Текст книги "Естественные технологии биологических систем"

Автор книги: Александр Уголев

сообщить о нарушении

Текущая страница: 17 (всего у книги 22 страниц)

***

Итак, за немногими исключениями можно обнаружить, что самые примитивные и самые совершенные организмы используют близкие или идентичные по своей молекулярной и функциональной архитектуре функциональные блоки. Особенно сходны функционально активные части таких блоков, что проливает свет на основные закономерности эволюции. Под этим подразумевается идентичность функционально значимых частей блоков и меньшее сходство функционально индифферентных частей.

Идентичность или близость первичных структур в одноименных функциональных блоках исключает конвергенцию как механизм сближения функциональных свойств. Имеющаяся информация говорит, что главный путь эволюции – это комбинаторика. В ходе эволюции на основе некоторого набора функциональных блоков, сформировавшихся на начальных этапах эволюции, возникали новые, иногда принципиально новые системы. Это не означает, что функциональные блоки не менялись. Тем не менее основной путь формирования сложных функциональных комплексов на уровне клеток, тканей, органов и систем происходил в результате комбинации функциональных блоков в комплексы первого, второго, третьего и более высоких порядков. Рекомбинация функциональных блоков всегда достигается изменением набора блоков, их соотношении, взаимодействий в пространстве и времени и т.д. Именно так происходит превращение секреторной клетки во всасывающую, т.е. клетки, обеспечивающей сохранение воды, в клетку, обеспечивающую сохранение солей.

Общность на уровне элементарных функций и функциональных блоков является продолжением той общности, которая ранее была обнаружена на уровнях атомного состава и простых органических молекул, служащих строительными блоками. Такое единство – предпосылка для взаимодействия отдельных компонентов экосистемы и биосферы. Суть и причина единства заключаются в том, что для циркуляции веществ и жизни на планетарном уровне необходимы трофические цепи. Для формирования трофических круговоротов и трофических цепей обязательно единство элементарной структуры. Однако для жизни необходимо, чтобы макроструктура была бы также близкой или идентичной, так как усвоение пищи предполагает, что гидролизуемые связи во всех случаях одинаковы.

Возникает вопрос, не противоречит ли концепция функциональных блоков представлениям об эволюции на молекулярном и близком к нему уровнях? Однако в этой связи следует отметить, что возможность рекомбинаций функциональных блоков можно справедливо рассматривать как эволюционный процесс, поразительный по богатству своих возможностей. Примером этому служит эволюция генетического аппарата и других информационных систем, где рекомбинация становится основным механизмом. В ряде случаев идея о существовании универсальных функциональных блоков не только не отвергает их изменений, но и постулирует ускоренную эволюцию. Эта же идея позволяет понять случаи поразительного консерватизма некоторых молекул или их частей на протяжении огромных отрезков времени. Наконец, единство функциональных блоков реализуется на уровне экосистем. Если бы не существовало подобного единства, то члены одного и того же сообщества были бы разобщены, а существование сообщества было бы невозможно.

Сравнительная физиология свидетельствует, что общность функциональных блоков не только обеспечивает трофические взаимодействия, но и превращает сообщества организмов в единые взаимодействующие системы. Вместе с тем такая общность служит причиной, из-за которой человек становится особенно опасным противником природы. Полагая, что выработанное им ядовитое вещество действует лишь на растения или животные одного вида, человек часто оказывает огромный вредный эффект на растения или животные многих других видов, нанося неисчислимый экологический ущерб. Следовательно, концепция универсальных функциональных блоков позволяет понять особенности современного мира и природы, а также взаимоотношения человека и природы.

Наконец, становится ясно, что физиология должна перейти к изучению более высоких иерархических уровней, чем организм, т.е. к популяционному, экосистемному и биосферному. В конечном итоге будут сформированы две области физиологии: 1) физиология популяций, которая должна стать важной частью экологической физиологии; 2) популяционная физиология, рассматривающая варьирование физиологических признаков и свойств популяциониого генофонда и фонда функциональных блоков, а также их изменения под влиянием различных эволюционных факторов.

Глава 7
НЕКОТОРЫЕ СЛЕДСТВИЯ КОНЦЕПЦИИ УНИВЕРСАЛЬНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ БЛОКОВ

Каждый функциональный блок (или ограниченное число блоков, так называемые изоблоки), реализующий определенную элементарную функцию, универсален в том смысле, что выполняет соответствующую функцию в клетках животных, растений, грибов, простейших, а в некоторых случаях даже у прокариотов. Точно так же одни и те же функциональные блоки осуществляют одни и те же функции в разных органах и разных клетках независимо от их функциональной специализации. Специализация и специфичность достигаются в результате специфических сочетаний или специфического расположения функциональных блоков. Такое представление находится в противоречии с фундаментальными концепциями, положенными в основу ряда прикладных аспектов современной биологии и медицины, в частности в основу взглядов на действие лекарственных препаратов, токсических веществ, различных методов борьбы с паразитами и вредителями сельскохозяйственных культур и др. Попытаемся рассмотреть некоторые следствия, вытекающие из концепции функциональных блоков.

7.1. «Синдром общих блоков»

Концепция универсальных функциональных блоков вводит нас в новую область медицины, относящуюся к молекулярным заболеваниям. В настоящее время уже обнаружены заболевания, которые должны быть истолкованы с позиций этой концепции. Такие заболевания, по-видимому, могут возникать при нарушении различных блоков: ферментных, транспортных, регуляторных, сократительных и др. По-видимому, со временем будет обнаружено много различных форм патологии, где применение концепции универсальных функциональных блоков будет особенно плодотворно. Сейчас обратим внимание лишь на несколько заболеваний. Рассмотрим дефекты транспорта аминокислот. Оказалось, что это – системные заболевания, но дефектность транспорта аминокислот проявляется в тех случаях, когда дублирующие или вспомогательные механизмы (например, пассивный перенос) не могут компенсировать основного нарушения.

Генетические дефекты какого-либо транспортера в тонкой кишке не могут быть локальными, так как нарушение синтеза блока имеет место в клетках всех органов. Например, при болезни Хартнупа в тонкой кишке нарушается всасывание нейтральных аминокислот, что обнаруживается также в почечных канальцах и в других органах и тканях. При цистинурии наблюдаются комбинированные нарушения транспорта диаминомонокарбоновых кислот и цистина как в тонкой кишке, так и в почечных канальцах. Иминоглицинурия исследована недостаточно, однако все сходятся на том, что дефекты реабсорбции пролина, гидроксипролина и глицина в почечных канальцах сочетаются с дефектами всасывания этих трех аминокислот в топкой кишке. При синдроме Фанкони нарушается реабсорбция всех аминокислот из гломерулярного фильтрата почки, так же как и других компонентов первичной мочи, в частности глюкозы, фосфата и т.д. Поэтому картина, обнаруживаемая в данном случае, существенно отличается от той, которую мы приводили как характерную для блоковых синдромов. Так, в одних случаях нарушения транспортных процессов в почках вызываются известными токсинами, в других патогенный фактор остается неизвестным. Предполагается, что дефекты кишечного транспорта при синдроме Фанкони, по-видимому, происходят по другому типу, чем в почках, так как наблюдается лишь слабая корреляция между двумя такими симптомами. Дефекты транспорта в тонкой кишке были описаны под названием синдрома Лоува, который рассматривается как наследственный. Этот рецессивный синдром является одним из вариантов синдрома Фанкони. В дополнение к почечной недостаточности при синдроме Фанкони может иметь место умственная отсталость и дефекты зрительного анализатора (катаракта, глаукома и слепота). Высказывается гипотеза, что синдром Фанкони связан с общими нарушениями метаболизма в организме.

Кроме описанных заболеваний наблюдаются такие, как изолированная малабсорбция метионина, триптофана и других аминокислот. Помимо врожденных «блоковых синдромов» вероятны синдромы, возникающие по ходу других заболеваний. Это может быть связано с тем, что, например, выделяемые токсины, в частности холерный токсин, не только оказывают влияние на кишечный эпителий, но стимулируют аденилатциклазу всех клеток. Это приводит к повышению уровня цАМФ. Анализ механизмов развития этого синдрома позволяет полагать, что он должен быть распространен весьма широко.

Таким образом, ряд заболеваний относится не к органным, а к заболеваниям определенной системы блоков, в результате чего страдают клетки разных типов. То же самое справедливо в отношении дефектов гена, контролирующего опосредованный рецепторами эндоцитоз. Этот процесс нарушается во всех типах клеток, хотя в разных случаях он выполняет разную функцию. Превращение локального заболевания в общее усиливается под влиянием системных лекарственных препаратов, направленных на изменение определенных типов блоков. При этом достигается улучшение функций одних органов больного, но нарушение функций других органов.

Таким образом, ряд заболеваний относится не к органным, а к молекулярным, т.е. к нарушениям определенных типов функциональных блоков, в результате чего страдают различные типы клеток в различных органах. Важно, что нарушение всасывания некоторых аминокислот приводит к нарушению психических функций, как например при болезни Хартнупа.

В силу распространенности функциональных блоков каждого типа генерализация патологии па этом уровне является одним из существенных, но недостаточно учитываемых путей. Следует также иметь в виду, что путь, по которому происходит генерализованное химическое воздействие на организм человека, представляет собой одну из центральных проблем теоретической химиотерапии,

7.2. О полезных и побочных эффектах лекарственных веществ

Современные идеи лекарственной терапии сформулированы на границе прошлого и нашего веков одним из гигантов экспериментальной биологии и медицины Паулем Эрлихом. Его идея опиралась на существование высокоспецифических рецепторов, которыми обладает данный вид, организм, орган, ткань и, наконец, клетка. Иными словами, идея заключалась в создании лекарств, которые связывались бы лишь со специфическими рецепторами по принципу идеальной системы «ключ—замок», в которой ключ отпирает только свой замок и не взаимодействует с другими.

Эрлих верил, что искусно сконструированный ключ подходит лишь к своему замку. Эта идея стала вдохновляющей для многих поколений врачей и химиков. Как и Эрлих, они исходили из того, что в ходе эволюции возникли высокоспецифические молекулы и высокоспецифические взаимодействия. В результате этого появлялась возможность для совершенно определенных типов молекул находить строго определенные точки в соответствующих органах и составляющих их клеточных структурах. Таким образом, создавалась как бы волшебная лекарственная пуля. Но звездный час большой химиотерапии, казавшийся столь близким в первом десятилетии нашего столетия, так и не наступил. Волшебная пуля не была создана. Попытаемся разобраться, почему.

Для создания волшебной пули Эрлих и его последователи синтезировали лекарства в виде гибридных молекул. Последние состояли из высокоспецифического носителя определенного адресата и менее специфического повреждающего агента, разрушающего источник болезни (будь это бактерия, находящаяся в глубине клетки организма, или больная клетка). Эрлих, как известно, осуществил синтез неосальварсана, который должен был убивать находящуюся в организме бледную спирохету, не повреждая сам организм. Препарат дал большой терапевтический эффект, но, как выяснилось несколько позднее, он вызывал многочисленные и тяжелые побочные эффекты. Было решено, что ключ сработан не идеально и поэтому открывает многие замки.

Однако до настоящего времени не сделано ни одного идеального ключа. Это можно объяснить блоковым принципом построения организмов. В этом случае нежелательные побочные эффекты обусловлены тем, что даже идеальный ключ открывает замки не только той двери, которую хотел открыть врач, но все двери, из которые поставлены замки.

Недавно переиздана сводка «Побочные действия лекарственных средств» (Под ред. М. Н. Г. Дюкса. М.: Медицина, 1983. 560 с.). Ее можно рассматривать как своеобразную энциклопедию неблагоприятных реакций на лекарственные препараты. Просматривая эту важную сводку, можно видеть, что создано неисчислимое количество лекарств со всевозможными желательными эффектами, т.е. такими, ради которых и создаются лекарственные вещества. Но в то же время нет ни одного лекарственного вещества, лишенного нежелательных эффектов, которых следует по возможности избегать и которые снижают терапевтическое воздействие.

Во многих случаях удается показать, что бактерии и высшие организмы имеют общие функциональные блоки, на которые действуют лекарственные агенты. Различия в чувствительности легко объяснимы, если иметь в виду, что блоки включены в разные системы, защищены различными предварительными фильтрами и т.д.

С позиций концепции универсальных функциональных блоков можно объяснить, почему многие лекарственные средства, используемые при лечении неинфекционных заболеваний, вызывают ряд нежелательных и, казалось бы, далеких эффектов. Так, сердечные гликозиды, применяемые при сердечной недостаточности, тормозят деятельность натриевого насоса. Эти препараты улучшают многие свойства сердечной мышцы, но одновременно, как подчеркивалось выше, действуют на тот же насос, локализованный в мембранах клеток почки, пищеварительного аппарата, печени, нервных клеток и т.д., влияя на многие другие функции. В руках умелого врача нежелательные эффекты окажутся минимальными, но даже такой врач не способен предотвратить общего действия сердечных гликозидов, которое лежит в самой природе нашего организма,

Известно, что антипсихотическое влияние диазепама и трифлуоперазина связано с образованием Са ²⁺-кальмодулинового комплекса. Этот комплекс служит индуктором секреции хлора и вероятного выхода ионов натрия и воды в полость тонкой кишки. На этом основании можно предположить, что антипсихотические вещества должны тормозить кишечную секрецию вообще и, в частности, снимать симптомы холероподобной диареи. Это предположение получило подтверждение в начале 80-х гг. В соответствии с развиваемой концепцией, следует думать, что агенты, которые эффективны в отношении диареи, вызванной первичной секрецией хлора кишечными клетками, будут в качестве вторичного эффекта обладать успокаивающим психотропным действием. Действительно, недавно синтезирован лоперамид, характеризующийся нежелательными влияниями на центральную нервную систему. Существование общих функциональных блоков приводит к тому, что многие психотропные вещества вызывают соматические сдвиги. В частности, речь идет о веществах, корригирующих психическую деятельность через регуляцию различных ионных каналов. Ясно, что эти вещества будут оказывать такое же или сходное действие на идентичные каналы, локализованные в других структурах – секреторных, экскреторных, двигательных и т.д. При взимодействии лигандов со своими рецепторами будут выявляться многие неожиданные эффекты, также связанные с универсальными функциональными блоками и универсальными функциями, например с опосредованными рецепторами эндоцитозами.

Можно привести много примеров, когда вещества, первоначально синтезированные для контроля пищеварительных функций, впоследствии получили широкое применение при лечении заболеваний почек, так как в основе их использования лежит действие на определенные типы функциональных блоков.

Часто при неравномерном распределении определенных функциональных блоков, например рецепторных, складывается превратное впечатление о возможности создания идеальных, т.е. не имеющих побочных эффектов, лекарственных препаратов. Все до сих пор известные случаи такого рода, к сожалению, были заблуждением. Это касается, в частности, веществ, сцецифически блокирующих Н ₂-рецепторы, участвующие в регуляции выделения соляной кислоты желудочного сока и имеющие отношение к формированию язвы желудка.

Более 10 лет тому назад было обнаружено, что гистамин служит физиологическим стимулятором кислой желудочной секреции, причем его эффект реализуется при связывании с двумя типами рецепторов, получившими название H ₁– и Н ₂-рецепторы (табл. 19). Предполагалось, что Н ₂-рецепторы локализованы только в клетках желудка и их блокада приведет к избирательному снижению кислой желудочной секреции. Недавно был синтезирован специфический блокатор Н ₂-рецепторов – циметидин. Первоначально казалось, что идея идеального лекарства решена, но затем было обнаружено, что циметидин вызывает нервные и психические расстройства, нарушение гормональных функций, в том числе функций половых желез, в некоторых случаях – опухоли, гинекомастии, нефриты, нарушение иммунной системы организма и т.д.

Классификаций рецепторов гистамина

H 1-рецепторы	Н 2-рецепторы
Сокращения гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей	Ослабление сокращений гладкой мускулатуры матки, сердечная хронотропия, стимуляция кислой желудочной секреции
Ослабление сокращений гладкой мускулатуры кровеносных сосудов	Ослабление сокращений гладкой мускулатуры кровеносных сосудов

Недавно появился препарат ранитидин, который, как и циметидин, является специфическим конкурентным антагонистом гистамина при связывании с Н ₂-рецепторами и высокоэффективным ингибитором кислой желудочной секреции. Его эффективность по сравнению с циметидином в 5—10 раз выше, а срок действия во столько же раз продолжительнее. Считается, что ранитидин исключительно селективен в отношении H ₂-рецепторов и не связывается с рецепторами в центральной нервной системе и рецепторами андрогенов, т.е. не оказывает влияния на нервную систему и не препятствует эффектам мужских половых гормонов. Но следует напомнить, что в период, когда начинались первые исследования циметидина, также сообщалось об отсутствии у этого препарата побочных эффектов. Можно думать, что позднее такие эффекты будут обнаружены и у ранитидина. Уже сейчас появляются тревожные сигналы. В частности, ингибирование кислой желудочной секреции ранитидином, как и циме-тидином, является потенциально канцерогенным фактором.

Одной из основных причин побочных эффектов подобных лекарственных препаратов является то обстоятельство, что Н ₂-рецепторы локализованы не только в клетках желудка, но я в клетках печени, сердца, нервной ткани (в частности, гипоталамуса) и даже в лимфоцитах.

7.3. Другие проблемы медицины

Концепция универсальных функциональных блоков существенно влияет на понимание патологии, геронтологии, фармакологической регуляции различных видов стресса и т.д. Достаточно вспомнить, что С-концевые фрагменты гастрина и холецистокинина выполняют функции нейромедиаторов или нейромодуляторов. Ясно, что при гастринемиях возникают нарушения не только регуляции проксимального комплекса желудочно-кишечного тракта, как это предполагалось до сих пор, но и многих нервных и вегетативных функций организма. Одним из достижений современной биологии явилось доказательство возможности дублирования функций на уровне продукции физиологически активных веществ. Продукция одноименных пептидов в гипоталамо-гипофизарной и кишечной системах далеко не единственный пример этому.

Тем не менее способность желудочно-кишечного тракта и гипофиза выделять АКТГ, вероятно, не означает, что идентичные молекулы выполняют идентичные функции в организме. Скорее, у них имеются общие звенья. Например, оба гормона включены в общий контур саморегуляции: кора надпочечников—продукция АКТГ. Однако нами выявлено, что Именно выключение различных отделов желудочно-кишечного тракта приводит к исчезновению специфического динамического действия пищи. Поэтому было бы привлекательно думать, что в то время как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось связана с ситуационными стрессами, гастроэнтеро-надпочечниковая ось связана с нутритивно-метаболическими процессами. Возможно, именно поэтому взаимные компенсации функций различных органов не всегда бывают полными, даже если органы продуцируют молекулы идентичных типов.

Универсальность функциональных блоков, по-видимому, служит тем важным механизмом, который позволяет контролировать процессы синтеза и деградации блоков определенного типа в организме. Существуют факты о гомеостатировании гормональных пулов печенью и о том, что заболевания печени, приводящие к нарушению контроля в результате ослабления процессов деградации, провоцируют явления гипергормонемии.

С точки зрения концепции универсальных функциональных блоков механизмы гомеостатирования приобретают новые стороны. Если имеется один источник гормона, то ослабление синтеза в нем приводит к снижению уровня гормона в крови и уменьшению гормонального пула. Регуляция достигается благодаря стимуляции синтеза в единственном источнике гормона или в уменьшении скорости деградации соответствующего гормона. Если же существует несколько источников одного и того же гормона, то ослабление синтеза в одном источнике может быть нормальной реакцией на усиление синтеза в других источниках. Следовательно, такая реакция является физиологическим следствием взаимодействия в пределах группы структур, продуцирующих идентичный тип блоков.

Таким образом, развиваемая концепция имеет ряд важных следствий для медицины, хотя пока рассмотрены лишь отдельные примеры громадной области и почти не затронут аспект разветвленных генезов любого патологического состояния.

Все вышесказанное заставляет нас отказаться от упрощенного взгляда на проблему специфичности, так как в большинстве случаев рецепторы, хотя и в различных соотношения, представлены в разных органах.

С этой точки зрения побочные эффекты являются уже не результатом недостаточно искусно изготовленного ключа, а ошибками в принципах конструирования даже не замка, а здания в целом. Надо полагать, что при гормонотерапии идея локального воздействия также во многих случаях окажется ошибочной, ибо уже сейчас накапливаются сведения о широкой распространенности рецепторов для так называемых локально действующих гормонов.

Вопрос о специфичности взаимодействий определенных химических веществ с различными организмами, относящимися к разным систематическим группам, служит предметом сравнительной фармакологии и, в частности, сравнительной токсикологии. Можно ли, исходя из сравнительной фармакологии эффектов различных веществ, добиться избирательного подавления одних видов организмов, не задевая остальные? Можно ли, вводя в среду определенные вещества, стимулировать рост одних популяций, не влияя на другие члены данной экосистемы, которые близки не только пространственно к регулируемой популяции, но и связаны с ней трофическими и другими связями?

По-видимому, существует различная видовая чувствительность к одному и тому же агенту в пределах, например, одного класса млекопитающих. Так, чувствительность холинорецепторов скелетных мышц к миорелаксаптам может варьировать довольно значительно. Доза декаметония, вызывающая паралич скелетных мышц у крыс, должна быть примерно в 100 раз выше, чем для кур, кошек и человека, а тубокурарина, напротив, в несколько раз ниже, чем для кур, кошек, собак и человека. Далее, у разных организмов имеются существенные различия во времени полураспада одного и того же соединения, что влияет на его токсические и регуляторные эффекты. В качестве примера можно привести гексобарбитал, время полураспада которого у мыши составляет 19 мин, у кролика – 60, у крысы – 140, у собаки – 260 и у человека – 360 мин.

С другой стороны, сигнальные и рецепторные блоки характеризуются большим сходством, а по многим признакам и идентичностью не только у представителей различных видов одного семейства или класса, но также разных классов, типов и даже царств. Е. Флори

в 1972 г. писал, что не существует примитивного медиатора, из которого развился бы другой, более эффективный. Клетки мозга человека производят те же медиаторы, что и нервные клетки низших червей. Действительно, у плоских червей, членистоногих, иглокожих и позвоночных используются одни и те же медиаторы, такие, как ацетилхолин, некоторые катехоламины, глутамат, гамма-аминомасляная кислота, глицин, 5-окситриптамин и АТФ-подобные вещества, обладающие медиаторной функцией.

В нервной системе животных разных типов существуют определенные различия в локализации и функциях нейронов, продуцирующих идентичный медиатор. При этом на разных .филогенетических линиях нейроны, продуцирующие такой медиатор, выполняют различные функции. На этом основании выдвинута гипотеза полигенеза нейронов, согласно которой нервные клетки возникали в ходе эволюции многократно и происходили из разных источников. Предполагалось, что системы, синтезирующие разные медиаторы, сформировались очень давно и в ходе эволюции и естественного отбора число медиаторов могло сократиться. Многие медиаторы появились раньше, чем нервные клетки. Это означает, что с точки зрения сравнительной фармакологии нет оснований искать инсектициды, абсолютно специфические для организмов определенных видов. Поэтому необходим поиск новых идей в области химии, в частности идей, касающихся синтеза быстро деградирующих регуляторов или инсектицидов, пестицидов, гербицидов и т.д., легко разрушающихся при кулинарной обработке пищи и не представляющих опасности для здоровья населения. Такой инсектицид должен метаболизироваться и детоксицироваться в организме человека и большинства млекопитающих гораздо быстрее, чем у насекомого-вредителя.