев доминируют над генами, отвечающими за более слабую пигментацию. При этом, по Менделю, совершенно безразлично, какой ген унаследован от матери, а какой – от отца.
Но вот наступил 1984 год, и генетики Дейвор Солтер и Азим Сурани в результате одинаковых опытов обнаружили, что отцовский и материнский геномы не могут просто так заменить друг друга. Они попытались создать эмбрионы мыши, у которых оба набора хромосом были взяты либо из двух яйцеклеток матери, либо из двух сперматозоидов отца. В обоих случаях эмбрионы оказались нежизнеспособны.
Если у зародышей были только материнские гены, то поначалу они развивались нормально, но плацента была слишком маленькой и не приносила им достаточного питания. Если гены были позаимствованы только у отцов, плацента чрезмерно разрасталась и у эмбрионов быстро развивались фатальные нарушения роста. Следовательно, чтобы быть жизнеспособным, млекопитающему нужен комплекс материнских и отцовских генов. Но, по Менделю, вообще безразлично, от кого унаследован геном – от матери или от отца.
Собственно говоря, генетики могли предвидеть такой результат, ведь при скрещивании близкородственных видов млекопитающих очень важно, кто отец, а кто – мать. Не случайно мул и лошак так отличаются друг от друга. В первом случае мать – лошадь, а отец – осел, во втором – наоборот. Еще более впечатляющий пример, который невозможно объяснить законами Менделя, – скрещивание льва и тигра. Если лев выступает в роли отца, детеныш достигает непомерных размеров – его вес может быть вдвое больше родительского, а длина превышать три метра. Если же, наоборот, львица выступает в роли матери, то потомство намного мельче.
«Даже если последовательности родительских ДНК полностью совпадают, у млекопитающих они не могут быть произвольно заменены друг на друга», – считает Рэнди Джертл. Активность некоторых генов, очевидно, зависит от того, чьи они – отцовские или материнские, а не от их доминантности или рецессивности.
За этим феноменом скрывается процесс, называемый геномным импринтингом. При этом даже в наших человеческих половых клетках эпигенетически отключаются некоторые специальные гены. Информация передается затем через яйцеклетки и сперматозоиды хромосомам наших детей. Поскольку мужчины и женщины отключают все же разные гены, то в норме дети наследуют активную и неактивную формы любого импринтированного гена.
Для того чтобы этот процесс мог столь же безупречно повториться и в следующем поколении, дети, формируя собственные половые клетки, стирают второй код своих родителей. Затем они устанавливают собственные эпигенетические переключатели, зависящие от пола. Это гарантирует, что мужчина, например, в своих сперматозоидах не установит на хромосомы, унаследованные от матери, дополнительно к материнским выключателям еще и отцовские. Таким образом мужчины превращают унаследованные от матери гены в активируемый по мужскому типу геном. По тому же образцу женщины преобразуют полученные от отцов эпигеномы в женскую форму.
Если где-то в этот процесс вкрадывается ошибка, что в природе происходит в одном случае из тысячи, в клетках нового поколения считываются дважды или не считываются совсем те гены, которые в норме должны считываться лишь однократно. Последствия могут быть более или менее тяжелыми в зависимости от количества затронутых генов. У мышей с чисто материнским или чисто отцовским геномом были затронуты все импринтированные гены. Они-то и привели к открытию импринтинга. Неудивительно, что животные оказались нежизнеспособными.
Предполагается, что решающее значение для развития у людей синдромов Прадера – Вилли, Ангельмана или Беквита – Видеманна тоже может иметь дефект импринтинга. Карин Бёйтинг из группы эссенского эпигенетика Бернхарда Хорстхемке обнаружила даже, где может скрываться причина болезни у пациентов с синдромом Прадера – Вилли и дефектом импринтинга. В зародышевой линии отца, перед тем как он начинает программирование своей собственной мужской модели активации генов, не полностью стирается эпигенетический код его матери.
В результате на определенном участке генома ребенок наследует женский код импринтинга в двойном размере – от матери и от бабушки по отцовской линии. А некоторые гены, важные для здорового развития, вообще не активируются. «Насколько мне известно, это одно из первых явных доказательств, что эпигенетическая информация может наследоваться также и человеком», – комментирует Хорстхемке.
На сегодняшний момент известно: у млекопитающих, а значит, и у человека импринтингу подвержены как минимум 83 гена, по разным оценкам возможно даже – от 100 до 600. Малейшее нарушение баланса в этих отрезках генома может привести к серьезным последствиям. Толчком становится, как правило, потеря импринтированным геном эпигенетических задвижек в ранний период развития.
Представляется, что на характер человека, а в предельном случае даже на развитие болезней влияет то, какие гены доминируют в его мозге – контролируемые по мужской или по женской модели. «Существуют теории, что при таких сильных и устойчивых болезненных изменениях личности, как аутизм, хроническая депрессия или шизофрения, модель импринтинга мозговых клеток сильно смещена в одном из родительских направлений», – говорит саарбрюккенский эпигенетик Йорн Вальтер.
Следовательно, многие тяжелые психические заболевания могут быть результатом серьезного дефекта импринтинга во время раннего развития. На этом же базируется уже упоминавшаяся в третьей главе теория возникновения различий между полушариями головного мозга, ведущих к леворукости или праворукости. Соответствующие участки ДНК еще только предстоит открыть. Ясно только, что генетики должны искать их среди импринтированных генов.
Но ученые упорно ищут те участки генома, которые подвергаются эпигенетическому отключению по половому признаку, не только из-за этого. Дело в том, что среди импринтированных генов очень много таких, которые связаны с серьезными и часто встречающимися соматическими недугами. Риск заболеть раком, ожирением, болезнью Альцгеймера, диабетом и астмой, а также опасность возникновения многих нарушений развития может возрасти в результате мутации активного гена импринтированной пары. Причина заключается в том, что одна из родительских копий этого гена была отключена. Если бы она была активна, то могла бы скомпенсировать дефектную модификацию гена.
Эта амортизация возможных последствий генетического дефекта, конечно, считается основной причиной, почему в ходе эволюции утвердились живые существа с двойным набором хромосом. Рэнди Джертл предлагает такое сравнение: «Природа предпочитает летать на двухмоторных самолетах. Если откажет один двигатель, можно будет вполне уверенно приземлиться на втором». Если, например, перестает функционировать ген, защищающий клетки от злокачественного перерождения, это не страшно, пока исправно работает второй ген. Но если последний отключен в результате импринтинга, то организм уже, скорее всего, проиграл решающую битву с раком.
Можно предположить существование лишь очень важных причин, по которым иные живые существа пожертвовали столь фундаментальным преимуществом, чтобы родители могли оказывать эпигенетическое влияние на своих потомков. О том, каковы эти причины, биологи дискутируют вот уже 25 лет, с момента открытия феномена импринтинга. Самая убедительная и признанная теория принадлежит австралийскому эволюционисту Дэвиду Хэйгу. Он высказывает предположение, что отец и мать через программирование своих половых клеток стремятся отстоять антагонистические интересы. Это создает потомкам преимущества, компенсирующие те риски, которыми они расплачиваются за импринтинг.
Мать заинтересована в том, чтобы потомство не расходовало слишком много собственных ресурсов и оставляло достаточно энергии для самих себя и будущих детей. Эволюция мужской линии, напротив, выигрывает в том случае, если ее потомки максимально сильны и жизнеспособны, пусть даже в долгосрочной перспективе это происходит за счет матери. Поэтому матери подавляют прежде всего гены, стимулирующие рост детеныша, тогда как отцы прежде всего отключают гены, активность которых тормозит развитие и питание детей.
В пользу этого тезиса свидетельствует многое. Например, конкурирующее эпигенетическое воздействие отца и матери на модель активации генов потомства, по масштабам эволюции, – довольно молодой феномен, который независимо друг от друга сформировали только две различные формы жизни – растения и млекопитающие. Единственное, что их объединяет: на питание потомства матери тратят много, а отцы – мало энергии. Женские растения образуют так называемый эндосперм – ткань, которая обволакивает росток и первоначально снабжает его энергией. Самки млекопитающих выращивают детенышей в своей утробе и кормят их через плаценту.
В эту картину вписывается также тот факт, что эволюция явно изобрела импринтинг одновременно с детским местом. Во всяком случае, у яйцекладущих млекопитающих, не имеющих плаценты, например у утконоса, пока не наблюдается программирования наследственного материала по половому признаку. Кроме того, Йорн Вальтер смог недавно показать, что многие импринтированные гены очень активны в плаценте, то есть используются предположительно для питания плода. И последним косвенным доказательством служит тот факт, что некоторые импринтированные гены действительно вмешиваются в рост и развитие живых существ.
Для Вальтера это предполагаемое соперничество полов в сфере потребления ресурсов потомством – особенно яркий пример того, что эволюция тоже использует разнообразные возможности эпигенетики. «Импринтинг предоставляет живым существам возможность ускорять свою собственную эволюцию», – считает ученый. Посредством сравнительно небольших изменений молекулярной структуры генов в зародышевых линиях растения и млекопитающие могут эффективно воздействовать на модель активации генов собственного потомства.
И природа действительно использует свой новый инструмент исключительно активно. Это видно по тому, что у разных млекопитающих геномному импринтингу подвергаются иногда совершенно разные гены. Может ли быть, что млекопитающие и растения научились направлять свою эволюцию и таким путем? Этот вопрос тоже пока ждет ответа.
