Текст книги "Внутренняя среда организма"

Автор книги: Григорий Кассиль

сообщить о нарушении

Текущая страница: 5 (всего у книги 16 страниц)

Количество катехоламинов в крови колеблется в пределах миллионных долей грамма. Данные, приведенные различными исследователями, зависят от метода определения. Предложено много разнообразных методов, в основном спектрофлуорометрических и радиоиммунологических, позволяющих определять в биологических объектах буквально гомеопатические количества катехоламинов. Количество адреналина в плазме крови составляет 0,1—0,4 мкг/л (трииндоловый метод). Содержание норадреналина примерно в 2—4 раза выше. Несколько более высокие цифры получены при определении катехоламинов другими методами. Интересно отметить, что содержание катехоламинов в крови и выделение их с мочой меняется в зависимости от времени дня и ночи. Наиболее высокое количество их обнаруживается во вторую половину дня, наиболее низкое в ночные часы, что соответствует повышению тонуса симпатоадреналовой системы днем и снижению его ночью. Суточный ритм экскреции катехоламинов и их предшественников у здоровых людей изучен многими авторами. В нашей лаборатории получены данные, частично представленные в табл. 1. Любопытно отметить, что для людей, принадлежащих к породе «сов», т. е. привыкших работать в ночные часы или вообще чувствующих себя ночью бодрее, чем днем, характерен перестроенный ритм экскреции катехоламинов – некоторое снижение между 12—16 ч и повышение в 2—3 ч ночи.

Таблица 1. Суточный ритм экскреции катехоламинов и их предшественников (нанограммы в 1 мин) у здоровых людей (по материалам нашей лаборатории)

8—12	4,3±0,3	8,8±0,9	261±16	22,4±1,4
12—16	3,0±0,2	6,3±0,7*	226±15*	16,0±15*
16—20	4,8±0,2	10,1±1,3	240±14	24,0±1,3
20—8	2,0±0,1*	5,0±0,5*	131±16*	14,0±1,5*

* Статистически достоверные различия по сравнению с утренней порцией мочи (Р < 0,05).

О состоянии отдельных звеньев симпатоадреналовой системы (медиаторного и гормонального) можно судить по соотношению норадреналин/адреналин в моче, которое повышается при усилении медиаторного его звена и снижается при усилении гормонального. Для косвенной оценки процессов динамики образования катехоламинов вычисляют отношение их суммы (адреналина, норадреналина, дофамина) к ДОФА – А+НА+ДА/Д, а также отношение суммы адреналина и норадреналина к дофамину – А+НА/ДА. Снижение первого коэффициента и увеличение второго является показателем нарастания резервных возможностей симпатоадреналовой системы (накопление ДОФА и усиленный переход дофамина в норадреналин).

Аналогичные результаты получил Р. В. Беледа, обследуя суточный ритм здоровых летчиков по несколько измененной схеме.

Биологически активные вещества трофотропного ряда

Система ацетилхолина. Ацетилхолин – медиатор парасимпатического отдела вегетативной нервной системы является сложным эфиром холина и уксусной кислоты. Он образуется при участии синтезирующего фермента – холинацетилазы, активность которого в клетках изменяется под влиянием условий среды и тканевого обмена. Ацетилхолин нестоек и срок его существования крайне ограничен. Выполнив свою задачу, ацетилхолин, образовавшийся в нервных окончаниях, мгновенно расщепляется на свои составные части (уксусную кислоту и холин) под влиянием фермента холинэстеразы. До сих пор принято было считать, что ацетилхолин приспособлен для выполнения узкоограниченных, чисто медиаторных задач и действие его сводится к передаче возбуждения с нерва на клетку-мишень. Но теперь, в значительной степени работами нашей лаборатории, установлено, что ацетилхолин поступает из органов и тканей в кровь и принимает активное участие в гуморальной регуляции функций. Его влияние на клетки сходно с действием парасимпатических нервов.

Возьмем обычную медицинскую пиявку и вырежем у нее из спины кусочек мышцы. Если погрузить этот кусочек в раствор ацетилхолина, разведенного в миллион и даже больше раз, мышца пиявки начнет сокращаться. Она отвечает на незначительное количество ацетилхолина, содержащееся в жидкости Рингера, в крови, в вытяжках из тканей.

Немедиаторное действие ацетилхолина в целостном организме представляет один из наименее изученных и наиболее спорных разделов гуморально-гормональной регуляции функций. Установлено, что холинергические (парасимпатомиметические, парасимпатотропные, трофотропные) реакции возникают при действии ацетилхолина (или других соединений холина) на холинорецепторы, субклеточные образования, клетки, ткани, органы или организм в целом. Помимо своего основного (холинергического) действия, ацетилхолин вызывает освобождение калия, связанного белками, повышает или снижает проницаемость биологических мембран, принимает участие в регуляции избирательной проницаемости эритроцитов, изменяет активность отдельных дыхательных ферментов, влияет на активность катепсинов, на обновляемость фосфатной группы в фосфолипидах, на метаболизм макроэргических фосфорных соединений, повышает устойчивость отдельных тканей и организма в целом к гипоксии. Советский ученый X. С. Коштоянц высказал предположение, что, осуществляя медиаторное действие, ацетилхолин вступает в круг тканевых биохимических превращений.

По современным представлениям, ацетилхолин действует на клетки через циклический гуанозин-3'5'-монофосфат (цГМФ), который наряду с цАМФ рассматривается как универсальный внутриклеточный регулятор. Фермент гуанилциклаза, осуществляющий синтез цГМФ, так же как аценилциклаза, входит в состав мембран клеток и активируется ацетилхолином, инсулином и некоторыми другими биологически активными веществами трофотропного ряда.

Но в данном случае речь идет только об ацетилхолине. Этот вездесущий и многообразный участник физиологических и патологических процессов, нейрогормон, посредник нервного возбуждения и одновременно метаболит центральных и периферических клеточных и субклеточных структур, образующийся в процессе жизнедеятельности и мгновенно разрушающийся или инактивирующийся, таит немало загадок и значение его в физиологических реакциях еще далеко не «разложено по полочкам». Не использованный в процессах передачи возбуждения в синапсах ацетилхолин поступает в тканевую жидкость и кровь из элементов нервной системы. Накопление его во внутренней среде вызывает определенные парасимпатомиметические эффекты, охватывающие множество функций. Возникает состояние, характерное для повышенного тонуса всего парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Состояние это сопровождается одновременным немедиаторным (отделенным дистантным) действием ацетилхолина на многие периферические (и, вероятно, центральные) рецепторы и эффекторы (мышечные, секреторные, сосудистые). Проверить действие ацетилхолина в эксперименте нетрудно. Достаточно пропустить его через изолированное сердце лягушки. Опыт прост и легко воспроизводится во всех физиологических лабораториях. Раствор Рингера с добавлением прозерина (для подавления расщепляющих ацетилхолин холинэстераз) вызывает на сердце такой же эффект, как и раздражение парасимпатических нервов.

Но парасимпатомиметическое действие почти полностью отсутствует, если ввести ацетилхолин в организм (под кожу, в вену), будь то морская свинка, кролик, собака и даже человек. Ацетилхолин мгновенно расщепляется холинэстеразами внутренней среды. Попробуем заменить ацетилхолин близким ему по строению и действию карбаминохолином (карбохолином). Этот препарат не расщепляется холинэстеразами и введение его в организм вызывает выраженный, необычайно яркий парасимпатический эффект. Однажды автору этой книги пришлось наблюдать такой случай. Больному с высоким кровяным давлением (около 300 мм рт. ст.), которому не помогали обычные лечебные препараты, ввели под кожу 1 мг карбаминохолина. Буквально через 10 мин можно было наблюдать отчетливый холинергический эффект. Давление снизилось до 200 мм, началось сильнейшее потоотделение, резко усилилась перистальтика кишечника, рот наполнился жидкой слюной, резко сузились зрачки. В течение следующих минут начал развиваться типичный парасимпатический криз (дальнейшее снижение кровяного давления, замедление пульса, спазмы кишечника), который, как по мановению волшебной палочки, прекратился после подкожной инъекции 1 мл раствора атропина (1:1000). Холинорецепторы были заблокированы атропином и действие карбоминохолина почти мгновенно прекратилось.

Рис. 5. Соотношение уровня ацетилхолина и активности ацетилхолинэстеразы (схема).

А – при высоком тонусе парасимпатической нервной системы: 1 – исходные соотношения, 2 – повышение содержания свободного ацетилхолина при неизменной активности ацетилхолинэстеразы; 3 – снижение активности ацетилхолинэстеразы при неизменном содержании свободного ацетилхолина; Б – при низком тонусе парасимпатической нервной системы: 1 – исходные соотношения, 2 – снижение содержания свободного ацетилхолина при неизменной активности ацетилхолинэстеразы, 3 – повышение активности ацетилхолинэстеразы при неизменном содержании свободного ацетилхолина; а – уровень ацетилхолина; б – активность ацетилхолинэстеразы.

Уровень свободного ацетилхолина в крови лишь частично отражает процессы холинергической (парасимпатической) регуляции. Еще меньше информаций можно получить при весьма распространенном в клинике и лабораторном эксперименте определении в крови одной лишь активности неспецифической (бутирилхолинэстеразы) или специфической холинэстеразы (ацетилхолинэстеразы).

Здесь следует сделать небольшое отступление принципиального характера. Обычно физиологическая активность того или другого биологически активного вещества (например, ацетилхолина, гистамина, серотонина) расценивается по уровню его в крови. Не учитывается активность фермента, расщепляющего данное вещество. Между тем конечная, суммарная биологическая активность крови зависит не только от количественного содержания того или другого вещества во внутренней среде, но и от скорости (кинетики) его образования и расщепления. Высокий уровень ацетилхолина (ацетилхолинемия) или гистамина (гистаминемия) при высокой активности расщепляющих их ферментов подчас вызывает такой же физиологический эффект, как низкое содержание этих биогенных аминов при низкой активности ферментов.

Так, нами установлено, что снижение активности ацетилхолинэстеразы (при одном и том же уровне свободного ацетилхолина в крови) увеличивает, а повышение ее – уменьшает холинергическую активность жидких сред организма (рис. 5). Однако природа не ограничилась расщеплением ацетилхолина специфическими и неспецифическими ферментами. Накопление его в крови слишком опасно. Оно может привести к непоправимым последствиям. Это легко проверить, если ввести в организм вещество, подавляющее активность холинэстераз, например, прозерин или один из других антихолинэстеразных препаратов. Поэтому организм обезопасил себя открытой нами второй линией обороны. Оказалось, что эритроциты крови способны связывать немедиаторный ацетилхолин и тем самым инактивировать, обезвреживать его. В тех случаях, когда организму необходимо повысить тонус парасимпатической системы, ацетилхолин освобождается из связанной формы и поступает в ток крови, вызывая соответствующий физиологический эффект. Но существует и третий фронт защиты организма от избытка ацетилхолина – прочное связывание его белками крови и тканей. Этот ацетилхолин в отличие от первых двух – реакционноспособных не принимает прямого участия в регуляции функций. Он образует как бы неприкосновенный запас, который выбрасывается во внутреннюю среду лишь в случаях крайней необходимости. Исследование реакционноспособных форм ацетилхолина в крови (свободного и связанного эритроцитами), активность холинэстераз (специфической и в меньшей мере неспецифической), а также способности эритроцитов связывать в пробирке добавленный к крови химически чистый ацетилхолин (так называемый феномен его связывания) позволяет оценить холинергическую активность крови и является одним из методов исследования парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Установлено большое информативное значение коэффициента распределения – соотношения между свободным и связанным эритроцитами ацетилхолином и холинергического индекса – соотношения между активностью ацетилхолинэстеразы и свободным ацетилхолином. По-видимому, эритроциты представляют депо, нечто вроде хранилища ацетилхолина и принимают участие в его немедиаторном (дистантном) действии. Освобождение ацетилхолина, связанного эритроцитами, происходит в клетках, органах и тканях в зависимости от потребностей организма. Оно увеличивается под влиянием одних веществ, например, калия или гистамина[16]16
  Отсюда идет ошибочное представление о холинергических свойствах гистамина.


[Закрыть], и уменьшается под влиянием других (кальция, катехоламинов, серотонина).

У здорового человека и у некоторых видов животных связывание ацетилхолина эритроцитами является одним из путей его инактивирования (депонирования). При усилении ферментативного расщепления, т. е. при повышении активности холинэстераз, величина связывания уменьшается и увеличивается при ее снижении. В тех случаях, когда обе формы инактивирования ослаблены, например, в первые недели или месяцы беременности, холинергическая активность крови значительно нарастает.

Физиологи уже давно заметили, что в плазме крови свободный ацетилхолин отсутствует. Для определения его используют обычно цельную кровь, к которой добавлено небольшое количество какого-либо препарата, подавляющего активность холинэстераз. По-видимому, весь ацетилхолин крови содержится в эритроцитах в двух состояниях – прочно и рыхло связанном. Немедиаторное (дистантное) его действие обусловлено освобождением из рыхло связанной эритроцитами формы. Его-то мы определяем как «свободный». Прочно связанный эритроцитами (резервный) ацетилхолин освобождается при определенных ситуациях, например, когда организму для поддержания гемеостаза необходимо усиление холинергической активности крови. Чтобы обнаружить его в крови, пробу крови помещают на 1,5—2 ч в термостат.

В пользу высказанного нами предположения говорит тот факт, что в пробах крови удается выявить присутствие ацетилхолина, несмотря на наличие мощных холинэстераз. Учитывая все эти сложные взаимоотношения, мы предложили весь ацетилхолин крови, т. е. свободный и связанный эритроцитами, считать суммарным. Он и представляет реакционноспособный ацетилхолин. Своей способностью воздействовать на эффективные клетки он отличается от ацетилхолина, прочно связанного с белками крови или тканей, для выявления которого необходимы специальные химические методы.

И в заключение об одном удивительном свойстве эритроцитов. Если к пробе крови или к отмытой физиологическим раствором взвеси эритроцитов добавить небольшое количество раствора химически чистого препарата ацетилхолина, то после 24-часового пребывания в холодильнике при 4° количество ацетилхолина в пробе значительно уменьшается. У одних людей на 60—70%, у других на 20—30—40%. Разумеется, действие расщепляющих ферментов необходимо предварительно подавить прозерином или каким-нибудь другим ингибитором. Это явление мы назвали феноменом связывания ацетилхолина. Его следует рассматривать как функциональную пробу, характеризующую потенциальную способность эритроцитов связывать медиатор. Способность связывать добавленный извне ацетилхолин может быть отнесена к физиологическим мерам защиты против его избыточного накопления в крови. Величина феномена связывания зависит от разных причин: физикохимических свойств эритроцитов, мембранной проницаемости, рецепторной функции белково-липоидной оболочки эритроцитов, состава и биологических свойств плазмы и т. д., а также активности холинэстераз. Обычно чем выше активность холинэстераз, тем слабее выражен феномен связывания. Состав плазмы оказывает исключительно сильное влияние на способность эритроцитов связывать добавленный к крови ацетилхолин. Достаточно прибавить к плазме незначительное количество калия или раствор гистамина, чтобы феномен связывания резко снизился. Напротив, кальций, адреналин и норадреналин способствуют его повышению.

Если кровь связывает в пробирке 80—90% добавленного извне ацетилхолина, это косвенно говорит о высокой ее холинергической активности. Но самое важное заключается не в этом. Оказалось, что феномен связывания значительно повышается при некоторых заболеваниях нервной системы, особенно вегетативной (например при различных формах поражения гипоталамуса, при миастении и др.), и, как правило, снижается при нормализации ее тонуса и реактивности.

У здорового человека ацетилхолин, связавшийся эритроцитами в пробирке, освобождается после 2—3-часового пребывания в термостате. Он как бы реактивируется. Однако при некоторых заболеваниях, характеризующихся высокой холинергической активностью крови (например, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, болезнь Паркинсона), эритроциты прочно удерживают связавшийся ацетилхолин и реактивация отсутствует.

Таким образом, в организме существует сложная система ацетилхолина, отдельные компоненты которой могут меняться независимо друг от друга (повышаться, снижаться). Схематически холинергическая активность крови увеличивается:

– при повышении содержания в ней общего (суммарного) ацетилхолина; при повышении содержания свободного ацетилхолина;

– при снижении содержания рыхло связанного ацетилхолина в эритроцитах;

– при снижении активности холинэстераз;

– при повышении коэффициента распределения между свободным и связанным эритроцитами ацетилхолином;

– при снижении холинергического индекса.

Холинергическая активность крови уменьшается:

– при снижении содержания в ней общего (суммарного) ацетилхолина;

– при снижении содержания свободного ацетилхолина;

– при повышении содержания рыхло связанного ацетилхолина в эритроцитах;

– при повышении активности холинэстераз;

– при снижении коэффициента распределения между свободным и связанным ацетилхолином;

– при повышении холинергического индекса.

Ниже представлены средние цифры, характеризующие холинергическую активность крови здорового человека. Необходимо учесть, что цифры эти получены при определении ацетилхолина биологическим методом на спинной мышце пиявки. Нет необходимости описывать методику, читатель найдет ее в специальной литературе[17]17
  Кассиль Г. Н. с соавт. – Лаб. дело, 1971, № 2, с. 105.


[Закрыть].

Холинергическая активность крови здорового человека:

Свободный ацетилхолин, мкг%	0,5—0,7
Связанный эритроцитами ацетилхолин, мкг%	0,3—0,4
Активность ацетилхолинэстеразы (расщепленного за 30 мин мг ацетилхолина)	4,0—4,5
Феномен связывания ацетилхолина, %	30—40
Коэффициент распределения между свободным и связанным ацетилхолином	1,2—1,5
Холинергический индекс (соотношение между активностью ацетилхолинэстеразы и уровнем свободного ацетилхолина)	8,0

Механизм немедиаторного действия ацетилхолина можно представить в виде следующей схемы. Поступая в кровь из разных органов и тканей, неиспользованный при передаче нервного возбуждения медиатор рыхло связывается эритроцитами и разносится током крови по организму. При соответствующих условиях под влиянием определенных метаболитов, гормонов или солей он освобождается внутри или на поверхности клеток, в органах и тканях или в жидких средах организма из связанной формы и вступает во взаимодействие с холинергическими нервными или гуморальными образованиями, осуществляя свое трофотропное действие. Не исключено, что в крови содержится какое-то вещество, способствующее освобождению рыхло связанного эритроцитами ацетилхолина. Как указывает советский биохимик Н. Н. Демин, в этих случаях проявляется многостороннее, хотя и не во всех случаях ярко выраженное немедиаторное биохимическое действие ацетилхолина.

Таким образом, эритроциты представляют депо ацетилхолина, постоянно пополняющееся и непрерывно освобождающееся. При некоторых состояниях организма динамическое равновесие между связыванием ацетилхолина эритроцитами и его переходом в свободную форму может нарушаться. В одних случаях способность эритроцитов связывать ацетилхолин, поступающий во внутреннюю среду, увеличивается, в других – уменьшается. Точно так же в одних условиях повышается выход ацетилхолина из эритроцитов, что приводит к увеличению холинергической активности крови, в других – освобождение медиатора уменьшается, вследствие чего наступает ее снижение.

С давних пор известны парасимпатомиметические свойства ионов калия. Немецкий ученый Б. Цондек назвал калий «жидким блуждающим нервом». Однако можно предположить, что действие калия, сходное с парасимпатическим, зависит от вытеснения ацетилхолина из рыхло связанной эритроцитами формы, а симпатомиметическое действие кальция («жидкий симпатический нерв» но Б. Цондеку) – с увеличением связывания его красными кровяными тельцами. Это легко проверить в эксперименте, добавляя растворы кальция к пробам крови.

Система гистамина. Гистамин относится к биологически активным веществам трофотропного ряда, но не является холинергическим амином. Он не оказывает сколько-нибудь заметного влияния на холинорецепторы, не влияет на центральные или периферические звенья парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Но при явлениях повышенного тонуса ее содержание гистамина в крови увеличивается. По-видимому, это связано с нарастанием уровня ацетилхолина в жидких средах организма, вызванного способностью гистамина подавлять активность ацетилхолинэстеразы и увеличивать его освобождение из рыхло связанной формы. Надо полагать, что при осуществлении гомеостатических реакций гистамин потенцирует, «подкрепляет» действие ацетилхолина.

Хотя свободного гистамина в организме сравнительно немного, действие его необычайно многообразно и охватывает различные физиологические процессы и функции. Роль гистамина в возникновении некоторых форм патологии (особенно аллергических реакций) хорошо известна, подробно изучено его фармакологическое действие. Большая литература посвящена и его участию в гуморальной регуляции функций. О ней идет речь в этой книге.

Под влиянием гистамина повышается проницаемость сосудистых стенок, расширяются кровеносные капилляры, суживаются артерии, снижается кровяное давление, сокращаются гладкие мышечные волокна, усиливается слезотечение, уменьшается выделение мочи. Установлено, что он участвует в эмбриогенезе. Несомненную роль играет гистамин в цикле смены сна и бодрствования. Гистамин участвует во многих физиологических процессах, регулируя деятельность органов, стимулируя ее в одних случаях и ослабляя в других. Как неотъемлемая составная часть входит он в комплекс биологически активных веществ, циркулирующих в крови или находящихся в тканях.

Особо важное значение имеет гистамин для микроциркуляции крови в органах и тканях. Американский ученый Р. Шейер считает, что он является единственным, независимым от нервной системы регулятором просвета капилляров, прекапилляров, посткапилляров, артериол, венул, в стенках которых непрерывно по мере необходимости образуется, расширяет их или суживает, действуя на соответствующие рецепторы. Микроциркуляция в отдельных органах (головном мозге, сердце, легких, печени) отличается некоторыми специфическими особенностями, причем строение стенки капилляров различно в разных органах. Наряду с микроскопическими выявлены и субклеточные особенности строения. Более подробно этот вопрос освещен в главе о гистогематических барьерах.

Гистамин принимает участие в процессах роста и регенерации тканей, в какой-то мере связан с развитием опухолей. Не так давно были опубликованы материалы о роли гистамина в регуляции деятельности сердца, коронарного кровотока, сократительной способности миокарда. У здоровых женщин гистамин связан с менструальным циклом. Он является одним из сильнейших возбудителей желудочной секреции. В клинике внутренних болезней нередко применяется гистаминовая проба, которая позволяет решить вопрос о состоянии желез желудка. Если после введения гистамина в кровь желудочный сок не выделяется, следовательно, слизистая желудка атрофирована и железы ее либо отсутствуют, либо потеряли способность вырабатывать соляную кислоту и переваривающие пищу ферменты. Это позволяет врачу отличать органические изменения в желудке от функциональных. По-видимому, гистамин играет важную роль в возникновении язвенной болезни желудка. Наблюдающаяся при ней повышенная кислотность желудочного сока в значительной мере связана с высоким содержанием гистамина в крови и тканях[18]18
  Более подробно см. в монографии. Вайсфельд, Кассиль, Гистамин в биохимии и физиологии. М.: Наука, 1981.


[Закрыть].

В последние годы методы определения гистамина во внутренней среде в органах, тканях и выделениях организма значительно усовершенствовались. Выявились некоторые новые данные о его роли в физиологических процессах, о распределении в центральной и периферической нервной системе, об участии в химической регуляции физиологических процессов. Присутствие гистамина в нервных окончаниях аксонов корковых клеток головного мозга позволяет предположить, что он является одним из медиаторов нервного возбуждения. В тканях открыты специфические рецепторы Н₁ и Н₂, реагирующие на действие гистамина. Расположены они на оболочке клеток. Описаны гистаминовые рецепторы в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, в сердце и сосудах, в мозгу, во многих железах внутренней секреции, в клетках крови и т. д.

Содержание гистамина во внутренней среде зависит от интенсивности процессов его синтеза, разрушения и инактивирования путем связывания. В основном оно определяется активностью соответствующих ферментных систем, участвующих в процессах образования и расщепления гистамина. Отсюда и «система гистамина», т. е. некая функциональная величина, складывающаяся из его количества в крови, активности синтезирующих и расщепляющих ферментов, состояния связывающих механизмов (связывание и освобождение из связанной формы).

Образование гистамина осуществляется путем ферментативного превращения аминокислоты гистидина при участии фермента – гистидиндекарбоксилазы, а расщепление гистамина идет по пути либо окислительного дезаминирования при участии фермента диаминоксидазы с образованием имидазолуксусной кислоты, либо метилирования в имидазольном кольце при участии фермента имидазолметилтрансферазы, последующим окислительным дезаминированием образовавшегося метилгистамина моноаминоксидазой и образованием метилимидазолуксусной кислоты.

Гистамин образуется во многих органах и тканях, например, в печени, почках, поджелудочной железе («эндогенный гистамин»). Особенно интенсивно происходит его образование в кишечнике, при весьма деятельном участии кишечных бактерий («экзогенный гистамин»). Небольшое количество гистамина (примерно около 5%) поступает в организм с пищей – с хлебом, молоком, мясом, некоторыми овощами (шпинатом, помидорами и др.).

Для научных и фармакологических целей гистамин получают из спорыньи (маточных рожков). Интерес к нему очень возрос с тех пор, как его удалось выделить почти из всех органов человека и животных. Гистамин постоянно содержится в крови, преимущественно в базофильных лейкоцитах. Количество его, по данным разных авторов, составляет 0,025—0,05—0,07 мкг/мл. В то же время из 1 кг бычьего легкого удается извлечь 30 мг, а из 1 кг печени 2,5 мг гистамина. Некоторые авторы утверждают, что 1 кг легких взрослого человека содержит до 70 мг гистамина, а 1 кг кожи человека 30 мг. Много гистамина в селезенке, в сердце коровы, в ткани мозга и нервах человека и животных. Наиболее высокое содержание гистамина обнаружено в симпатических нервных волокнах. Но этот гистамин неактивен. Он связан белками и не в состоянии проявить свое действие, пока не освободится из связанной формы. И вот именно освобождение гистамина играет важнейшую роль в возникновении многих заболеваний человека и животных.

Рис. 6. Различные формы гистаминемии (схема).

I – факторы образования и освобождения, II – уровень гистамина, III – активность диаминоксидазы, IV – гистаминопексический эффект (объяснения в тексте). Слева направо – 1, 2, 3, 4, сверху вниз – а, б, в.

Содержание гистамина в крови, тканевой жидкости и выделениях организма зависит от различных, нередко антагонистических или конкурирующих процессов в организме – интенсивности образования его в кишечнике, тканях и крови из гистидина, освобождения из связанного состояния, интенсивности разрушения ферментными системами и инактивирования путем связывания в крови и тканях. Каждый из этих факторов определяет состояние и физиологическую активность системы гистамина.

По данным нашей лаборатории (И. Л. Вайсфельд), в крови здоровых людей уровень гистамина при определении флуорометрическим методом колеблется в пределах 0,3—0,92 мкг/мл (в среднем 0,58±0,06 мкг/мл). Активность фермента, расщепляющего гистамин, – диаминоксидазы составляет 2,3±0,12 мкг/мл (от 0 до 3,8 мкг/мл) гистамина, расщепляемого за 24 ч. Экскреция гистамина с мочой равна приблизительно 60 мг/24 ч. Содержание гистамина в моче здоровых людей отличается некоторыми особенностями. В двух ее порциях, собранных с 12 до 15 ч и с 18 до 21 ч, количество гистамина выше, чем в остальных. Приводим сведения об экскреции свободного гистамина с мочой у здоровых людей в суточном ритме (по И. Л. Вайсфельд):

Часы
6—9	9—12	12—15	15—18	18—21	21—24	24—6
Гистамин, нг/мин
36,09±4,86	32,29±3,76	52,03±7,2	41,6±4,09	60,16±4,09	46,24±7,39	25,54±6,06

Под влиянием сложных и многообразных процессов, совершающихся в организме, вызванных некоторыми внешними воздействиями, например, охлаждением, перегреванием, ожогом, солнечными лучами, гистамин освобождается из связанной формы. Переполненные гистамином тканевые депо, эти «склады», насыщенные неактивным, связанным гистамином, в основном содержащие его базафильные лейкоциты, начинают опорожняться. В кровь поступает свободный и очень активный гистамин. Он повышает проницаемость сосудов, расширяет капилляры, снижает давление крови, усиливает секрецию желудочного сока. Опустевшие депо быстро заполняются вновь образовавшимся гистамином, который, в свою очередь, может легко освободиться и перейти в кровь. Этому «гистаминовому наводнению» организм противопоставляет мощную систему обороны. Но в некоторых случаях поступление превышает разрушение, и тогда-то возникает многообразное болезненное состояние, преимущественно аллергического типа.

Разумеется, нельзя ставить знак равенства между аллергией и гистамином. Проявления аллергии не сводятся к действию одного только гистамина, к гистаминовому отравлению. Но, как правило, без его участия не возникают аллергические явления.

Гистамин активен при разведении в несколько миллионов раз. Тысячные доли миллиграмма способны вызвать сокращение изолированной кишки морской свинки. Накопление сравнительно небольших количеств гистамина в крови и органах человека нередко вызывает у него тяжелые нарушения самочувствия, возникновение расстройств жизнедеятельности организма. Обмен гистамина резко нарушается при некоторых заболеваниях нервной, особенно вегетативной системы. Наши данные показывают, что наиболее важную роль играет при этом гипоталамус. Все без исключения формы поражения этого небольшого по величине, но буквально необъятного по действию участка мозга сопровождаются явлениями гистаминемии.