Текст книги "Читая между строк ДНК. Второй код нашей жизни, или Книга, которую нужно прочитать всем"
Автор книги: Петер Шпорк
сообщить о нарушении
Текущая страница: 14 (всего у книги 18 страниц)
6
Большая ответственность: мы наследуем не только гены
Неустойчивая догмаЛамбер Люмэ одним из первых начал искать возможные последствия у жертв нидерландской голодной зимы. Эпидемиолог из Колумбийского университета (Нью-Йорк) рано распознал, какой большой шанс для науки представляет тот факт, что клиники в крупных городах Нидерландов уже в конце Второй мировой войны педантично вели метрические книги, делая записи о состоянии здоровья. Никогда ранее и никогда позднее не было возможности на основании столь обширных и достоверных данных сделать заключение о том, что происходит с людьми, которые в течение долгого времени подвергались разрушительному влиянию голода.
Результат исследования, упоминавшийся выше и говоривший о том, что вес новорожденных, которых вынашивали в голодное время, был заметно ниже нормы, Ламбер Люмэ опубликовал уже в 1992 году. Это не произвело сильного впечатления на научное сообщество, поскольку легко объяснялось дефицитом питания. Гораздо большей сенсацией стало наблюдение, что дети в дальнейшей жизни чаще и раньше, чем в среднем, начинали страдать от старческих недугов, отличались относительно низким ростом и меньшей продолжительностью жизни. На этом я уже подробно останавливался.
Настоящее изумление – частично даже неприятие – вызвало следующее утверждение эпидемиолога, опубликованное в 1997 году. Дети голодной зимы, слишком мало весившие после рождения, в свою очередь, тоже производили на свет очень мелких детей, хотя давно уже жили в условиях изобилия, а о настоящем голоде знали разве что по рассказам своих родителей.
Неужели люди передают по наследству также и реакцию своего организма на неблагоприятные условия жизни? Можно ли допустить, что следующим поколениям передается не только базовая последовательность ДНК, но и части второго, эпигенетического кода? Разве могли миниатюрные матери передать память своих клеток о дефиците питания эпигеномам собственных детей? «Абсурд!» – решительно отвергли такое представление большинство биологов. Это противоречит всем прежним знаниям в области эволюционной биологии. Ибо одна из главных ее догм утверждает, что мы наследуем исключительно геном.
Действительно, наблюдение Люмэ можно было бы объяснить и без механизма эпигенетического наследования. Например, предположить, что дети голодной зимы попали в порочный круг, аналогичный тому, который приводит к росту ожирения в современном обществе, ведь женщины с неблагоприятной эпигенетической программой начинают болеть гораздо раньше других. Поэтому условия внутриутробного развития их собственных детей часто далеки от оптимальных. И таким образом возрастает риск, что второй код детей изменится и станет похожим на материнский.
По сей день остается открытым вопрос, какое обоснование описанного Ламбером Люмэ феномена считать верным. Впрочем, в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что эпигенетическая клеточная память действительно иногда преодолевает границу между поколениями. Появляются все новые результаты опытов на животных, одноклеточных и растениях – равно как и результаты эпидемиологических исследований человека, – которые прекрасно иллюстрируют этот тезис. Не в последнюю очередь новые убедительные объяснения приносит детальное изучение эпигенетических механизмов как таковых. С ними казавшаяся поначалу столь абсурдной идея наследования механизмов приспособления к окружающей среде, в том числе и у млекопитающих, представляется весьма вероятной.
Своим образом жизни, выбранным большей частью сознательно, люди влияют не только на состояние собственного здоровья. Это утверждение кажется сегодня вполне справедливым. Через метилирование ДНК, гистоновый код и микро-РНК в яйцеклетках или сперматозоидах они в некоторой степени предрешают благополучие или страдания своих детей и внуков.
Растения – мастера эпигенетикиОднако я хочу вернуться к началу этой истории, к простой на первый взгляд форме жизни – растениям. «Растения – мастера эпигенетического регулирования», – утверждает генетик Марджори Мацке из Института молекулярной биологии растений имени Грегора Менделя (Вена). У представителей флоры мы находим не только все основные системы переключателей эпигенетического механизма – метилирование ДНК, модификацию гистонов и интерференцию РНК. По словам Мацке, часто они обнаруживают даже «удивительно высокий уровень развития». Благодаря очень большому числу специализированных ферментов и вспомогательных молекул цветы и деревья могут приспосабливать свой второй код к меняющимся условиям среды с совершенством, не свойственным никакой другой форме жизни.
Нам, людям, не стоит обижаться. Поскольку для растений обмен информацией между наследственным материалом и окружающей средой, естественно, намного важнее, чем для нас. «Растения не могут убежать, когда условия их жизни ухудшаются», – говорит пионер эпигенетики Гюнтер Ройтер из Университета Галле. Поэтому система регуляции их генов должна уметь реагировать очень быстро и гибко. Так что в процессе эволюции у растений сформировались сложные эпигеномы.
В зависимости от того, насколько серьезно внешнее воздействие, растения включают один или несколько рычагов своего эпигенетического механизма. При вирусной инфекции, продолжительной засухе, участившихся морозах или наводнениях они могут, например, внезапно изменить модель активации целых групп генов, а могут запустить точно настроенный процесс адаптации отдельных частей генома.
Второй код важен для растений еще и по другой причине: они способны совершенствоваться на протяжении всей жизни. В отличие от животных представители флоры не проходят фазу эмбрионального развития, в конце которой все органы уже сформированы. Они и в преклонном возрасте должны формировать новые корни, ростки, цветы или листья.
Поэтому в специальных зонах роста, называемых меристемами или образовательными тканями, содержится большое количество эмбриональных стволовых клеток. Так же как у человека, который в процессе развития, к сожалению, быстро теряет клетки этого типа, они эпигенетически не дифференцированы по типу ткани, поэтому посредством целенаправленного перепрограммирования потенциально могут превратиться в любую часть растения.
В последнее время эпигенетика привлекает также сельское хозяйство. Подобно тому как современная медицина хочет использовать эпигенетические открытия для создания нового поколения лекарственных препаратов, селекционеры и создатели средств защиты растений пытаются целенаправленно влиять на второй код зерновых, риса или других культур. Например, через РНК-интерференцию они стремятся отключить определенные гены, чтобы ускорить рост, повысить урожайность или стойкость растений. С той же целью они пытаются отключать или активировать отдельные гены путем прикрепления метильных групп и манипуляций гистонами.
Если попытки окажутся удачными, селекционеры могут рассчитывать даже на то, что эти изменения будут наследоваться, поскольку эпигенетики смогли убедительно доказать: растения, так же как одноклеточные, по меньшей мере частично передают клеточную память потомству. По отношению к человеку это пока еще спорно, но в способностях представителей флоры никто из ученых уже давно не сомневается.
Так, Пилар Кубас и ее коллеги из Центра Джона Иннеса (Норвич, Великобритания) уже в 1999 году доказали, что льнянка обыкновенная эпигенетически контролирует форму своих цветков и передает эту информацию по наследству. Великий систематик Карл Линней еще в XVIII веке обратил внимание на то, что это растение встречается в двух формах с совершенно разными цветками. Пилар Кубас и ее коллегам удалось наконец доказать, что за этим стоит эпимутация: у одной из форм льнянки несколько метильных групп блокируют один конкретный ген, у другой формы этот ген активирован.
В большинстве случаев представители разновидности с подавленной информацией передают следующему поколению соответствующее метилирование ДНК. И уже в процессе формирования пыльцы и пестика метильные группы прикрепляются на том же самом участке ДНК, что и в клетках родительского поколения. Ген не активируется, и цветки формируются характерной формы, которая была свойственна предкам. Однако иногда в процессе размножения метилирование исчезает. В этом случае у льнянки с эпимутацией неожиданно появляются потомки с обычной для этого вида формой цветка.
Наследственная эпимутация. Так как у некоторых представителей льнянки обыкновенной (Linaria vulgaris) один ген отключен прикрепленными метильными группами, цветки теряют форму, характерную для губоцветных. Эта эпигенетическая мутация передается по наследству. Слева – цветок с эпимутацией, справа – обычный цветок.
Но почему растения так легко наследуют клеточную память? Как считает Гунтер Ройтер из Галле, для них эта способность намного важнее, чем для подвижных организмов, таких, как животные и человек. Новые семена обычно прорастают недалеко от родительского растения. «Условия окружающей среды там, как правило, идентичные. В этом случае вполне оправданно, если потомки будут располагать теми же эпигенетическими механизмами приспособления, что родители», – поясняет ученый.
То, что однозначно идет на пользу растениям, в принципе должно помочь и людям. Но представителям флоры, одноклеточным и грибам приходится намного легче, чем животным и людям, поскольку развитие половых клеток (гамет) и соматических клеток у них не разделено. Половые клетки растений, которые при оплодотворении сливаются, давая начало новой жизни, образуются из обычных тканевых клеток, а следовательно, получают их эпигенетическую информацию.
Напротив, у животных яйцеклетки и сперматозоиды образуются совершенно независимо от остальных тканей организма. Уже на ранней стадии биологического развития несколько клеток эмбриона обособляются и становятся предшественниками яйцеклеток и сперматозоидов. Начиная с этого времени они в значительной степени отгорожены от воздействия окружающей среды, а потому, как принято считать, не получают никакой информации об эпигенетических приспособлениях в организме.
Как утверждает теория, разделение путей формирования соматических и половых клеток возникло в ходе эволюции именно для того, чтобы приобретенные свойства, которые могут навредить потомству, ни в коем случае не наследовались. Этот феномен называется барьером Вейсмана, то есть носит имя немецкого биолога Августа Вейсмана [12]12
Фридрих Леопольд Август Вейсман (1834–1914) – немецкий биолог и теоретик эволюционного учения. (Прим. ред.).
[Закрыть], который высказал эту идею еще в 1883 году. Почти 120 лет спустя – и не только благодаря работе о голодной зиме в Нидерландах – выяснилось, что этот барьер непроницаем не во все периоды жизни. В том, что эпигенетическое наследование возможно и осмысленно, биологов убеждают прежде всего опыты на животных.
Около десяти лет назад эпигенетику Ренато Паро удался захватывающий эксперимент. Он вывел мух с красными, а не белыми глазами, и все из-за воздействия теплового удара в эмбриональной фазе развития. В общем-то, ничего необычного в этом не было – всего-навсего элементарная эпигенетика. У мух имелся молекулярный переключатель, который реагировал на жару и активировал ген, отвечающий за цвет глаз. Однако Ренато Паро и его коллега Джакомо Кавалли изолировали красноглазых мух, позволив им размножаться. «Удивительно, что у некоторых потомков также оказались красные глаза, хотя они никогда не подвергались тепловому удару, а генетически все были идентичны», – поясняют ученые.
Но на этом исследователи не остановились и продолжили эксперимент. Раз за разом изолируя красноглазое потомство и допуская спаривание только внутри группы, они смогли проследить эпигенетическое наследование необычного цвета глаз как минимум до шестого поколения. «Тем самым мы впервые на молекулярном уровне показали, что эпигенетические признаки в зародышевой линии животных могут передаваться по наследству следующим поколениям», – вспоминает Ренато Паро, который сегодня возглавляет базельское отделение по биосистемам в Швейцарской высшей технической школе Цюриха.
Вопреки давно сложившемуся представлению оказалось, что внешние воздействия, которые модифицируют эпигенетические переключатели в зародышевой линии, не полностью стираются при формировании сперматозоидов и яйцеклеток. Видимо, в определенных условиях они могут сохраняться и таким образом воздействовать на активность отдельных генов у потомков.
Приблизительно в это же время австралийские эпигенетики Хью Морган и Эмма Уайтлоу из Сиднейского университета проводили опыты с желтыми агути, которыми несколько лет спустя занялся также Рэнди Джертл из Дарема (США). Но их не интересовало действие питания. Скорее, они стремились доказать, что бурые грызуны, у которых по какой бы то ни было причине метилирование ДНК отключало ген желтизны, чаще других давали бурое потомство. Напротив, желтые грызуны, у которых второй код не закрывал ДНК от считывания гена агути, производили на свет преимущественно желтое потомство. Генетические данные у всех зверьков были одинаковы. Ученые сделали вывод, что при переносе на следующее поколение эпигенетическая информация, очевидно, «стирается не полностью».
Между тем Эмма Уайтлоу, работающая теперь в Брисбене (Австралия), твердо убеждена, что люди тоже получают в наследство эпигенетическую информацию. Она уверена: «наследуется нечто большее чем ДНК». И это, между прочим, вполне логично, «поскольку мы целиком наследуем от родителей их хромосомы, а они лишь на пятьдесят процентов состоят из ДНК». Другую половину составляют белки, которые окружают наследственный материал и содержат в своей структуре большую часть второго кода.
Правда, именно в момент слияния яйцеклетки и сперматозоида происходит первая генеральная уборка в клеточном ядре нового организма. Многие гены и группы генов, которые до сих пор были блокированы, в результате этих еще не до конца изученных процессов снова могут открываться для считывания. Другие участки ДНК, напротив, эпигеномом отключаются.
«Сразу после оплодотворения клетка полностью перепрограммируется», – утверждает генетик из Саарбрюккена Йорн Вальтер, детально изучающий этот процесс. В результате оплодотворенная яйцеклетка возвращается в некое первоначальное состояние, из которого новая жизнь может развиваться, не отягощаясь эпигенетическим влиянием родителей. «Перепрограммирование важно, чтобы клетка правильно прошла первые шаги своего развития», – говорит Йорн Вальтер. Например, у млекопитающих лишь идеально перепрограммированная яйцеклетка формирует как эмбрион, так и плаценту, которая питает новую жизнь. И только такая яйцеклетка в ходе эмбрионального развития может превращаться в любую клетку будущего организма и таким образом участвовать в формировании разнообразных органов.
До сих пор ученые полагали, что эпигенетическая генеральная уборка дает стопроцентный результат и не оставляет следов клеточной памяти родителей. Но уверенности в этом становится все меньше.
Наоборот, с недавних пор все отчетливее формируется представление, что животные, по крайней мере теоретически, могут передавать по наследству механизмы приспособления к окружающей среде. Сначала речь шла о модификациях гистонов и метилировании ДНК, а в 2006 году это было доказано также и для микро-РНК. Мину Рассулзадеган из Университета Ниццы вместе со своими коллегами открыла, что у некоторых мышей лапки и кончик хвоста только потому бывают белыми, что отцы через сперматозоиды передали им большее количество малых РНК. В некоторых клетках эти биомолекулы с помощью РНК-интерференции отключают тот ген, который отвечает за нормальную окраску.
И наконец, работы исследовательской группы под руководством американского молекулярного биолога Майкла Скиннера из Университета штата Вашингтон (Пулман, США) поспособствовали тому, что все больше ученых верят в существование эпигенетического наследования. Скиннер и его коллега Мэтью Энуэй подвергли беременных крыс воздействию пестицида винколозолина и проследили, какое действие это оказало на потомство. Вещество, предназначенное для уничтожения грибков, разрушает мужские половые гормоны у млекопитающих, а также канцерогенно и вредно для почек. Поэтому в некоторых странах, включая Германию, оно запрещено.
Первые результаты не стали для исследователей неожиданностью: крысята мужского пола оказались значительно мельче нормальных особей, хотя сохраняли способность к оплодотворению. Очевидно, разрушающий гормоны яд затормозил формирование их половых клеток в критический период развития. Гораздо большее удивление вызвал у научного сообщества следующий результат: было установлено, что «эти последствия передавались по мужской линии почти всем самцам последующих поколений». А поколений было все-таки три.
Следовательно, яд влиял на плодовитость праправнуков тех крыс, которые были отравлены в период беременности. И это при том, что сам генетический код животных затронут не был. Майкл Скиннер и его коллеги обнаружили в клетках зародышевой линии модифицированную модель метилирований ДНК.
Ученые делают вывод: здесь внешний фактор обладает потенциалом перепрограммирования зародышевой линии млекопитающего. Тем самым он способствует развитию болезни, которая передается последующим поколениям эпигенетическим путем. Это имеет далеко идущие последствия как для эволюционной биологии, так и для нашего представления о наследуемости определенных болезней.
Новейшие исследования Майкла Скиннера показали, что наследственная эпимутация сказывается даже на привлекательности для противоположного пола. По поведению потенциальных партнеров самки угадывали болезнетворное отклонение в их втором коде и спаривались преимущественно со здоровыми в эпигенетическом отношении самцами. Скиннер склонен считать, что этот результат можно перенести и на людей: «Если ваш прадедушка подвергся воздействию вредных веществ из окружающей среды, это скажется даже через поколение, и ваша сексуальная привлекательность будет снижена». Дэвид Крюс, один из участников эксперимента, делает более взвешенный вывод: прежде всего эта работа демонстрирует, что унаследованные эпигенетические изменения могут сказаться также и на поведении животных. «Тем самым эпигенетика добралась до мозга», – заключает он.
Самая новая работа, опубликованная группой Майкла Скиннера в 2008 году, показывает, насколько прав был Дэвид Крюс. Ученые обследовали мозг самцов крыс, прапрабабушки которых подверглись воздействию яда. И пожалуйста: в участках мозга, отвечающих за поведение млекопитающих (мозжечковой миндалине и гиппокампе, упоминавшихся в третьей главе), многие гены были активированы в иной степени, нежели у нормальных особей. Эта измененная модель активации генов, вероятно, явилась причиной отклонений в поведении самцов.
В феврале 2009 года вышла работа, которая блестяще подтвердила эти наблюдения: группа Джанко Арая из Университета имени Тафтса (Бостон, США) ставила опыты на мышах, у которых вследствие эпигенетической мутации была ослаблена память. Некоторых особей сразу после рождения поместили в насыщенную среду с разнообразными игровыми приспособлениями и большим количеством позитивных социальных контактов.
В третьей главе я уже описал опыт канадского ученого Майкла Мини – как такая стимулирующая среда вылечила крыс с неправильным программированием. И вот теперь выяснилось, что она идет на пользу и мышам с мутацией: эпигеномы их нервных клеток, очевидно, отключили дефектный ген. Память у животных нормализовалась на последующие три месяца – для мышей это целая вечность.
Но гвоздь программы еще впереди. Потомки мышей с вылеченным эпигеномом тоже не обнаружили заметных провалов в памяти в течение первого месяца жизни, хотя сразу после рождения их разлучили с матерями, и они не росли в специально обогащенной среде. Единственное логическое объяснение этому: наряду с дефектным геном матери передали им также генетический переключатель, обезвреживающий этот ген.
Даже скептик Рэнди Джертл видит во многих опытах над животными свидетельство того, что наследование второго кода возможно. Но высказывается он очень осторожно: окончательно это пока еще не доказано. Не хватает пока причинной, молекулярно-биологической связи, которая завершила бы цепь доказательств. Если она когда-нибудь обнаружится, реакция общества может быть непредсказуемой. Например, предприятия, которые на протяжении многих десятилетий производили ядовитые вещества, вероятно, ожидает «настоящий кошмар в виде требований о возмещении ущерба».
Вдобавок невероятно возрастет ответственность родителей, коль скоро нездоровый образ жизни вредит не только им, но и следующим поколениям. В этом случае, как считает Джертл, родители отвечают не только перед собой, но и перед своими потомками.
И лишь немногие эпигенетики сомневаются, что в самое ближайшее время эти темы станут предметом общественной дискуссии.
