Текст книги "Читая между строк ДНК. Второй код нашей жизни, или Книга, которую нужно прочитать всем"
Автор книги: Петер Шпорк
сообщить о нарушении
Текущая страница: 2 (всего у книги 18 страниц)
Передавая свой геном по наследству, человек тем самым вручает потомству сохраненные в ДНК тексты, которые определяют большую часть структуры и свойств его жизни. Это обстоятельство объясняет, почему в июне 2000 года генетики Коллинз и Винтер находились в центре внимания. Они стали первыми учеными, прочитавшими генетический код человека – текст, состоящий всего из четырех букв: А, Ц, Т и Г (А, С, Т, G, лат.).
Это первые буквы названий нуклеотидов – аденина, цитозина, тимина и гуанина, которые всегда попарно образуют ступеньки лестницы ДНК. В их последовательности и кроется в конечном счете план строения всякой жизни. Ибо она кодирует структуру бесчисленных и разнообразных белков человеческого организма.
Каждая часть клетки, каждый фермент, каждое сигнальное вещество, каждая комплементарная реципиентная молекула – это, в сущности, специализированный белок. И все эти элементы постоянно одним и тем же образом синтезируются каждой нашей клеткой с помощью соответствующего только ему участка ДНК. Именно в небольших нюансах кодов ДНК кроется причина генетически фиксированных различий между людьми – например, в том, что касается цвета глаз или волос. Эти различия и приводят к тому, что клетки одного человека синтезируют белки немного иначе, чем клетки другого. А несколько иные белки – это и есть небольшое отличие от других.
С точки зрения химии белки представляют собой длинные цепочки последовательно соединенных простых биомолекул, аминокислот. Таковых существует всего 20 (это если говорить о компонентах белков; в природе аминокислот несколько больше). Но поскольку они могут соединяться в различной последовательности и образовывать цепочки различной длины, а несколько цепочек могут еще и переплетаться, потенциальное количество белков безгранично велико.
«Жемчужное ожерелье» белка уже само по себе способствует тому, что молекула после синтеза принимает определенную форму. Таким образом она осуществляет функцию, отведенную ей в живом организме. При необходимости клетка добавляет внутрь или вокруг белков другие вещества, например минералы, укрепляющие панцирь, зубы или кости. Так что теоретически у природы в запасе бесконечное множество «кирпичиков», из которых она чудесным образом может создавать бесконечное множество красок и форм.
В процессе, называемом биосинтезом белка, каждая клетка создает именно те белки, которые ей нужны. Генетический код сообщает ей при этом, в каком порядке она должна выстроить аминокислоты. Но поскольку в нем всего четыре буквы для маркировки 20 аминокислот, природа прибегает к такому приему: лишь три буквы генного текста способны сообщить клетке, какую «жемчужину» она должна нанизать на «белковое ожерелье». Например, ACT обозначает аминокислоту номер один, GGC – аминокислоту номер два, a CTG – аминокислоту номер три. Следовательно, код ACTCTGCTGACTGGC означает: «В белке, который ты строишь, сначала идет аминокислота номер один, потом дважды номер три, потом снова номер один, а в конце – номер два».
Итак, ген – это маленький фрагмент текста ДНК, содержащий код одного-единственного белка. Обычно в нем имеется также начальная и конечная последовательности, чтобы биомолекулы, которые считывают генетический код и переводят его в «монтажную схему» белка, знали, где им начинать и заканчивать.
Биосинтез белка. В ядре клетки ферменты помогают перенести код ДНК какого-либо гена на так называемую матричную, или информационную, РНК (м РНК или и РНК), последняя еще немного перестраивается, подравнивается, затем покидает ядро клетки и присоединяется к белку, называемому рибосомой, где под ее руководством составляется новый белок (полипептид). Каждый вид аминокислоты доставляется предназначенной только для него транспортной РНК, которая лишь в том случае сможет присоединиться к матричной РНК (и присоединить свою аминокислоту к растущей аминокислотной цепочке), если обнаружит на матричной РНК подходящий код оснований. Таким образом гарантируется, что клетка всегда переводит определенный ген в идентичные белки.
Кроме того, клетка может целенаправленно включать и выключать свои гены, ибо ген активирован только тогда, когда он прочитан и переведен в белок. Для этой цели на ДНК есть специальные контролирующие участки, которые могут блокировать или открывать для считывания несколько соседних отрезков генома – в зависимости от того, реагируют с ними определенные сигнальные вещества или нет. Такие участки называются промоторами. А сигнальные вещества – факторами транскрипции.
Все гены клетки никогда не бывают одновременно активны. Напротив – каждая клетка переводит в белки лишь определенный набор генов. Этот набор называется моделью экспрессии или моделью активации гена. Он определяет, как выглядит клетка и что она в данный момент делает. Однако стартовый сигнал промоторов имеет ограниченный срок действия. Как только исчезает фактор транскрипции, заканчивается и его влияние.
Эта система позволяет клетке удивительно быстро реагировать на новые запросы и даже совершенно точно установить, какие гены в данный момент ей необходимо считывать, а какие – нет. Ведь факторы транскрипции, само собой разумеется, – тоже белки, гены которых клетка может включать и выключать. В конечном счете генная регуляция невообразимо сложна. В каждой клетке существует очень динамичная взаимосвязанная структура многочисленных белков, которые усиливают или ослабляют влияние друг друга. Актуальная модель активации гена клетки – ее временное состояние – следствие этого сложнейшего взаимодействия.
Итак, жизненно необходимая приспособляемость клетки обеспечивается за счет механизмов генной регуляции, позволяющих ей взаимодействовать с внешним миром. В свою очередь, эта приспособляемость облегчает телу и психике процесс адаптации к изменениям окружающей среды. Правда, клетки надолго не запоминают, какие гены в принципе могут быть активированы, а какие нет. То есть они не способны надолго «заморозить» определенные состояния или свойства. Система промоторов не наделяет их ни памятью, ни идентичностью.
За это отвечают биохимические структуры, которым посвящена эта книга, – эпигеномы. Они тоже управляют генной регуляцией, то есть включают и выключают гены, а также реагируют на сигнальные вещества и другие команды. Но их влияние на модель активации гена клетки продолжается и после того, как исчезает первоначальный возбудитель, приведший их к конкретному участку генома или заставивший удалиться от какого-то иного отрезка.
Гены и их контрольные участки распределены по всей ДНК. Неудивительно, что в 2000 году все так воодушевились. По крайней мере, теоретически зная код ДНК и белки человеческого организма, а также схемы их синтеза, можно увидеть всю мозаику жизни.
Геном заключает в себе все доселе не раскрытые тайны человеческого существования – информацию о росте и старении, болезнях и здоровье, индивидуальных и общих чертах, физиологии и психологии, – в этом были уверены не только Клинтон, Вентер, Коллинз и Блэр. Казалось, что постичь эти тайны вполне возможно.
В тот момент большинство наблюдателей верили: надо только сложить два и два – и случится революция в биомедицине. Для исследований потребуется много труда и времени, но дверь в будущее наконец-то распахнулась. Приложив усердие и используя сложную технику, довольно скоро удастся изучить жизнь до самой мельчайшей подробности. И тогда исследование тяжелых болезней, до сих пор считавшихся неизлечимыми, перестанет быть неразрешимой проблемой, полагали оптимисты. А уж после не понадобится много времени, чтобы создать первое поколение высокоэффективных лекарств с минимумом побочных эффектов.
Многие журналисты – признаюсь, я тоже был в их числе – сравнивали этот день с 20 июля 1969 года. Они назвали его «высадкой биологии на Луну». Первые шаги Нила Армстронга на Луне стали кульминацией программы «Аполлон», символом предполагаемого всемогущества физики и техники, успехом самого амбициозного научного проекта прошлого столетия.
Именно поэтому сравнение оправданно: проект «Геном человека», который ученые завершили в 2003 году, был, вероятно, столь же дорогим и, во всяком случае, не менее амбициозным, чем полет на Луну. Генетическая экспедиция стала возможной тоже лишь потому, что на помощь биологам пришла самая современная техника. Более совершенные секвенаторы, более скоростные компьютеры и более удобные программы привели к тому, что в конце концов ученые за пять минут смогли прочесть столько же генетического текста, сколько в середине проекта – в 1995 году – прочитали за одиннадцать дней. Большую часть работы ученые проделали в последние полтора года существования проекта. (Кстати, в 2008 году на то же количество генного текста уходили секунды. Весь геном человека секвенирован за восемь недель.)
Вряд ли тогда кто-либо предполагал, что в ретроспекции возникнет и другая параллель с космонавтикой. Высадка на Луну оказалась малопродуктивной, поскольку со спутника Земли на самом деле взять было нечего. То же самое произошло и с биологами – они довольно быстро поняли: с помощью генетического кода как такового они не смогут достичь всего, на что надеялись. Ученые получили лишь аппаратную часть. А программное обеспечение они и в глаза не видели. Сегодня ясно, что геном далеко не так статичен и неизменен, как предполагали тогда: в нем содержится гораздо больше информации, чем простая последовательность оснований.
Тем не менее результаты, о которых Клинтон, Вентер и Коллинз объявили на той исторической пресс-конференции, действительно явились началом захватывающего процесса, который окажет на нас значительно больше влияния, чем первые шаги человека на Луне. 26 июня 2000 года стало не только кульминацией «геномного столетия», но одновременно и началом «постгеномной эры». Этот день дал важнейший импульс развитию эпигенетики.
Разочарование и новый прорывКонечно, ученые и в 2000 году понимали, что настоящая работа только начинается. Код расшифрован, но теперь его надо осмыслить – не только прочитать книгу, но и понять ее. К тому моменту генетики идентифицировали лишь отдельные гены в огромном тексте наследственного материала. По словам немецкого молекулярного биолога Йенса Райха, до сих пор они лишь каталогизировали материал. Теперь нужно «придумать», какие функции выполняют отдельные гены и насколько они отличаются у разных людей, а также в здоровых и больных клетках. «Мы находимся в начале, но никак не в конце пути», – считает ученый.
«Изучение функций генов станет задачей века, – полагает Вольфганг Хартвиг, в то время руководивший фармакологическими исследованиями концерна „Байер“. – Сегодня известны пятьсот точек воздействия лекарственных препаратов. Благодаря проекту „Геном человека“ к ним могут добавиться еще пять тысяч». К тому моменту все крупные фармацевтические фирмы уже давно начали искать в доступных генетических базах данных информацию, применимую в медицинских целях, и развивать проекты по использованию этих данных на благо людей и для расширения своего ассортимента.
Разумеется, производители надеялись на появление большого количества новых эффективных препаратов – и на очень большие доходы. Промышленность находилась в «генном угаре», как выразился Хартвиг. Из 30 тысяч известных болезней излечима только треть. Генетика должна была изменить эту ситуацию. В 2004 году одна только фирма «Байер» «планировала представить двадцать новых разработок лекарственных средств».
Сегодня эксперты высказываются с меньшей долей уверенности, поскольку лишь немногие болезни можно объяснить, исходя исключительно из ясно определяемых изменений в геноме. Большинство же болезней развиваются вовсе не оттого, что организм неправильно синтезирует отдельные белки вследствие мутации ДНК.
К сожалению, действительность намного сложнее. Даже если ученые идентифицируют еще больше генов, да к тому же выяснят, в каких процессах все они участвуют, вряд ли удастся обнаружить новые точки воздействия лекарственных средств. У гена чрезвычайно редко есть всего лишь одна четко определенная функция. И еще реже сбой этой функции действительно приводит к развитию однозначно диагностируемой, уже известной болезни. Ожидаемый фармацевтический бум до сих пор не разразился – и, вероятно, в этой форме не разразится уже никогда.
Даже Крэйг Вентер теперь признается: «Испытываешь чувство неловкости, когда вспоминаешь, какими наивными были наши тогдашние гипотезы о принципах функционирования генов». Взаимодействие генов настолько сложно, что его невозможно понять, зная лишь «действующих лиц». Первые высказывания генетиков сразу после их «высадки на Луне» производят сегодня такое впечатление, какое производил бы наивный ребенок, который, стремясь понять, как можно измерить время, стал бы рассматривать бесчисленные крохотные детальки наручных часов – колесики, винтики и пружинки, – аккуратно, но без всякой системы разложенные на столе.
Науке еще предстоит выяснить, какой ген выполняет те или иные функции в тот или иной момент, взаимодействуя с теми или иными генами. Почти все биохимические процессы внутри клетки взаимодействуют друг с другом при помощи сложнейшего механизма генной регуляции.
Между тем и это еще не все. «Распад генома» – такое меткое заглавие дал своей статье в еженедельнике «Ди Цайт» журналист Ульрих Бансен, пишущий о науке. По его словам, геном – вовсе не устойчивый текст. На самом деле изменения в геноме и вокруг него – важная составляющая человеческого существования, а не только причина болезней, как думали раньше. «Каждый организм, каждый человек, даже каждая клетка – самостоятельная генетическая Вселенная», – писал Бансен.
Например, число генов способно сильно увеличиться (их может стать даже в 16 раз больше), чтобы кодируемые ими белки синтезировались чаще. При этом копии иногда модифицируются – могут дробиться, изменять свой код или снова состыковываться где-то на другом отрезке наследственного материала. Модифицированные гены, так называемые транспозоны, или перемещающиеся элементы, – это мобильная часть ДНК. Они прыгают вокруг и играют с ней как с громадным набором детских кубиков. Геном конструирует из работающих генов все новые разновидности, которые однажды, может быть, пригодятся.
Но чтобы они не принесли вреда, до поры до времени клетка заставляет их молчать – кстати, с помощью эпигенетического приема, который я разъясню ниже. По мнению многих современных генетиков, перемещающиеся элементы играют роль запаса на черный день. Если условия жизни сильно ухудшатся и геному нужно будет как-то «ответить», клетка «спустит эти элементы с поводка» и активирует, утверждает специалист по психосоматике Иоахим Бауэр.
Кстати, большая часть наследственного материала состоит вовсе не из генов. Эту самую часть, к которой относятся в том числе и связанные транспозоны, генетики на протяжении десятилетий считали ненужной, лишенной информации. Они презрительно называли ее английским словом junk, то есть мусором. Но мусор оказывается не таким уж бесполезным. Некоторые его элементы практически не изменились за миллионы лет, в период эволюции от червяка к человеку. Это допустимо только в том случае, если они действительно выполняют какую-то важную роль.
Уже есть предположения о том, какая информация хранится в «мусорной ДНК» и какие функции она выполняет. Здесь тоже не обошлось без эпигенетики.
Сколько генов у человекаКаждый год элита молекулярной биологии собирается на симпозиум в городке Колд-Спринг-Харбор на живописном северном побережье Лонг-Айленда, что неподалеку от Нью-Йорка. В мае 2000 года там обсуждалось – иначе и быть не могло! – секвенирование генома человека и его последствия для всей биологии. Что не давало покоя специалистам, так это парадокс показателя С. [3]3
Парадокс показателя С (избыточность генома) – отсутствие соотношения между физическими размерами генома и сложностью организмов. (Прим. ред.).
[Закрыть] В нем скрывался вопрос: почему сложность организмов не отражается на размере их генетического материала? Например, генетический код пшеницы длиннее человеческого в пять раз, а амебы – в двести раз. Наследственный материал другого одноклеточного организма – дрожжей, напротив, в двести раз короче человеческого.
До этого момента ученые не затруднялись с ответом: во-первых, говорили они, у живых организмов разное количество мусорной ДНК. Во-вторых, гены внутри наследственного материала могут повторяться несколько раз. И то и другое иногда значительно увеличивает геном организма, не повышая его сложности.
Исходя из этого, молекулярные биологи сформулировали новый тезис: сложность организма зависит прежде всего от числа различных генов, которые, подобно островкам, рассеяны в океане бесполезного генома. Редко целое научное сообщество заблуждалось настолько сильно.
В 2000 году с помощью изощренных компьютерных программ специалисты по молекулярной биологии и биоинформатике обнаружили в гигантском тексте ДНК уже несколько тысяч человеческих генов, однако приверженцы «генного угара» начали догадываться, что поддающихся счету единиц будет, пожалуй, гораздо меньше, чем они предполагали.
Всегда считалось, что у человека около ста тысяч различных генов. Это приблизительно вчетверо больше, чем, например, у резуховидки Таля, что прекрасно объясняло, почему мы намного сложнее маленького растения. Однако после интерпретации первых полностью расшифрованных хромосом ученые призадумались. Там обнаружилось так мало осмысленных отрезков, разбросанных среди кажущего бессмысленным общего текста, что многие пересмотрели оценку общего размера генома в сторону уменьшения.
Итак, в Колд-Спринг-Харбор царила растерянность. А поскольку ученые-естественники всегда немного игроки, британскому генетику Эвану Берни приходит в голову великолепная идея. Он предлагает участникам симпозиума поучаствовать в «генном тотализаторе». Каждый должен оценить, сколько различных генов будет однажды определено в наследственном материале человека. Затем игроки могут поставить до 20 долларов США и зафиксировать свои ставки в записной книжке Берни. В 2003 году все деньги достанутся тому, чья цифра окажется ближе всего к результату.
Цифры из записной книжки Эвана Берни лучше, чем что-либо иное, иллюстрируют тогдашнее неведение генетиков: оценки коллег колеблются между 27 и 160 тысячами генов. В среднем ученые рассчитывали на пятьдесят тысяч. Даже эксперты, участники этой конференции, не имели ни малейшего представления о количестве человеческих генов. И это несмотря на то, что именно они мало-помалу выявляли их в длительном процессе расшифровки генома и что на тот момент вряд ли нашелся бы человек, который смог бы угадать ответ точнее, чем сами генетики.
Но худшее еще впереди. В последующие годы после каждого нового анализа генома ученым приходилось корректировать свою оценку в сторону уменьшения. Уже в 2003 году стало ясно, что у нас не более тридцати тысяч генов. Трое ученых, прогноз которых в генном тотализаторе был ниже этой цифры, поделили между собой сумму выигрыша, составившую ни много ни мало 1200 долларов.
Но даже эти сверхпессимисты оказались слишком большими оптимистами. Сегодня ученые исходят из того, что мы располагаем 22 тысячами генов. А к моменту выхода этой книги число генов, наверное, уменьшится и составит двадцать или, как многие теперь считают, восемнадцать тысяч.
Участки ДНК, которым ученые первоначально приписывали какой-то смысл, при ближайшем рассмотрении все чаще оказываются псевдогенами. Они выглядят как настоящие гены, но не содержат «монтажных схем» для какого-либо белка. Многие из них – реликты, «заброшенные» в ДНК миллионы лет назад вирусом, который вызывал какую-то болезнь, и существуют с тех пор в виде бесполезного генообразного фрагмента. Подобные остатки раздувают генетический материал многих растений до невероятных размеров, поскольку представители флоры не так устойчивы к вирусам, как животные.
Даже у людей генный текст – многие называют его «истинной наследственной информацией» – составляет какие-то жалкие полтора процента от общего объема генетического материала. В остатке кроется, вероятно, еще немало тайн.
Если сравнить гены модельных организмов, геном которых на сегодняшний день расшифрован, в любом случае станет ясно: количество различных генов не объясняет парадокс показателя С. У круглого червя специалисты различают двадцать тысяч генов, у дрозофилы – четырнадцать, а у резуховидки Таля – все двадцать пять тысяч. Рекордсменами остаются зерновые с их 60 тысячами различных генов.
